Labormarker bei chronischen Entzündungen. Was ist kausal, was ist (nur) Epiphenomen? 18. April 2012, Uhr

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1 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Labormarker bei chronischen Entzündungen Was ist kausal, was ist (nur) Epiphenomen? 18. April 2012, Uhr Dr. med. Volker von Baehr

2 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Akute Entzündung - biologisch sinnvoll - der Auslöser ist das Problem (z.b. Infektionserreger) Chronische Entzündung - die Entzündung selbst stellt das Problem dar - meist Folge einer Über-/Fehlreaktion des Immunsystems z.b. auf Allergene, Autoantigene, Schadstoffe, Metalle, wenig pathogene Bakterien, Pilze oder Viren - oft mit einer Schädigung biologischer Regulationssysteme verbunden

3 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Einteilung der Entzündungen nach dem zeitlichen Ablauf: akute = plötzlich einsetzende Entzündungen chronische = langsam, schleichend ablaufende Entzündungen rezidivierende = wiederholt auftretende Entzündungen

4 Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Makrophage TNF-a IL-1 IL-6 IL-8 u.a. Myelomonozytäre Entzündung Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika (z.b. Metalle, Acrylate, Biozide usw.) T-Lymphozyt IFN-g IL-17 IL-4 IL-10 u.a. Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) Allergene (bei Sensibilisierung) Mastzelle Bakterien Pilze Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Histamin Leukotriene TGF-b Serotonin u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung (Typ I)-allergische Entzündung

5 Die myelomonozytäre Entzündung TNF-a und IL-1 vermitteln die systemischen proentzündlichen Effekte Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Y TNF-a IL-1 s juan-gärtner@fotolia.com s marksykes@fotolia.com Einbeziehung des gesamten Immunsystems Fieber Fatigue Anorexie markus-schnatmann@fotolia.com Akute Phase- Antwort/ Hormonelle Adaptation

6 Myelomonozytäre Entzündung heißt Alarm für den gesamten Organismus Knochen Osteoklastenaktivität Knochenresorption Parodontitis Osteoporose Immunsystem Anlockung weiterer Immunzellen (Chemotaxis) T-Zellaktivierung (IFN-g ) Adhäsionsmoleküle Entzündungsverstärkung Gefäßendothel Adhäsionsmoleküle Arteriosklerose Schlaganfallrisiko Schleimhaut/Haut Kollagenase u.a. ammp8 PGE 2 -Synthese Gewebeabbau Muskel Proteinkatabolismus Transmembranpotential Schmerzwahrnehmung Fibromyalgische Beschwerden Fettgewebe Lipoproteinlipase Fettsäurefreisetzung Cachektin-Wirkung TNF-a IL-1 Nervensystem Fieber, Anorexie Fatigue IDO-Aktivität Depression Hormonsystem ACTH, Cortisol Stresseffekte Diabetes mellitus Mitochondrien ATP-Bildung NFkB-Bildung Nitrosativer Stress

7 Die myelomonozytäre Entzündung IL-10 und TGF-b bremsen die Entzündung Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Y TNF-a IL-1 IL-10 TGF-b s juan-gärtner@fotolia.com s marksykes@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com Einbeziehung des gesamten Immunsystems Fieber Fatigue Anorexie Akute Phase- Antwort/ Hormonelle Adaptation

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9 TNF-a IL-1 IL-6 IL-10 IL-8 TGF-b CRP Entzündungsreiz 90 2h 4h 8h 12h 16h

10 Entzündung, Mitochondriopathie und Störung der TH1/TH2Balance sind Hinweise auf eine Multisystemerkrankung W.Huber, V.v.Baehr unpublished data

11 Inflammation Mitochondriopathie Stressoren wie z.b. bakterielle und virale Antigene, Pilze, Umweltallergene, Xenobiotika (Pestizide, Lösungsmittel), physische Traumata, schwerer psychologischer Stress Nitrosativer Stress Stickstoffmonoxid Superoxid Mitochondriopathie ATP Peroxynitrit inos silent Inflammation IL-1, TNF-a IL-6, IL-8 IFN-g NFkB TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen Gestörte Immuntoleranz Oxidativer Stress z.b. Malondialdehyd Abb.2 modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others, ISBN X

12 Inflammation Cortisol und DHEAS Warum sind erhöhte Cortisol- und erniedrigte DHEAS- Serumspiegel Folge einer systemischen Entzündung?

13 Entzündungszytokine beeinflussen Enzyme des Hormonstoffwechsels Cholesterin TNF-a Nebenniere Gonaden TNF-a + 7b-hydroxy-DHEA Pregnenolon 17a-Hydropregenolon DHEA DHEA(S) TNF-a TNF-a Progesteron 11-Desoxykortikosteron 17a-Hydroprogesteron + 11-Desoxykortisol TNF-a TNF-a Androstendion + TNF-a + TNF-a + Östron Kortikosteron Kortisol Testosteron + 17bÖstradiol 18-Hydroxy-Kortikosteron Kortison TNF-a Aldosteron Straub R.H. Pathophysiologie komplexer chronischer Erkrankungen, Band 1

14 Der Kortisolanstieg dient der Immunregulation über die HHN-Achse HHN = Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse Gehirn CRH Proentzündliche Zytokine (TNF-a, IL1, IFNg u.a.) s marksykes@fotolia.com Hypophyse ACTH Nebenniere s juan-gärtner@fotolia.com Immunantwort markus-schnatmann@fotolia.com Aktivierte Immunzellen Antigen Glukokortikoide

15 Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Makrophage TNF-a IL-1 IL-6 IL-8 u.a. Myelomonozytäre Entzündung Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika (z.b. Metalle, Acrylate, Biozide usw.) T-Lymphozyt IFN-g IL-17 IL-4 IL-10 u.a. Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) Allergene (bei Sensibilisierung) Mastzelle Bakterien Pilze Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Histamin Leukotriene TGF-b Serotonin u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung (Typ I)-allergische Entzündung

16 Die Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) 1. Erkennung Antigenspezifische CD4- und CD8-Lymphozyten erkennen das Antigen spezifisch und werden aktiviert Masernvirus CD4 TH1 Teil des Virus ist das Antigen CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung

17 2. Aktivierung und Vermehrung CD4-Helferzellen unterstützen die Aktivierung zytotoxischer CD8- Lymphozyten über Zytokine wie IL-2 und IFN-g Masernvirus CD4 TH1 Helferzytokine IL-2, IFN-g CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung Entzündung IFN-g Perforine Granzyme Lokale und Systemische Entzündung

18 3. Effektorreaktion Zytotoxische CD8-Lymphozyten attackieren die veränderten Körperzellen IFN-g Perforine Granzyme Masernvirus CD4 TH1 CD8 Masern spezifische T-Zelle IFN-g Perforine Granzyme Lokale und Systemische Entzündung

19 Typ-IV-Allergien und auch Autoimmunreaktionen nutzen die selben Mechanismen! Nickelionen IFN-g Perforine Granzyme CD4 TH1 CD8 Nickelspezifische T-Zelle IFN-g Perforine Granzyme Lokale und Systemische Entzündung

20 Das TH1-Zytokin IFN-g ist für zahlreiche systemische Entzündungseffekte verantwortlich

21 IP-10 - idealer Serummarker für die TH1- Immunaktivierung (IP-10 = IFN-g-inducible protein 10) aktivierte TH1-CD4-Zelle IFN-g sehr niedrige und schwankende Serumspiegel IP-10 stabil im Serum messbar pg/ml im Serum IP-10 IFN-g Stunden Tage

22 IP-10 >> TNF-a und IL-1 primär T-lymphozytär ausgelöste Entzündung

23 Eine verstärkte IDO-Aktivität hemmt den Tryptophan- Serotoninweg und steigert die Kynureninbildung Tryptophan IFN-g (TNF-a) + Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) + Serotonin: Kynurenine: Stimmung Schlaf Appetit Sexualverhalten Oxenkrug, Ann N Y Acad Sci 2010 Neurotoxische Wirkung Glutamat-Rezeptor-Wirkung Hemmung des Tryptophan-Transports über die Blut-Hirn-Schranke depressive Symptomatik

24 Deshalb sollte bei erhöhter IDO-Aktivität kein Tryptophan substituiert werden!!!

25 Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Makrophage TNF-a IL-1 IL-6 IL-8 u.a. Myelomonozytäre Entzündung Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika (z.b. Metalle, Acrylate, Biozide usw.) T-Lymphozyt IFN-g IL-17 IL-4 IL-10 u.a. Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) Bakterien Pilze Allergene (bei Sensibilisierung) Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Mastzelle Histamin Leukotriene TGF-b Serotonin u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung (Typ I)-allergische Entzündung

26 Die (Typ I-)-allergische Entzündung Auslöser einer Mastzellaktivierung Entzündungsmediatoren der Mastzelle Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE Histamin

27 Auslöser einer Mastzellaktivierung Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE Entzündungsmediatoren der Mastzelle IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNFa, MIPs, GM-CSF, TGF-b, bfgf, VPF/VEGF, PGD 2, LTB 4, LTC 4, PAF, Histamin, Serotonin, Heparin, Chondroitinsulfat, Chymase, Tryptase, Cathepsin G

28 Auslöser einer Mastzellaktivierung Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE Bakterien LPS Komplement Anaphylatoxine Neuropeptide Endothelin-1 TNF-a, IL-1 u.a. Oxytocin Leukotriene Protaglandine Cannabinoide Adenosin Histaminliberatoren (Kontrastmittel, ASS Chemikalien, Erdbeeren, u.v.a.) Entzündungsmediatoren der Mastzelle IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-a, MIPs, GM-CSF, TGF-b, bfgf, VPF/VEGF, PGD 2, LTB 4, LTC 4, PAF, Histamin, Serotonin, Heparin, Chondroitinsulfat, Chymase, Tryptase, Cathepsin G

29 ECP und Histamin zeigen an, dass die Entzündung vorrangig Mastzell-assoziiert ist.

30 Die TH2-Immunaktivierung fördert die chronische Entzündung Stressoren wie z.b. bakterielle und virale Antigene, Pilze, Umweltallergene, Xenobiotika (Pestizide, Lösungsmittel), physische Traumata, schwerer psychologischer Stress Nitrosativer Stress Stickstoffmonoxid Superoxid Mitochondriopathie ATP Peroxynitrit inos silent Inflammation IL-1, TNF-a IL-6, IL-8 IFN-g NFkB TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen Gestörte Immuntoleranz Oxidativer Stress z.b. Malondialdehyd Abb.2 modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others, ISBN X

31 d.h., dass Triggerelimination und antientzündliche Therapie den Circulus vitiosus stoppen kann

32 Die TH2-Immunaktivierung fördert die chronische Entzündung Stressoren wie z.b. bakterielle und virale Antigene, Pilze, Umweltallergene, Xenobiotika (Pestizide, Lösungsmittel), physische Traumata, schwerer psychologischer Stress Nitrosativer Stress Stickstoffmonoxid Superoxid Mitochondriopathie ATP Peroxynitrit inos silent Inflammation IL-1, TNF-a IL-6, IL-8 IFN-g NFkB TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen Gestörte Immuntoleranz Oxidativer Stress z.b. Malondialdehyd Abb.2 modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others, ISBN X

33 Entzündungen und Marker im Blut nach Kausalität infektiös bakteriell, mykotisch viral Parasiten Nekrose- bedingt allergisch (Typ I) allergisch (Typ IV) CRP, Granulozytose, IL-1, TNF-a, IL-10 IP-10 (IFNg), Neopterin, sil2r, aktivierte T-Lymphozyten Eosinophilie, IL-10 CRP, Granulozytose, IL-6 LDH u.a. Enzyme Eosinophilie, ECP, Histamin IP-10 (IFNg), Neopterin, sil2r, aktivierte T-Lymphozyten

34 ABER: Die Höhe der gemessenen Entzündungsmarker ist von der Immunfunktion abhängig. Bei gestörter Immunkompetenz sind niedrigere Spiegel an Entzündungsmarkern zu erwarten, z.b. - unter laufenden antientzündlichen Therapien - bei bestehenden Immundefekten - im Alter - bei sekundären Immundefekten bei konsumierenden Erkrankungen Die Reaktionsbereitschaft einzelner Entzündungsmarker hängt vom Individuum ab. - z.b. sind bei TNF-a oder IL1-Highrespondern höhere Spiegel zu erwarten.

35 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Zusammenfassung Es gibt drei Quellen einer Entzündung: 1. Monozyten/Makrophagen TNF-a, IL-1, CRP Entzündung 2. T-Lymphozyten IFN-g (IP-10), IL-2 Immunaktivierung (TH1) 3. Mastzellen Histamin, ECP TH2-Entzündung / TH2-Dominanz Chronische Entzündung heißt: 1. Einwirkung von Triggerfaktoren + 2. Vorliegen einer komplexen Regulationsstörung Entzündungsmarker können primär oder sekundär verändert sein Die Höhe der Entzündungsmarker im Blut ist auch abhängig von der Immunkompetenz des Patienten Das Monitoring der Entzündungsmarker stellt die Basis der antientzündlichen und der regulativen Therapie dar.

36 Wir freuen uns auf die nächste Fortbildung Interferon-gamma Ein Zytokin mit Januskopf Mittwoch 2. Mai 2012, Uhr Dr. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik MVZ GbR, Berlin Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

37 Zusätzlich im Frühjahr 2012 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,