Deutsche Synopse. Studienphase und Titel:

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1 MEL001-Studie Seite 1 Deutsche Synopse Studienphase und Titel: Eine prospektive Phase I und fortlaufende Phase II, zweiarmige, randomisierte, multizentrische Studie von Temsirolimus in Kombination mit Pioglitazon, Etoricoxib und metronomen niederdosierten Trofosfamid gegen Dacarbazin (DTIC) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom Primäres Ziel Phase I: Bestimmung der Temsirolimus-Dosis für den Phase II-Teil der Studie Phase II: Studienziele: Ermittlung des Gesamtüberlebens Sekundäre Ziele Bestimmung der Ansprechrate Bestimmung der Zeit bis zur Progression (TTP) Bestimmung der Zeit bis zur partiellen Response (Zeit bis zur PR oder besser) [TPR]) Bewertung der Lebensqualität Bewertung der Verträglichkeit und Sicherheit Gesamtstudiendesign: Es handelt sich um eine prospektive, Phase I und fortlaufende Phase II, zweiarmige, randomisierte, multizentrische Studie. Studienablauf Phase I Im Phase I Teil der Studie wird die Temsirolimus-Dosis für den Phase II-Teil auf Grundlage von dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) in den ersten 3 Wochen der Behandlung ermittelt. Eine DLT wird wie folgt definiert: Jede Toxizität mit einem CTCAE-Grad (NCI-CTCAE Version 4.0) 3 für welche ein ursächlicher Zusammenhang zur Verabreichung von einem der Medikamente Temsirolimus, Trofosfamid, Pioglitazon und Etoricoxib angenommen wird. Eine erste Kohorte von 3 Patienten wird mit 15 mg i.v. Temsirolimus wöchentlich + 60 mg p.o. Pioglitazon täglich + 60 mg p.o. Etoricoxib täglich + 50 mg p.o. dreimal täglich Trofosfamid behandelt. In Abhängigkeit der Anzahl von Patienten mit DLTs in den ersten 3 Wochen wird der Phase I-Teil der Studie wie folgt fortgesetzt: eine DLT: 3 weitere Patienten werden behandelt mit 15 mg i.v. wöchentlich Temsirolimus + 60 mg p.o. Pioglitazon täglich + 60 mg p.o. Etoricoxib täglich + 50 mg p.o. dreimal täglich Trofosfamid. Falls bei diesen 3 zusätzlichen Patienten keine weitere DLT in den ersten 3 Wochen der Behandlung auftritt,

2 MEL001-Studie Seite 2 wird eine weitere Kohorte von 3 Patienten mit 25 mg i.v. Temsirolimus wöchentlich behandelt. Falls erneut eine oder mehrere DLTs unter der Dosis 15 mg auftreten (das heißt: 2 oder mehr DLTs bei 6 Patienten behandelt mit 15 mg Temsirolimus wöchentlich): Die Studie wird geschlossen. Keine DLT: Eine zweite Kohorte von 3 Patienten wird mit 25 mg i.v. Temsirolimus wöchentlich behandelt. Wenn dann keine DLT auftritt: Der Phase II-Teil der Studie wird mit 25 mg i.v. wöchentlich Temsirolimus + 60 mg p.o. Pioglitazon täglich + 60 mg p.o. Etoricoxib täglich + 50 mg p.o. dreimal täglich Trofosfamid begonnen. Eine DLT mit 25 mg Temsirolimus: 3 weitere Patienten werden mit dem Protokoll 25 mg Temsirolimus wöchentlich behandelt. Keine weitere DLT (das heißt: max. 1 DLT bei 6 Patienten die mit 25 mg Temsirolimus wöchentlich behandelt wurden): Der Phase II-Teil der Studie wird mit 25 mg Temsirolimus wöchentlich begonnen. Falls erneut eine oder mehrere DLTs unter der Dosis 25 mg auftreten (das heißt: 2 oder mehr DLTs bei 6 Patienten behandelt mit 25 mg Temsirolimus wöchentlich): Der Phase II-Teil der Studie wird mit 15 mg Temsirolimus wöchentlich begonnen. Institutioneller Sachverständigenrat: Nach Ende der Phase I bestimmt ein Sachverständigenrat (Berneburg, Vogt, Herr) die Dosisstufe von Temsirolimus anhand der Sicherheitsdaten von Phase I. (Reichle A, Melanoma Res., 2007). Phase II-Studie (offene Randomisierung, 1:1): Der Phase II-Teil der Studie ist ausgelegt als prospektive Phase II, zweiarmige, randomisierte, multizentrische Studie in welcher 136 Patienten mit metastasiertem Melanom mit Temsirolimus in Kombination mit Pioglitazon, Etoricoxib und metronomer niederdosierter Chemotherapie mit Trofosfamid behandelt werden. Das primäre Ziel der Studie wird die Ermittlung des Gesamtüberlebens sein. ARM A (Kontrollarm) gepulste Chemotherapie: Dacarbazin (DTIC) 1000 mg/m 2 Tag 1, alle 3 Wochen Die Gesamtanzahl der DTIC-Zyklen sollte wegen kumulativer Toxizität 6 Zyklen nicht überschreiten. ARM B (experimenteller Arm) biomodulatorische Therapie: Temsirolimus: 15 oder 25 mg i.v. wöchentlich, Woche

3 MEL001-Studie Seite Im Phase I-Teil der Studie wird die letztlich verwendete Dosis ermittelt. Pioglitazon (Actos) 60 mg p.o. täglich, Tag 1+. Etoricoxib (Arcoxia) 60 mg p.o. täglich, Tag 1+. Trofosfamid (Ixoten) 50 mg p.o. dreimal täglich als metronome, angiostatische und immunomodulatorisch wirkende Therapie, Tag 1+. Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder Toxizität In beiden Armen werden Dosisreduktionen, falls indiziert auf Grund von Toxizität, durchgeführt. Hauptein-/ -ausschlusskriterien Einschluss Einschlusskriterien: mindestens 18 Jahre alt Fähigkeit, die Studienbesuche gemäß Ablaufplan der Studie einzuhalten und andere Protokollerfordernisse zu befolgen Histologisch diagnostiziertes metastatisches Melanom oder metastatisches Aderhautmelanom und LDH-Wert > 0,8 ULN Messbare Läsionen (auch Hautläsionen) Teilnehmer müssen die Studienmedikation als Erstlinientherapie, im Falle von medizinischen Kontraindikationen gegen Ipilimumab, oder als Zweitlinientherapie erhalten. Als Kontraindikationen gegen Ipilimumab in der Erstlinie werden betrachtet: o Autoimmunerkrankungen o Rapid progredientes Melanom und große Tumorlast o Falls eine Vergrößerung des Tumors aufgrund einer erwarteten Verschlechterung der Funktion eines angrenzenden Organs nicht toleriert werden kann BRAF V600-Mutationsanalyse Ausreichende Knochenmarksfunktion: Neutrophile 2x10 9 /l, Hämoglobin 10 g/dl, Thrombozyten 100x10 9 /l Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Wert von 0, 1, oder 2 (siehe Anhang 3). Erforderliche Laborwerte: a) Leberfunktion: Gesamtbilirubin < 1,5-faches der oberen Grenze des Normalwertes der lokalen Institution (ULN), SGPT, SGOT 2,5- faches der oberen Grenze des Normalwertes der lokalen Institution b) Nierenfunktion: Serumkreatinin 1,5 ULN c)pt-inr/pt <1,5 ULN

4 MEL001-Studie Seite 4 Normale kardiale Funktion Auch Patienten mit früherem thromboembolischen Ereignis und adäquater Antikoagulation Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten Schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten vor den Screeninguntersuchungen Der Patient muss für die Behandlung und für Follow-up verfügbar sein Adäquate Kontrazeption bei Frauen im gebärfähigen Alter und Männern mit gebärfähigen Partnerinnen (kombinierte orale Kontrazeptiva, hormonabgebendes Intrauterinpessar, hormonale kontrazeptive Implantate, hormonale kontrazeptive Injektionen, operative Sterilisation) Jede frühere chirurgische Therapie muss mehr als 4 Wochen vor dem Studieneinschluss erfolgt sein. Eine frühere Strahlentherapie muss weniger als 25 % des Knochenmarks einbezogen haben und muss mehr als 4 Wochen vor dem Studieneinschluss beendet worden sein. Bei Patienten mit kontrolliertem Diabetes mellitus muss der Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden und der behandelnde Diabetologe über die Studienteilnahme des Patienten informiert werden. Patienten mit BRAF-Wildtyp Ausschluss Ausschlusskriterien: Dokumentiertes Vorliegen von Hirnmetastasen außer der Patient hat eine lokale Therapie gegen Metastasen des Zentralnervensystems erfolgreich abgeschlossen und erhält seit mindestens 4 Wochen vor Einschluss keine Kortikosteroide mehr. Patienten, die Vitamin K-Antagonisten erhalten mit Ausnahme einer niedrigen Dosierung Patienten mit Blasenkarzinom oder Blasenkarzinom in der Anamnese, Patienten mit Risikofaktoren für ein Blasenkarzinom (wie Exposition zu aromatischen Aminen und starke Raucher) oder Makrohämaturie, deren Ursache nicht abgeklärt ist Anamnese eines Schlaganfalls Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber der Studienmedikation oder einem der Inhaltsstoffe Aktive Infektion > Grad 2 NCI-CTC Version 4.0 Bekannte HIV - Infektion, Hepatitis B - oder Hepatitis C-Infektion. Schwere, nicht stabile oder unkontrollierte Erkrankung, die die gemäß Protokoll erforderlichen Diagnosen oder Bewertungen einschränkt oder unmöglich macht, einschließlich Herzinsuffizienz (NYHA I-IV), unkontrolliertem Diabetes mellitus einschließlich diabetischer Ketoazidose, chronischer Leber- oder Nierenerkrankung, aktiver unkontrollierter infektiöser Erkrankung und chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Autoimmunerkrankungen, peripherer Arterienerkrankung, bestätigter

5 MEL001-Studie Seite 5 koronarer Herzerkrankung, zerebrovaskulärer Erkrankung, akutes peptisches Ulkus oder akute gastrointestinale Blutungen. Vorherige Strahlentherapie > 25% des Knochenmarks Reguläre Bluttransfusionen Behandlung mit anderen experimentellen Substanzen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn Vorherige Immuntherapie mit Ipilimumab, Impfung, B-RAF-Inhibitor Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Studienstart oder während der Studie Unwilligkeit oder Unfähigkeit, den Anforderungen des Studienprotokolls zu entsprechen Schwangere oder stillende Patienten. Gebärfähige Frauen müssen einen negativen Schwangerschaftstest, der 7 Tage vor dem Behandlungsbeginn durchgeführt wurde, aufweisen. Patienten mit Epilepsie, die eine medikamentöse Behandlung erfordert (wie zum Beispiel Steroide oder Antiepileptika) Patienten mit einer anamnestischen oder nachgewiesenen hämorrhagischen Diathese Patienten unter Nierendialyse Größere chirurgische Eingriffe in einem Zeitraum von 4 Wochen vor dem Studienbeginn oder mit unzureichender Wundheilung Drogen oder Alkoholabusus Psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Bewertung von Studienergebnissen einschränken könnten. Bekannte (zum Zeitpunkt des Studieneintritts) gastrointestinale Erkrankung einschließlich einer Malabsorption oder eines aktiven Magengeschwürs in einer Ausprägung, die die orale Aufnahme und Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen könnte Patienten unter Dialyse oder Kreatininclearance <30 ml pro Minute, definiert nach MDRD Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (RR fortlaufend > 140/90 mm Hg) Jede frühere oder bestehende maligne Erkrankung es sei denn > 3 Jahre vor dem Studienbeginn kurativ behandelte Erkrankungen sowie mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Cervix uteri oder adäquat behandeltem Basalzellkarzinom Jegliche Anamnese eines Urothelkarzinoms Patienten, bei denen nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder NSAR einschließlich COX-2 (Cyklooxygenase-2)-Hemmern Bronchospasmus, akute Rhinitis, Nasenschleimhautschwellungen, angioneurotisches Ödem, Urtikaria oder allergieartige Reaktionen auftraten. Patienten mit BRAF V600 mutiertem metastasierten Melanom Anzahl der Studienteilne hmer: Phase II: 136 Anzahl der Prüfzentren: Phase I: Zwei Zentren Phase II: 10 Zentren Teilnehmendes Land Deutschland

6 MEL001-Studie Seite 6 Dosierung der Medikamente: (Dosierung, Regime, Behandlungsdauer): Geplanter Zeitrahmen der Studie: Bewertung der Wirksamkeit: (Stichprobengröße, Studienvariablen, Sicherheitsparameter, Endpunkte, Statistical Analysis Plan) ARM A: Dacarbazin (DTIC) 1000 mg/m 2 Tag 1, alle 3 Wochen Die Gesamtanzahl der DTIC-Zyklen sollte wegen kumulativer Toxizität 6 Zyklen nicht überschreiten. ARM B: - Temsirolimus: 15 oder 25 mg i.v. wöchentlich, Woche 1+, mit Dosisreduktion bis auf 15 mg im Falle von Toxizität. Im Phase I-Teil der Studie wird die letztlich verwendete Dosis ermittelt. - Pioglitazone (Actos) 60 mg p.o. täglich, Tag Etoricoxib (Arcoxia) 60 mg p.o. täglich, Tag Trofosfamide (Ixoten) 50 mg p.o. dreimal täglich als metronome, angiostatische und immunomodulatorisch wirkende Therapie, Tag 1+. Rekrutierung von Patienten ist geplant von Oktober 2011 bis Dezember Der minimale Follow-up- Zeitraum für den zuletzt eingeschlossenen Patienten beträgt 12 Monate. Phase II Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zur Progression (TTP) Zeit bis zur partiellen Response (Zeit bis zur PR oder besser) [TPR] Lebensqualität Verträglichkeit und Sicherheit Stichprobengröße für Phase II: 136 Patienten für Phase II Plan für Publikation/ Präsentation: Abstract ASCO 2019 für die finale Auswertung