Neue Therapieansätze für Infektionskrankheiten

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1 Neue Therapieansätze für Infektionskrankheiten Günter Weiss, Universitätsklinik für Innere Medizin, AIM Klinische Infektiologie und Immunologie, Innsbruck

2 Neue Antibiotika gegen grampositive Erreger (inkl. MRSA) Dalbavancin Oritavancin DX 619 Tigecyclin Daptomycin Linezolid Ranbezolid Ceftobiprol CS 023 / R 11/5 685

3 Wirkmechanismen neuer Antibiotika gegen Staphylokokken

4 Daptomycin-Cubicin zyklisches Lipopeptid

5 Daptomycin mechanism of action Steenbergen, J. N. et al. J. Antimicrob. Chemother : ; dringt mit Lipidseitenkette in bakterielle Zytoplasmamenbran ein Ausbildung von Kanälen /Poren Ausstrom von Kalium Depolarisation der Zellmembran Tod konzentrationsabhängige Bakterizidie in Abhängigkeit von Ca++ post-antibiotischer Effekt für ca. 6 Stunden

6 Neue Glykopeptide ähnliches Erregerspektrum aber längere Halbwertszeit (bis 156 h- Dalbavancin!)

7 Neue Glykopeptide Oritavancin Intermune wirksam auch gegen VRE hohe Eiweißbindung, HWZ 144 n Dalbavancin Pfizer Nachfolger von Teicoplanin hohe Eiweißbindung, Lipogylkopeptid HWZ 156h Eliminationsphase > 250 h Telavancin Astellas Nachfolger von Vancomycin

8 Tigecycline-GAR-936- Tygacil Minocyclin-Abkömmling Hemmung der bakteriellen Translation (keine trna Anlagerung) dadurch bakteriostatisch

9 In vitro Wirkspektrum gram-positiv: Staph. aureus inkl. MRSA und VAN CNS inkl. OXA-resistent E. faecium and E. faecalisincl. (VAN) Streptokokken atypische Erreger: Mykoplasmen Chlamydien teilweise Mykobakterien

10 Colistin Wirksam gegen Enterobakterien, Pseudomonas,Acinteobacter spp. Wirkmechanismus: Angriff auf Zytoplasmamembran als Kationendetergentium Ind.: multiresistenten gram negative Erreger Ausscheidung: renal; schlechte Penetration in seröse Höhlen; HWZ 2-4 h NW: Nephrotoxiziät; neuromusk. Blockade Dosis: 2-10 Mega IE i.v. Kinder:; Mega wegen NW--absolute RESERVEMEDIKATION

11 Polymyxin E auf Pseudomonas aeroginousa Falagas et. Clin Infect Dis 2005

12 Neue Betalaktame Luzhetskyy et al. Curr Opin Invest Drugs 2007

13 Ceftobiprol Cephalosporin der 5. Generation wirksam gegen MRSA und Enterokokken!! Bindung an PBP 2a Wirkung auch gegen Pseudomonas

14 Wie finde ich neue Antibiotika? genome wide screen von Pilzen nach Exposition gegenüber Bakterien genetische Analyse von Bakterien Identifizierung potentieller Targets chemische Modifikation bekannter Klassen

15 Neue Therapeutika-Platensimycin Streptomyces platensis. Platensimycin demonstrates strong, broad-spectrum Gram-positive antibacterial activity by selectively inhibiting cellular lipid biosynthesis. Anti-bacterial effect is exerted through the selective targeting of Ketoacyl-(acyl-carrier-protein (ACP)) synthase I/II (FabF/B) in the synthetic pathway of fatty acids.

16 Andere Ansätze Phagentherapie Probiotika Zytokine Stoffwechselmodulation

17 Probiotica zur der Behandlung der Clostridienenteritis (Am J Gastroenterol 2006) SB =Saccharomyces boulardii; LGG =Lactobacillus rhamnosus GG; LP =Lactobacillus plantarum 299v; LA =Lactobacillus acidophilus; BB =Bifidobacterium bifidum.

18 Zytokine Beispiel: invasive Pilzinfektionen - anti-il-4/il-10

19 IFN-γ Kombination--clinical evidence Recombinant interferon- gamma 1b as adjunctive therapy for AIDS-related acute cryptococcal meningitis. Pappas PG, et al. J Infect Dis Jun 15;189(12): Phase 2- double blinded placebo controlled study AmphoB +/- 5-FC plus placebo oder rhifn-g 1b (100µgs.c./3x Wo) Kultur-Negativität: 13% Placebo vs. 36% IFN-γ IFN-γ gut toleriert; keine Effekte auf CD4+ und HIV virus load Interferon-gamma and colony-stimulating factors as adjuvant therapy for refractory fungal infections in children. Abzug and Walsh: Pediatr Infect Dis J Aug;23(8): Kinder mit therapierefraktären Mucorinfektionen genesen

20 Pentraxine und Pilztherapuetika PTX3 wird v.a. von dendritischen Zellen und Makrophagen nach Stimulation durch pro-inflamm. Zytokine und nach Aktivierung von TLR produziert PTX3 erkennt Mikroben, aktiviert Komplement, induziert die Erkennung und Phagozytose von Pathogenen durch Makrophagen

21 Anti-Aspergillus fumigatus efficacy of pentraxin 3 alone and in combination with antifungals. Gaziano R, Antimicrob Agents Chemother Nov;48(11): Mäuse Modell für invasive Aspergillose Monotherapie mit PTX oder Kombi mit Ampho oder Lip Ampho PTX vor oder nach Infektion gegeben Ergebnisse: Bei PTX Gabe vor Infektion--komplete Resistenz der Mäuse PTX3 potenzierte den therapeutischen Effekt von suboptimalen Dosen von antifungalen Therapeutika

22 A Randomized, Blinded, Multicenter Trial of Lipid-Associated Amphotericin B Alone versus in Combination with an Antibody-Based Inhibitor of Heat Shock Protein 90 in Patients with Invasive Candidiasis Mycograb is an antibody-based inhibitor of heat shock protein 90. CID, June 15th, 2006

23 Effekt einer Eisenchelatortherapie auf Mucor Infektionen Ibrahim et al. J Clin Invest 117 (9) 2007

24 Synergistische Effekt von Eisenchelation und L-Amb gegenüber Infektionen mit Mucorspp. in neutrop. Mäusen Ibrahim et al. J Clin Invest 117 (9) 2007

25 Eisen inhibiert pro-inflamamtorische Immuneffektorwege microbes Apoferritin /rritin + Macrophage IFN-γ NO/IRP Tumor cells Immune response radicals (H202, NO) Lytic enzymes, cytokines Immune effector function Weiss et al. EMBO J 1993 and J Exp Med 1994, Weiss and Goodnough New Engl J Med 2005; Nairz et al. Cell Microbiol 2007, Fritsche et al. J Infect Dis 2001, J Immunol 2003;Ludwiczek et al. Blood 2003, Theurl et al. Blood 2006