Neue Ära in der Hepa--s C Therapie behandeln oder nicht?

Transkript

1 Duisburg, Neue Ära in der Hepa--s C Therapie behandeln oder nicht? Prof. Dr. med. Jörg F. Schlaak Evangelisches Klinikum Niederrhein, Med. Klinik I, Duisburg Universitätsklinikum Essen, Experimentelle Hepatologie

2 Bedeutung der Hepa--s C Häufigkeit weltweit ca. 3%, d.h. ca Infizierte 20% aller Fälle mit akuter HepaHHs 70% aller Fälle mit chronischer HepaHHs 40% aller Fälle mit Leberzirrhose 20% aller Fälle mit Leberkrebs 30% aller LebertransplantaHonen Bei i.v. Drogengebrauchern heutzutage Todesursache Nr. 2 (nach Überdosis)

3 HCV- Inzidenz Blutspender 0,4 0,5% in verschiedenen Gruppen Medizinisches Personal DialysepaHenten 1,0% 10 25% Haemophile 60% i.v.- Drogenabhängige 70 90%

4 HCV- Prävalenz bei Heroinabhängigen Reimer et al. CID 2005; 40 (suppl5):s

5 Risikofaktoren im ivdu- Bereich Gemeinsames Benutzen von Nadeln ( needle sharing ; Stark et al. 1997, Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000, Cook et al. 2001) Gemeinsames Benutzen von dem gesamten Equipment (BerHsch- Möllenhoff et al. 2000, Haltmayer et al. 2000, Hagan et al. 2001, Hahn et al. 2002, Thorpe et al. 2002) Spritzenaustauschprogramme schützen vor HCV nicht so effekhv wie vor HIV (Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000)

6 Krankheitsverlauf res-tu-o ad integrum % % Chronischer Verlauf Entwicklung einer Leberzirrhose 25 % Mögliche Folgen Dekompensa-on Leberzellkarzinom Zweithäufigste* Todesursache bei Opiatabhängigen * Nach Tod durch Überdosis

7 Mortalität - HIV, HCV, HBV Ly K N et al. Ann Intern Med 2012;156:

8 Natürlicher Verlauf der Virushepa--den Leberzirrhose ausgeheilte Infek-on Akute Infek-on Chronische Entzündung Fibrose Jahre HCC

9 Angriffspunkte für neue Therapieansätze 1) Virusaufnahme 3) Proteinsynthese 2) Uncoa-ng 4) Spaltung 8) Reinfek-on 5) RNA- Replika-on 7) Reifung 6) Packaging

10 Spezifische Therapieansätze für HCV Protease- Inhibi-on Polymerase- Inhibi-on

11 Wie sind die Erfahrungen mit Suchtpa-enten? Bisher wenige Daten aus klinischen Studien Häufig Ausschluss aus Studien Warum?

12 Besonderheiten bei Drogenabhängigen Hohe Komorbidität Suchtpersönlichkeiten Fragliche Therapietreue Zusätzliche Schädigungen (Alkohol, illegale Drogen, Medikamente) KoinfekHon mit z.b. HIV Re- InfekHonsgefahr

13 Therapiestudien mit ivdu (SVR, IFN) % /50 18/50 Jowett et al Backmund et al /76 40/120 Sylvestre et al van Thiel et al. 2003

14 Therapieerfolg bei Pa-enten mit iv- Drogengebrauch % Patienten Kontrolle (n=308) ivdu (n=98) sustained virological response (SVR) Genotyp 1 sustained virological response (SVR) Genotyp non-1 Robaeys et al. Eur. J. Gastro. & Hepatol. 2006, 18:

15 Therapieerfolg bei methadonsubs-tuierten Pa-enten 50 Kontrolle (n=50) Methadon (n=50) Patienten % 50% p< % 42% n.s Ende der Therapie (EOT) sustained virological response (SVR) Mauss et al. Hepatology 2004;40(1):120-4

16 HCV- Therapie bei opiatsubs-tuierten Pa-enten Gründe Große Chance auf Virusfreiheit Vermeidung von Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und Leberkrebs Verbesserung des persönlichen Gesundheitsempfindens RedukHon des Transmissionsrisikos Enges Arzt- PaHent- Verhältnis unter SubsHtuHonstherapie fördert die Compliance und ermöglicht ein ophmales Nebenwirkungsmanagement. Erfolgreiche HepaHHs C- Therapie führt zu Steigerung der PaHentenmoHvaHon, die Drogensucht zu überwinden.

17 Therapieentscheidung Welche Patienten? PaHenten mit stabilem Verhältnis zu Arzt und Drogenberater PaHenten mit EigenmoHvaHon nach Auqlärung PaHenten mit stabiler HIV- BegleiHnfekHon Auch PaHenten mit Angststörung, Depression und schizophrenen Psychosen

18 Therapieentscheidung Wann? Während SubsHtuHon oder stahonär während der frühen Entwöhnung Frühestens 6 Monate nach AbsHnenzbeginn Nach sozialer Stabilisierung Nach SisHeren des Beikonsums und bei stabiler BetreuungssituaHon Nach psychopharmakologischer Einstellung der psychiatrischen Komorbidität

19 Historie der Empfehlungen Suchtkranke sind von der Behandlung ausgeschlossen (NIH 1997; EASL 1999) Drogenabhängige sollen therapiert werden (NIH 2002) Therapie während SubsHtuHon empfohlen (Expertenrunde RKI & BMGS 9/2003) Therapie nach 6 Monaten Karenz als kann - Empfehlung (DGVS 2004) i.v.- Drogenabusus ist keine absolute KontraindikaHon (EASL 2005)

20 Aktuelle Empfehlungen der DGVS Drogenabhängigkeit per se keine KontraindikaHon für eine Interferon- basierte Therapie IndikaHonsstellung unter BerücksichHgung der aktuellen DrogensituaHon sowie psychiatrischer und somahscher Begleiterkrankungen SubsHtuHonstherapie aufgrund enger PaHentenanbindung günshge Voraussetzung für Durchführung einer HCV- Therapie Behandlung von PaHenten mit aktuellem intravenösen Drogenkonsum nur in Einzelfällen bei individueller Nutzen- Risiko- Abwägung

21 Therapieerfolg durch Compliance 80 % Dauer/Dosis- Regel Ausreichender Therapieerfolg nur, wenn: über mindestens 80 % der Therapiedauer mindestens 80 % der Interferondosis und 80 % der Ribavirindosis verabreicht wurden!

22 Durchhalten ist wich-g! 100 % Patienten % 75% 91% SVR bei GT 2/3 0 frühzeitiger Abbruch < 80 % Compliance > 80 % Compliance M. Shiffman et al., EASL 2003

23 HCV Therapie - eine Erfolgsgeschichte! Nonresponse Genotyp 1 (%) IFN 6m IFN 12m IFN/RBV 6m IFN/RBV 12m PEG 12m PEG/RBV 12m Triple 6-12m IFN- frei 3-6m

24 Die Zukuno - schon überholt? PEG/RBV PI+PEG+RBV PI 2 +PEG+RBV 40 % 50 unbehandelt DAA 1 + DAA 2 + RBV QUAD: PEG- l/rbv/daa1/daa2 (???)

25 New kids on the block

26 Sofosbuvir Sovaldi Zulassung FDA: Zulassung EMA:

27 Sofosbuvir VALENCE- Studie, SVR 12 Gt Overall 80 NoncirrhoHc SVR12 (%) CirrhoHc /73 29/30 212/250 2/2 30/33 7/8 Overall Naïve, Noncirrhotic Naïve, Cirrhotic Experienced, Noncirrhotic Experienced, Cirrhotic

28 Sofosbuvir LONESTAR- Studie, Gt 2 SVR12 (%) /23 9/9 13/14* GT 2 Overall Non- cirrhotic Cirrhotic *The 1 cirrhotic patient who did not achieve SVR prematurely discontinued therapy without <LLOQ

29 Sofosbuvir Zusammenfassung Gt 2 Treatment-Naïve Noncirrhotic Cirrhotic Treatment-Experienced 100% 98% 91% 92% 94% 97% 100% 96% 60% 91% 88% 100% 93% 80% SVR12 (%) 60% 40% 20% 0% 58/59 10/11 FISSION SOF + RBV 12 wk 85/92 16/17 POSITRON SOF + RBV 12 wk 29/30 2/2 VALENCE SOF + RBV 12 wk 25/26 6/10 FUSION SOF + RBV 12 wk 30/33 7/8 VALENCE SOF + RBV 12 wk 9/9 13/14 LONESTAR-2 SOF + PegIFN + RBV 12 wk

30 Sofosbuvir Zusammenfassung Gt 3 Noncirrhotic Cirrhotic Treatment-Naïve Treatment-Experienced SVR12 (%) 100% 80% 60% 40% 61% 34% 68% 21% 94% 92% 63% 61% 87% 60% 83% 83% 20% 0% 89/145 13/38 57/84 3/14 86/92 FISSION SOF + RBV 12 wk POSITRON SOF + RBV 12 wk VALENCE SOF + RBV 24 wk 12/13 25/40 14/23 FUSION SOF RBV 16 wk 87/100 27/45 VALENCE SOF + RBV 24 wk 10/12 10/12 LONESTAR-2 SOF + PegIFN + RBV 12 wk

31 Sofosbuvir PHOTON- Studie, HCV/HIV- Koinfek-on SOF + RBV x12 weeks SOF + RBV x12 weeks HCV RNA < 25 IU/mL (%) GT /26 22/23 23/26 Week 4 EOT SVR12 HCV RNA < 25 IU/mL (%) GT /41 39/40 28/42 Week 4 EOT SVR12

32 Sofosbuvir Vergleich Mono- und HCV/HIV- Koinfek-on SVR12 (%) GT 2 SOF + RBV 12 weeks SVR12 (%) GT 3 SOF + RBV 12 weeks SVR12 (%) GT 3 SOF + RBV 24 weeks VALENCE PHOTON- 1 0 FISSION PHOTON- 1 0 VALENCE

33 Sofosbuvir Therapieabbrüche Study SOF+RBV SOF+ PegIFN + RBV NEUTRINO (n=327) 1.5% FISSION (n=256) 1% FUSION (n=201) < 1% POSITRON (n=207) 2% VALENCE (n=334) < 1% PHOTON- 1 (n=182) 3%

34 Zulassung EMA:

35 Simeprevir COSMOS- Studie Week Arm 1 SMV + SOF + RBV Post- treatment follow- up Randomised 2:1:2:1 Arm 2 SMV + SOF Post- treatment follow- up Arm 3 SMV + SOF + RBV Post- treatment follow- up Arm 4 SMV + SOF Post- treatment follow- up SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QD±RBV 1000/1200 mg/day (BID) l l l l Cohort 1: METAVIR F0- F2, prior null responders Cohort 2: METAVIR F3- F4, prior null responders or treatment- naïve StraHfied by treatment history, HCV GT 1a/1b Primary endpoint: SVR12 Secondary endpoints: RVR, on- treatment failure, relapse rate, safety and tolerability

36 Simeprevir COSMOS- Studie, Kohorte 1 SVR12 Non- VF Relapse 24 weeks 12 weeks 100 1/24 1/ /27 1/14 Propor-on of pa-ents (%) / /24 14/15 26/27 13/14 0 SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF

37 Simeprevir COSMOS- Studie, Kohorte 1 SVR12 (%) 8/8 11/12 3/3 10/10 11/11 15/16 7/8 6/6 29/30 42/44 SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV *Excluding pahents who disconhnued for non- virologic reasons 24 weeks 12 weeks Overall

38 Simeprevir COSMOS- Studie, Kohorte 2 SVR12 Non- VF Relapse 2/30 2/27 1/14 3% 2% 3/87 2/87 Propor-on of pa-ents (%) 93% 100% 93% 93% 94% SMV/SOF + RBV 28/30 16/16 25/27 13/14 82/87 SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV 24 weeks 12 weeks Overall

39 Simeprevir COSMOS- Studie, Kohorte 2 Median HCV RNA (+max) log 10 IU/mL With RBV No RBV Relapser 1 Relapser 2 Relapser 3 LLOQ (25 IU/mL) LOD (15 IU/mL) Weeks

40 und in der Zukuno?

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42 Zusammenfassung Die Hepa--s C ist bei (fast) allen auch Sucht- und HIV- Pa-enten heilbar. Die IFN- freien Therapien sind gut verträglich und haben (fast) keine Nebenwirkungen. Die Wahrscheinlichkeit einer ReinfekHon nach erfolgreicher (teurer) Therapie könnte zukünzig die TherapieindikaHon beeinflussen

43 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!