Audits bei Wirkstoffherstellern. Dr. Theodor J. Riedo Team Head Compliance / Chemical Operations Switzerland Olten, 3. März 2005

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Marie Fischer
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1 Audits bei Wirkstoffherstellern Dr. Theodor J. Riedo Team Head Compliance / Chemical Operations Switzerland Olten, 3. März 2005

2 LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (1) Novartis Corporate Vorgaben: Third Party Code Novartis Lieferantenkodex (Fragebogen)

3 LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (2) Der Third Party Code legt Minimalvorgaben fest hinsichtlich: Umweltschutz GSU Arbeitsbedingungen (freie Wahl der Arbeit, keine Kinderarbeit, Minimallöhne, Arbeitszeit, keine Diskriminierung, keine grobe oder unmenschliche Behandlung, freie Gewerkschaften)

Arbeit, keine Kinderarbeit, Minimallöhne, Arbeitszeit, keine

4 LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (3) Der Novartis Lieferantenkodex ist ein kurzer Fragebogen mit Fragen zu: GSU Arbeitsbedingungen Tierschutz

5 LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (4) esteht aus vier Stufen. Ein Hersteller ist: Approved. Damit kann er uns beliefern. Qualified. Damit können wir einen Teil der Analysenresultate aus dem Analysenzertifikat übernehmen. Certified. Damit können wir bis auf die Identitätsprüfung alle Daten aus dem Analysenzertifikat übernehmen. Disapproved. Damit ist er für uns nicht zugelassen und kann uns nicht beliefern.

Damit können wir einen Teil der Analysenresultate aus dem Analysenzertifikat übernehmen. Certified.

6 VORAUSSETZUNG FÜR APPROVAL Der Hersteller muss die Corporate-Vorgaben erfüllen. Er muss mehrere ChemOps-Fragebögen ausfüllen: TSE-Fragebogen GSU-Fragebogen GMP-Fragebogen für Wirkstoffhersteller Weitere Vorausetzungen müssen erfüllt sein (Beispiel: Muster müssen den Spezifikationen entsprechen, Material muss verarbeitbar sein etc.).

GMP-Fragebogen für Wirkstoffhersteller Weitere Vorausetzungen müssen erfüllt sein

7 AUDITSTANDARDS BEI API-HERSTELLERN ICH Q7A (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients) FDA Quality Systems Inspection Technique (QSIT) PIC/S Guide PI (Validation Master Plan, IQ, OQ, non-sterile Process Validation, Cleaning Validation) Novartis Policies

Inspection Technique (QSIT) PIC/S Guide PI 006-02 (Validation Master

8 LIEFERANTENAUDITS (1) Bei Novartis Pharma / Chemical Operations üblich für: Hersteller ab Stufe API Starting Material Hersteller von critical intermediates Anzahl der Auditoren: Meistens zwei Personen. Immer jemand von Compliance, die zweite Person aus QC, Engineering oder Produktion. In asiatischen Ländern zusätzliche Unterstützung durch die lokale Novartis Organiationen (Übersetzung und Logistik)

Immer jemand von Compliance, die zweite Person aus QC, Engineering oder Produktion.

9 LIEFERANTENAUDITS (2) Dauer eines Audits: Zwei Arbeitstage in Europa 2-4 Arbeitstage in asiatischen Ländern

10 AUDITFREQUENZ BEI API-HERSTELLER Risikobasiert: Wie ist die Geschichte des Herstellers in Bezug auf Qualität, Verabeitbarkeit etc.? Wie gut hat er beim letzten Audit abgeschnitten und wie schnell hat er Mängel korrigiert? Generell: Alle fünf Jahre, falls der Hersteller approved oder qualified ist Alle drei Jahre, falls der Hersteller certified ist Jederzeit, wenn es die Umstände erfordern (Beispiel: Neues Nebenprodukt)

? Wie gut hat er beim letzten Audit abgeschnitten und wie schnell hat er Mängel korrigiert?

11 LIEFERANTENAUDITS (1) Supplier Audits Europa Asien Andere

12 LIEFERANTENAUDITS (2) % Supplier Audits Europa Asien Andere

13 LIEFERANTENAUDITS (3)

14 LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (1)

15 LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (2)

16 SYSTEMS-AUDIT (1) Teddy Riedo /

17 SYSTEMS-AUDIT (2) Wir auditieren alle sechs Systeme Bei Herstellern, die wir gehäuft auditieren, kann der Auditumfang im Einzelfall reduziert werden Das Schwergewicht liegt bei Quality System, Facilities & Equipment System und Production System Diverse Aktivitäten bereits vor einem Audit (Unterlagen wie etwa Syntheseschema anfordern und sich vorbereiten)

bei Quality System, Facilities & Equipment System und Production System Diverse

18 DURCHFÜHRUNG (1) Top down Vorgehen Beginnt und endet mit dem Management Wir schauen uns die Technik sehr genau an: Qualifizierung Kalibrierung Vorbeugende Instandhaltung Lüftung Utilities (Wasser, Stickstoff etc.)

genau an: Qualifizierung Kalibrierung Vorbeugende

19 DURCHFÜHRUNG (2) Bei der Produktion wird auf die Reproduzierbarkeit der gewünschten Qualität geachtet: Reinraum und dessen Qualifizierung (Zonenkonzept) Prozessvalidierung Annual Product Review Verfahrensabweichungen Reinigungsvalidierung Änderungskontrolle bei Prozessen und Anlagen Environmental Monitoring

(Zonenkonzept) Prozessvalidierung Annual Product Review

20 DURCHFÜHRUNG (3) Im QA / QC Bereich interessiert uns vor allem: Änderungskontrolle bei Methoden und Spezifikationen Dokumentenlenkung Freigabeentscheide Handhabung von OOS-Ergebnissen Validierung von Analysenmethoden Freiheiten bei der Integration von Peakflächen Handhabung von Referenzstandards Stabilitätsunterlagen

Freigabeentscheide Handhabung von OOS-Ergebnissen Validierung von

21 DURCHFÜHRUNG (4) Im IT Bereich interessiert uns vor allem: Qualifizierung Validierung Compliance mit CFR 21 Part 11 Änderungskontrolle (Hardware und Software) Ist ein Back-up der elektronischen Rohdaten vorhanden?

22 AUDITNACHBEREITUNG Erstellen des Berichts unter Verwendung unseres entsprechenden Templates Die Kapitel und Unterkapitel des Templates entsprechen den Systemen und Untersystemen der FDA Der Auditbericht enthält (wie auch die Berichte der RHI) einen beschreibenden Teil und die gefundenen Mängel Besonders wichtig ist die systematische Überwachung, bis alle Mängel abgearbeitet sind

23 TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (1) Mängel im Lüftungsbereich. Bei Reinräumen: unzureichende Druckkaskadierung Unzureichender Luftwechsel Fehlende Schleusen Keine Messungen in operation (Partikel, Keime) Mängel bei der vorbeugenden Instandhaltung kein Konzept vorhanden Dokumentierung ungenügend

24 TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (2) Defizite bei der Qualifizierung von Produktionsanlagen Bei Kalibrierungen ist die Rückführung der verwendeten Kalibriernormale auf einen nationalen Standard nicht möglich Mängel im GSU-Bereich: Kein Schutz von Personal, Produkt und Umwelt beim Laden / Entladen von Anlagen Elektrische Leitungen ohne Isolierung Keine ex-sicheren elektrischen Installationen Unzureichende Abwasseraufbereitung Unzureichende Abluftreinigung

25 HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (1) Fehlendes oder ungenügendes Zonenkonzept API Starting Material nicht definiert Nur letzte Synthesestufe validiert Fehlendes Rationale beim Festlegen der qualitätsrelevanten Prozessparameter Mangelhaftes Konzept bei der Reinigungsvalidierung Fehlende Validierungsmasterpläne

26 HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (2) Analysenmethoden unzureichend validiert Fehlendes Datentrending von mikrobiologischen Prüfungen (Wasser, Luft, Abklatsch) Unzureichende Berücksichtigung von Prozessabweichungen und OOS-Resultaten bei Freigabeentscheiden

27 HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (3) TSE-Situation: Fehlendes Konzept Mangelhafte Abklärungen, vor allem bei Aminosäuren und Peptiden Mit TSE-Erklärung des Lieferanten zufrieden, auch wenn der Lieferant nicht der Hersteller ist

28 ENTLADEN EINES TROCKNERS (1) Trockenschränke, in denen auf Blechen ein Zwischenprodukt getrocknet wird. Die Trockenschränke sind durch schräg gestellte Bretter verschlossen. Das verdampfte organische Lösungsmittel wird nicht abgezogen. Produktstaub liegt überall herum. Schutzmassnahmen sind weder für das Personal noch für das Produkt vorhanden.

29 ENTLADEN EINES TROCKNERS (2) Das getrocknete Zwischenprodukt wird von den Trockenblechen in diese Auffanggrube geleert und von dort in Säcke geschaufelt. Die Abplatzungen an der Wand unterscheiden sich farblich kaum vom Produkt.

30 PHASENSEPARIERUNG Aus dem Reaktor (Unterteil oben rechts sichtbar) wird nach Ausrühren einer wässrigen Reaktionslösung mit Benzol die organische Phase in dem im Fordergrund sichtbaren, oben offenen Gefäss klarfiltriert und dann weitergepumpt.

31 REAKTOREN (1) Die Reaktoren waren völlig verrostet. Die Innentemperatur wird mit langen Glasthermome-tern gemessen. Druckentlastungsventile gibt es nicht. Die meisten Manometer waren defekt.

32 REAKTOREN (2) Reaktoren einer Partnerfirma. In dieser Anlagengruppe wird ein Zwischenprodukt hergestellt, welches vor dem API Starting Material liegt. Das offene Fenster stört nicht: es wurde nicht produziert.

33 REAKTOREN (3) Reaktoren einer Partnerfirma. Bisauf dasbeladenwirdder ganze Prozess geschlossen gefahren. Das Zwischenprodukt wird in der im Hintergrund sichtbaren Kabine ausgeladen.

34 REAKTOREN (4) Reaktoren einer Partnerfirma.

35 REINRAUM (1) Trockner einer Partnerfirma für gemahlenen Wirkstoff mit oraler Applikation.

36 REINRAUM (2) Mahlanalage einer Partnerfirma. Der hier verarbeitete Wirkstoff wird oral appliziert.

37 Herzlichen Dank

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