Neuronale Grundlagen bei ADHD. (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) Mechanismen der Ritalinwirkung. Dr. Lutz Erik Koch

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Meike Hertz
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1 Neuronale Grundlagen bei ADHD (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) Mechanismen der Ritalinwirkung Dr. Lutz Erik Koch

2 Die Verschreibung von Ritalin bleibt kontrovers

3 Jeden Tag bekommen Millionen von Kindern in den USA eine Dosis Ritalin - In manchen Schulen bis zu 20% der Jungs - Manche Kinder erhalten Ritalin seit dem 2. Lebensjahr

4 Here is the problem: ADHD Control

5 Wirkungsweise von Ritalin im Gehirn

6 Ritalin moduliert dopaminerge Neurotransmission

7 Wirkungsweise von Ritalin: Teil I: Synaptische Transmission Teil II: Dopaminerge Bahnen im Gehirn

8 Aufbau einer Nervenzelle Eingang Dendrit Transmitter = DOPAMIN Ausgang Soma Axon Synapse

9 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Eingang Dendrit Transmitter Ausgang Soma Pre-synaptisches Neuron Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

10 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Dendrit Aktionspotential Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

11 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

12 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

13 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

14 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Ca ++ Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

15 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Transmitterausschuttung Ca ++ Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

16 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Rezeptor [Ca ++ ] Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

17 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

18 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

19 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: EPSP [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

20 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

21 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

22 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: INFORMATIONS-UBERTRAGUNG [Ca ++ ] [camp] Axon Synapse Post-synaptic neuron

23 Das war die einfache Version der synaptischen Transmission!!

24 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptiches Neuron

25 Nicht nur ein Transmitterrezeptor: [Ca ++ ] Synapse Post-synaptisches Neuron

26 Anzahl der gebundenen Rezeptoren bestimmt die Antwort [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

27 Anzahl der gebundenen Rezeptoren bestimmt die Antwort [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

28 Soziale Interaktionen erhoht die Anzahl von Dopaminrezeptoren

29 WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Die Anzahl der Rezeptoren wird im Nervensystem fein reguliert und an das Verhalten angepasst.

30 Feinreguliert wird aber auch die extrazellulare Dopaminkonzentration:

31 Transmitter wird nach Ausschuttung recycled [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

32 Transmitter wird nach Ausschuttung recycled [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

33 Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

34 Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

35 Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

36 Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

37 Dopamin Transporter

38 Methylphenidat (Ritalin) und Cocain blockieren den den Dopamin Transporter

39 Methylphenidat (Ritalin) hat eine sehr ahnliche Wirkungsweise wie Cocain CH CH Cocain Methylphenidat (Ritalin)

40 Was bedeuted eine Hemmung des Transporters?? DOPAMIN TRANSPORTER [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

41 Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

42 Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

43 Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

44 Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

45 Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

46 Das ist die einfache Erklarung fur die Ritalinwirkung!! Ritalin verstarkt dopaminerge Transmission

47 WICHTIGE EIGENSCHAFT DES NERVENSYSTEMS: Das Vorhandensein von feinsten Regulationsmechanismen um die Transmitterausschuttung konstant zu halten. Bei hyperaktiven Kindern scheinen diese Mechanismen gestoert zu sein.

48 Es gibt kurz- und langfristige Regulationsmechanismen

49 Kurzfristiger Regulationsmechanismus: Der Autorezeptor [Ca ++ ] [camp] Synapse Autorezeptor (haloperidol)

50 Bleibt der Autorezeptor besetzt, wird die Transmitterausschuttung geschwacht [Ca ++ ] [camp] Synapse

51 Schwachung der Transmitterausschuttung [Ca ++ ] [camp] Synapse

52 Schwachung der Transmitterausschuttung [Ca ++ ] [camp] Synapse

53 Schwachung der Transmitterausschuttung [Ca ++ ] [camp] Synapse

54 Regulationsmechanismus der sich nach mehreren Wochen einstellt

55 [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

56 Wenn extrazellular Dopamin lange erhoht ist, kann es zu einer Reduktion von Rezeptoren kommen [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

57 Wenn extrazellular Dopamin lange erhoht ist, kann es zu einer Reduktion von Rezeptoren kommen [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

58 Fallt dann die Blockade weg, ist die Ubertragung geschwacht [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

59 Fallt dann die Blockade weg, ist die Ubertragung geschwacht [Ca ++ ] [camp] Synapse Post-synaptic neuron

60 WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Regulationsmechanismen bedingen Unterschiede in der Kurz-und Langzeitbehandlung

61 Problematik: Bisher wissen wir noch zu wenig uber die zellularen Mechanismen, um die Ritalinwirkung genau abschatzen zu konnen.

62 Die Dopaminpharmakologie ist komplex

63 Es gibt mindestens 5 verschiedene DopaminRezeptoren (D1-D5): D1,D5 (D1-like) aktiviert Produktion von camp D2,D3,D4 (D2-like) hemmt Produktion von camp

64 Trotz jahrzehntelanger Forschung und Verschreibung von Ritalin werden noch immer fundamental neue Wirkmechanismen entdeckt!! Falkenburger, Barstow and Mintz (2001), Science.

65 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Eingang Dendrit Transmitter Ausgang Soma Pre-synaptisches Neuron Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

66 Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Ausgang Dendrit Transmitter Soma Pre-synaptisches Neuron Axon Synapse Post-synaptisches Neuron

67 Der Dopamintransporter sitzt in den Dendriten

68 Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus

69 Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus

70 Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus

71 Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus

72 Dopamin bewirkt Hemmung auf sich selber!!

73 Ritalin bewirkt massive Enthemmung!!

74 Die dendritische Enthemmung von dopaminergen Neuronen kann daher von funktionell sehr grosser Bedeutung sein Dopaminerge Neurone haben dichte dendritische Verzweigungen

75 WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Obwohl die molekulare Wirkung von Ritalin sehr einfach ist, sind die Konsequenzen fur die Informationsverarbeitung der Nervenzellen sehr komplex

76 Der molekulare Effekt von Ritalin und Kokain sind identisch.

77 Kokain und Ritalin blockieren den DA-Transporter

78 Wenn Kokain und Ritalin den identischen Wirkmechanismus haben: warum werden die Kinder nicht alle drogenabhangig oder high??

79 Dosis um 50% der DA Transporter zu blockieren: Kokain (iv) 0.14 mg/kg Ritalin (iv) 0.07 mg/kg Ritalin (oral) 0.25 mg/kg Eine typisch therapeutische Dosis von Ritalin blockiert mehr als 50% der DAT

81 PET zeigt wie schnell Drogen in das Gehirn gelangen. Kokain (iv) und Ritalin (iv) produzieren ein high, aber Ritalin (oral) nicht Die langsame Aufnahme in das Gehirn bewirkt, dass man mit oralem Ritalin effektiv behandeln kann: ohne einem high.

82 Pharmakokinetik und das High

83 SCHLUSSFOLGERUNG: Abhangigkeit und High werden durch eine schnelle Gehirnaufnahme bedingt Die schnellste Gehirnaufnahme erfolgt durch eine Iv-Injektion und Rauchen Abhangigkeit wird vermieden durch die orale Aufnahme von Ritalin

84 Conclusions ADHD Control complex mechanism

85 The brain undergoes a dramatic postnatal reorganization

86 Developmental trajectories appear similar in ADHD and control F.X. Castellanos et al Jama 288: control ADHD control ADHD

87 Developmental trajectories appear similar in ADHD and control F.X. Castellanos et al Jama 288: control ADHD control ADHD

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