Unerwünschte Interaktionen von Psychopharmaka

Transkript

1 University of Zurich Vereinigung Zürcher Internisten Symposium 2005 Unerwünschte Interaktionen von Psychopharmaka Prof. Dr. med. Peter J Meier-Abt Klinische Pharmakologie und Toxikologie Departement Innere Medizin 8091 Zürich

2 Arzneimittel (AM) - Interaktionen 1) Pharmazeutische: - in vitro 2) Pharmakokinetische: - Bioverfügbarkeit (F %) - Hepatische /renale Elimination (Qo) - Halbwertszeit (T 1/2? ) 2) Pharmakodynamische: - am Wirkort

3 Arzneimittel (AM) - Interaktionen 1) Pharmazeutische: - in vitro 2) Pharmakokinetische: - Bioverfügbarkeit (F %) - Hepatische /renale Elimination (Qo) - Halbwertszeit (T 1/2? ) 3) Pharmakodynamische: - am Wirkort

4 Pathways of Drug Absorption, Distribution and Elimination Brain Blood Brain Barrier Drug Portal Circulation Liver Bile Kidney Gut

5 Präsystemische Eliminationsmechanismen von Arzneimitteln Darm Normalzustand Leber CYPs OATPs MDR1 MRP2 Galle CYPs PEPT1 MDR1 0Serumkonzentration AUC Zeit Arzneimittel unterliegen Aufnahme- und Eliminationsprozessen auf ihrem Weg vom Darm über die Leber in den Körper. -AUC: Area under the Curve als Mass für die Bioverfügbarkeit -CYPs: Zytochrom P450 Isoenzyme -MDR1: Multidrug-Resistance-P-Gykoprotein 1 -MRP2: Multidrug-Reistance-assoziiertes Protein 2 -OATPs: Organische Anionentransportsysteme der Leber -PEPT1: Protonen-Oligopeptid-Kotransporter 1

6 Veränderungen der präsystemischen Eliminationsmechanismen Leber CYPs OATPs MDR1 MRP2 Galle Darm CYPs MDR1 Serumkonzentration a) Induktion Zeit Leber CYPs OATPs MDR1 MRP2 Galle Darm CYPs MDR1 Serumkonzentration b) Hemmung Zeit

7

8 Interaktion: Johanniskraut und Cyclosporin F. Ruschitzka et al., Lancet 2000;355:548-9

9 Induzierende Effekte des Johanniskrauts beim Menschen Darm Leber + 37%, p< %, p< %, P<0.01 D. Dürr et al., Clin Pharmacol Ther. 2000;68:

10 Darm Leber CYP MDR1 Galle CYP MDR1 Serumkonzentration Zeit Darm Leber CYP MDR1 Galle CYP MDR1 Serumkonzentration 4 Induktion Zeit

11

12 Interaction between Grapefruit Juice and Midazolam in Humans (Kupferschmidt et al., Clin Pharmacol Ther 58: 20-28, 1995) Pharmacokinetics: Grapefruit Juice Bioavailability + 52% Cmax + 56% Tmax + 79% Pharmacodynamics: Sedation +++ Reaction time decreased a Digit Symbol Substitution Test decreased a a) More strongly decreased than in water treated control subjects

13 Leber CYP MDR1 Galle CYP Darm MDR1 Serumkonzentration Zeit Leber CYP MDR1 Galle CYP Darm MDR1 Serumkonzentration 4 Hemmung Zeit

14 Grapefruit-Drug Interaction Website

15 Pathways of Drug Absorption, Distribution and Elimination Brain MDR1 BBB Drug MDR1 Liver Portal Circulation Bile MDR1 Kidney Gut MDR1

16 Expression of Mdr1 in Mouse Brain Capillaries (+/+) (-/-) A. H. Schinkel et al., Cell 77, 491, 1994

17 Ivermectin Toxicity in Mdr1(-/-) Mice A. H. Schinkel et al., Cell 77, 491, 1994

18 Pathways of Drug Absorption, Distribution and Elimination Brain MDR1 BBB Drug MDR1 CYPs Liver Portal Circulation Bile CYPs MDR1 Kidney CYPs Gut MDR1

19

20 Major hepatic P450 enzymes involved in drug metabolism

21

22 Pharmakogenetik von CYP 2D6 (Schweden) ML Dahl et al, J Pharmacol Exp Ther 1995; 274:516-20

23 P. Dalén et al, Clin Pharmacol Ther, 1998:63:

24 Häufigkeit multipler Kopien von CYP2D6 (Ultrarapid Metabolizers) Schweden 1-2% Spanien 7% Saudi-Arabien 21% Ethiopien 29% P. Dalen et al, Clin Pharmacol Ther 1998;63: und Br. J Clin Pharmacol 2000; 49:180-84

25 Ultrarapid Metabolizer: Nortriptylin + Paroxetin Paroxetin (zb Deroxat R ) hemmt die Metabolisierung von Nortryptilin durch das CYP 2D6. Laine et al, Clin Pharmacol Ther 2001: 70:327

26 Fallbeispiel Patientin: 42 j. Frau, Depression Nortriptylin 150 mg/d seit 3 Monaten wegen ungenügendem Erfolg: + Fluoxetin 40mg/d nach 2-3 Wochen: zunehmende Sedation, Benommenheit, psychomotorische Verlangsamung Nortryptilin-Serumkonzentrationen*: - vor Fluoxetin: 0.3?mol/liter - nach 3 Wo Fluoxetin: 0.9? mol/liter *) therapeutischer Bereich: ?? mol/liter

27 Aktuelle Liste unter

28 SSRIs: Klinisch relevante CYP Hemmungen Citalopram 1A2 2C19 2D6 3A4 t 1/ h Fluoxetin d Fluvoxamin h Paroxetin h Sertralin + 26 h according to C. Hiemke and S. Härtter, Pharmacol Ther 2000;85:11-28 and

29

30

31

32

33

34 Major hepatic P450 enzymes involved in drug metabolism

35 CYP3A4 genetics in drug metabolism Michel Eichelbaum & Oliver Burk Nature Medicine 7, (2001)

36 Arzneimittel (AM) - Interaktionen 1) Pharmazeutische: - in vitro 2) Pharmakokinetische: - Bioverfügbarkeit (F %) - Hepatische /renale Elimination (Qo) - Halbwertszeit (T 1/2? ) 3) Pharmakodynamische: - am Wirkort

37 Beispiele von pharmakodynamischen Interaktionen von Psychopharmaka Wirkung 1) Sedativa und Alkohol - akut, no Leberfunktion + Sedation - chronisch, no Leberfunktion - Sedation - chronisch, Leberzirrhose + Sedation 2) Trizyklische AD und H1-Rezeptorenblocker + Sedation + anticholinergische Sy 3) SSRIs und Antidepressiva (v.a.mao-hemmer) Serotoninsyndrom 4) Lithium und Diuretika/NSAIDs Lithiumintoxikation

38 Pathophysiology of Serotonin Syndrome Tryptophan 5-OH Tryptophan Serotonin (5-HT) MAO Reuptake 5-HT 5-HT- Receptors MAO- Inhibitors SSRIs,TCAs

39

40

41 SAS/CHDM cohort (8981 patients) Utilisation of psychotropic drugs % Number of different psychotropic drugs per patient and day

42 SAS/CHDM cohort (8981 patients) most commonly used psychotropic drugs* before in hospital hospitalisation(%) (%) Benzodiazepines & related Antipsychotics 5 12 Antidepressants 7 11 *) in general internal medicine

43 SAS/CHDM cohort (8981 patients) Incidence of ADE caused by psychotropic drugs % 95%CI Overall 0.7 (0.5, 0.9) Antipsychotics 1.3 (0.7, 2.0) dyskinesia, falls, confusion Antidepressants 0.9 (0.3, 1.5) xerostomia, falls, dyskinesia, nausea Benzodiazepines 0.4 (0.2, 0.6) confusion, falls, respiratory insufficency

44