DNA Viren 5 Familien mit ds-dna Genom

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Sigrid Acker
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1 DNA Viren 5 Familien mit ds-dna Genom Papovaviridae* kubisch nackt Adenoviridae * ds umhüllt Herpesviridae * komplex umhüllt Poxviridae * DNA partiell ds kubisch umhüllt Hepadnaviridae * ss kubisch nackt Parvoviridae *persistieren Infektionen beim Menschen Seite 1

2 Elektronenmikroskopische Struktur von HBV und von HBV-assoziierten Partikeln Quelle: Topley& Wilson's Microbiology of Infectious Diseases; Band 1, Virology Seite 2

3 Hepatitis B Virus, schematischer Aufbau Lipid DNA-Genom, ± Strang M L Hsp70 S Surface Proteine = HBsAg L Core (Capsid) Protein = HBcAg Reverse Transkriptase mit RNAse H-Domäne und terminal gebundenem Protein Seite 3

4 HBV, Genomorganisation RNA DNA Transkripte Proteingene TP Ploymerase/Reverse T. /RNAse H akt. DR = direct repeats - Strang Nuk. +Strang Nuk. Seite 4

5 Hepatitis B Virus: Vermehrung in Hepatocyten Seite 5

6 HBV, reverse Transkription I Terminal Redundante Sequenz und e-signal pgrna: 5 C DR1 DR2 DR nt DNA Initiation 5 C TP P H 3 Umlagerung Erster Strangtransfer 5 C TP P H 3 pgrna= prägenomische RNA/ c=cap Seite 6

7 HBV, reverse Transkription II RNAse-H baut RNA des Hybrids ab Verlängerung 5O C P TP P H RNA: 5 kurze Redundanz C kurze Redundanz TP P H Translokation 5 C P TP H P TP H Zweiter Strangtransfer und Verlängerung 5' C Seite 7

8 Unterschiede von Hepadna- und Retroviren Merkmal: Hepadnaviren Retroviren Genom: DNA RNA Reverse Transkriptase/RNaseH: ja ja Protease nein ja Nucleocapsid- und Linkproteine nein ja Primer für (-)Strangsynthese: Protein trna "Long Terminal Repeats": ja/nein ja Spezifische Integration ins Genom: nein ja Seite 8

9 Hepatitis B Virus: Vermehrung in Hepatocyten Seite 9

10 Replikation und Krankheitsentstehung bei Hepatitis B und Hepatitis Delta Viren Bedeutung und Verbreitung, Hepatitis B Virus (HBV): weltweite Verbreitung akute und chronische Erkrankungen 350 Mio chronisch infizierte Personen 1 Mio Todesfälle an HBV-bedingter Leberzirrhose und Leberzellkarzinom pro Jahr Bedeutung und Verbreitung, Hepatitis Delta Virus (HDV): Vorkommen nur bei HBV-Trägern (Satellitenvirus) schwere Erkrankungen häufig Seite 10

11 Hepatitis = Leberentzündung? Gelbsucht Ursachen: Erreger: Viren Hepatitis A-G, Gelbfieber, Herpes-Viren Bakterien Leptospira Euk. Parasiten Entamoeba, Schistosoma andere Ursachen Alkohol, Zytostatika, Autoimmun-Hepatitis Gelbsucht (Ikterus): Symptom bei Lebererkrankung; bei Vireninfektion Folge von Leberzellzerstörung Seite 11

12 Virale Hepatitis - aus historischer Sicht Infektiös A E fäkal-orale Übertragung Virale Hepatitis nona-nonb nonb Serum B D C G, TTV, andere? Parenterale Übertragung Seite 12

13 Hepatitis Viren, Übersicht Virus: HAV HBV HDV Virusfamilie: Picorna Hepadna Deltaviren Membran: Nukleinsäure: ssrna dsdna ssrna Genomgröße (nt): Übertragung: fäkal-oral parenteral parenteral Fulminanter Verlauf: Chronifizierung: Leberzellkarzinom: selten nie nein selten häufig ja häufig sehr häufig? Seite 13

14 Geographische Verteilung von chronischen Hepatitis B Virus Infektionen Quelle: CDC, Atlanta HBsAg Prävalenz >8% - Hoch 2-7% - Mäßig <2% - Gering Seite 14

15 Hepatitis B-Viren: Verbreitung, Übertragungswege und Infektionsverlauf nach Region Geographische Region: Asien Afrika westliche Länder häufigstes Alter bei Infektion: Neugeborene, Kinder Teenager, Kleinkinder Erwachsene Hauptübertragungsweg: vertikal Kontakt sexuell, Pflege i.v. Drogengebrauch symptomlose Verläufe: % % % vollständige Heilung: 5 % 20 % % Übergang zu chronischer Infektion: 95 % 80 % 5-15 % Chronisch Infizierte (% der Bevölkerung): % % 0,5 % Seite 15

16 Krankheitsverlauf einer akuten Hepatitis B Infektion Hepatitis B Virus ist hepatotrop nicht cytopathogen Zerstörung der Leberzellen durch cytotoxische T-Zellen Hepatitis immunpathologisch ausgelöst Inkubationszeit 2-6 Monate % symptomlos % Hepatitis mit Gelbsucht (Ikterus) Seite 16

17 Krankheitsverlauf einer akuten Hepatitis B Infektion Seite 17

18 Krankheitsverlauf einer akuten Hepatitis B Infektion Anti-HAV-IgM neg. HBsAg pos. Anti-HBc pos. Anti HCV neg. akute oder chronische Hepatitis B Anti-HBc-IgM pos. HBeAG pos. Anti HBe neg akute Hep. B, chron Hep. B nicht sicher auszuschliessen. Verlaufskontrolle. HOHE INFEKTIÖSITÄT Anti-HBc-IgM neg. HBeAG neg. Anti HBe pos. chron Hep. B akute o. chron. Hep. D möglich-> bestimmung von Anti-HDV IgG und IgM Anti-HBc-IgM pos. HBeAG neg. Anti HBe pos. chron. Hep. b mit akutem Schub; möglicherweise PRÄ- CORE Mutante-> Abklärung über HBV-DNA Nachweis Seite 18

19 Krankheitsverlauf einer Hepatitis B Virus Infektion akute Hepatitis Persistierende Infekt. Fulminante Hepatitis 95% Asymptomatischer Carrier Chronische Infektion Chronische persistierende Infektion Chronische Aktive Hepatitis Chronische Hepatitis Tod Heilung Zirrhose Seite 19

20 Krankheitsverlauf einer chronischen Hepatitis B Virus Infektion Immunsystem kann Infektion nicht beherrschen: Immuntoleranz bei Infektion im Kleinkindalter Interferonmangel hoher Titer an nicht-infektiösen viralen Proteinen 5-15 % der akuten Hepatitis-Fälle = 90 % bei prä-/perinataler Infektion = 50 % bei Infektion im Kindesalter Folgen: langsam fortschreitende Leberzirrhose ("Mottenfraßnekrosen") Risiko für primäres Leberzellkarzinom 200-fach erhöht Seite 20

21 Hepatitis B: Chronische Infektion und Oncogenese Chronische Infektion: - Hoher Turnover von Hepatocyten (= 7 % / Tag) - Hohe Virusproduktion (10 11 /Tag) - Ca HBV cccdna-kopien/zellkern Oncogenese: - Durch unspezifische Integration von Virus-DNA in Chromosomen Verlust der Replikationsfähigkeit von HBV Aktivierung benachbarter Wirts-Gene durch Transkription viraler Promotoren - Durch die Aktivität des X-Proteins: Transaktivierung Interaktion (Hemmung?) des Tumorsuppressorproteins p53 Seite 21

22 Hepatitis Delta (D) Virus (1977Rizetto) Satellitenvirus: Keine eigene Membranhülle, Infektion: Coinfektion mit HBV ==> schwerer akuter Krankheit, häufig fulminant, aber niedriges Risiko für chronische Infektion Superinfektion von HBV-Trägern mit HDV ==> chronischer HDV Infektion, und hohem Risiko für schwere chronische Lebererkrankung Übertragungswege - Prä-/Perinatal - Sexualverkehr - i.v. Drogengebrauch Vermehrung abhängig von HBV Seite 22

23 Geographische Verteilung von chronischen Hepatitis D Virus Infektionen Quelle: CDC, Atlanta Taiwan Pacific Islands HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data Seite 23

24 Hepatitis D Virus, Strukturmodell Lipid M L S HBV Surface Proteine = HBsAg RNA-Genom, + Strang, zirkulär L Core (Capsid) Protein = HDV p24 + p nm Seite 24

25 Hepatitis D Virus: Replikation circuläre einzelstrang RNA Virus mrna RNA Genom, 1680 nt UAG RNA Polymerase II AUC AAAA: 3 Ribozymdomäne Translation HDAg (p24) 5 3 RNA Anti-Genom RNA Polymerase II + p24 UAG Ribozymdomäne RNA Anti-Genom, editiert RNA Genom, mutiert dsrna-adenosin-desaminase UIG RNA Polymerase II + p24 ACC Morphogenese 5 mrna RNA Polymerase II UGG AAAA: 3 Translation Trp HDAg (p27) Seite 25

26 Hepatitis B und Hepatitis Delta Viren in Hepatocyten Seite 26

27 Superinfektionen von HBV Trägern Seite 27

28 Hepatitis B/D: Therapie In chronischen Fällen: Interferon-a Chemotherapeutica gegen reverse Transkriptase bei fulminanten Fällen: Guaninanaloga L-Nucleosidanaloga Pyrophosphatanaloga NH 2 H 2 N N N N N O N N Na + O - - O Na + P O O O Famciclovir O O HO O S O O - Foscarnet Na + Lamivudine Seite 28

29 Hepatitis B/D: Prophylaxe Impfstoffe: historisch: heute: Impfstoff aus HBsAg aus menschlichem Serum gentechnisch hergestellter Impfstoff (HBsAg) - wirksam gegen HBV und HDV, da auf HBsAg basierend - wirkungslos bei bestehender akuter oder chronischer Infektion Herstellungskosten: ca. US $ 0,5-2 / pro Dosis Bis heute sind > 500 Mio. Menschen geimpft. Seite 29

30 Hepatitis B/D: Nationale HBV Immunisierungs- Programme, Stand März 2000 Routine Hepatitis B implementation status (WHO) Routine Immunisation No routine Immunisation Seite 30

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