Antibiotika-Verbrauch und Antibiotika- Resistenzsituation in der Humanmedizin

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1 Europäischer Antibiotikatag, 18. November 2011 Paul Ehrlich gratuliert Gerhard Domagk 75 Jahre antibakterielle Therapie quo vadis Antibiotika? Brennpunkt Resistente Escherichia coli Antibiotika-Verbrauch und Antibiotika- Resistenzsituation in der Humanmedizin Michael Kresken Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. Campus Hochschule Bonn-Rhein-Sieg, Rheinbach

2 Warum Escherichia coli? Berlin, ; Nr. 2

3 Erregerspektrum in der PEG Blutkulturstudie Zentren, septische Episoden mit Erregern Escherichia coli Staphylococcus aureus Koagulase-negative Staph. Enterococcus spp. Klabsiella spp. Sprosspilze Nicht-hämol. Streptokokken Enterobacter spp. Pseudomonas aeruginosa hämolysierende Streptokokken 6,3 5,6 3,7 3,6 3,6 2,1 9,0 10,0 18,2 25, Anteil (in %) Becker et al. (2010) Chemother J (19): Berlin, ; Nr. 3

4 Bakteriämisch verlaufende Infektionen von E. coli und S. aureus EARSS/EARS-Net, (22 Länder/198 Laboratorien) Gagliotti et al. (2011) Eur Surv 16: pii Berlin, ; Nr. 4

5 Bakteriämisch verlaufende Infektionen von E. coli und S. aureus EARSS/EARS-Net, (22 Länder/198 Laboratorien) Gagliotti et al. (2011) Eur Surv 16: pii Berlin, ; Nr. 5

6 Zahl bakterämisch verlaufender Infektionen durch MRSA und G3CREC* in Europa Extrapolierte Angaben basierend auf den Daten von EARSS für die Jahre Situation im Jahr 2007 Zusätzliche Todesfälle Zusätzliche Krankenhaustage MRSA G3CREC G3CREC: E. coli mit Resistenz gegen Cephalosporine der Gruppe 3 De Kraker et al. (2011) PLoS Medicine 8 (10): e Berlin, ; Nr. 6

7 Häufigkeit von multiresistenten Erregern auf Intensivstationen ICU-KISS; 345 ICUs, ; Patienten; Pt Resistente Erreger/100 Patienten 2009 MRSA: 1/72 Patienten ESBL: 1/179 Patienten VRE 1/500 Patienten Geffers & Gastmeier (2011) Dtsch Arztebl Int 108: Berlin, ; Nr. 7

8 Vorkommen von ESBL in nosokomialen E. coli-isolaten in den Jahren 2004 und no. of strains n = 49 no. of strains n = 154 no. of hospitals n = 29 no. of hospitals n = 150 TEM type n = 7 TEM type n = 6 SHV type n = 2 SHV type n = 3 CTX-M type n = 40 (81%) CTX-M type n = 143 (93%) CTX-M-1 n = 10 (25%) CTX-M-1 n = 50 (35%) CTX-M-2 n = 2 CTX-M-2 n = 4 CTX-M-3 n = 7 CTX-M-3 n = 1 CTX-M-9 n = 7 CTX-M-9 n = 2 CTX-M-14 n = 2 CTX-M-14 n = 10 CTX-M-15 n = 11 (27,5%) CTX-M-15 n = 76 (53%) Pfeifer et al. (2010) Int J Med Microbiol 300:371-9 Berlin, ; Nr. 8

9 Resistenzen von CTX-M-bildenden E.-coli-Isolaten (n=14) gegen andere Antibiotika-Klassen als β-lactame Stamm-Nr. bla Gen Resistenz gegen G CTX-M-1 - STR, SMX, TMP, TET G CTX-M-1 - STR, GEN, TOB G CTX-M-1 TEM-1 STR, NAL, SMX, TMP, TET, CMP G CTX-M-1 TEM-1 STR, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-1 - NAL, CIP, SMX, TMP, CMP G CTX-M-1 - NAL, CIP, SMX, TMP, CMP G CTX-M-1 TEM-1 STR, SMX, TMP, TET G CTX-M-15 - KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET, CMP G CTX-M-15 - STR, KAN, AMK, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-15 - STR, KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-15 - KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-15 - STR, KAN, AMK, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-14 - STR, NAL G 23-3 CTX-M-14 TEM-1 STR, NAL, CIP, SMX, TMP, TET STR, Streptomycin; KAN, Kanamycin; AMK, Amikacin; GEN, Gentamicin; TOB, Tobramycin; NAL, Nalidixinsäure; CIP, Ciprofloxacin; SMX, Sulfamethoxazol; TMP, Trimethoprim; TET, Tetracyclin; CMP, Chloramphenicol G-TEST 2005 (eigene Daten) Berlin, ; Nr. 9

10 Resistenzentwicklung bei E.-coli-Isolaten Daten der PEG Resistenzstudie, (n=783) 1998 (n=783) 2001 (n=619) 2004 (n=745) 2007 (n=648) % resistenter Stämme 0 Ampicillin Piperacillin/Tazobactam Cefuroxim Cefotaxim Cotrimoxazol Meropenem Ciprofloxacin Gentamicin ESBL-Phänotyp ca. 85% der Isolate stammen aus dem Krankenhausbereich Berlin, ; Nr. 10

11 Blutkulturisolatevon E. coli mit Resistenz gegenüber Cephalosporinen der Gruppe 3 in Europa, % Quelle: EARS-Net Berlin, ; Nr. 11

12 Blutkulturisolatevon E. coli mit Resistenz gegenüber Fluorchinolonen in Europa, % Quelle: EARS-Net Berlin, ; Nr. 12

13 Bedrohung durch multiresistente E. coli im stationären Versorgungsbereich, * Anteil an allen E.-coli-Isolaten (in %) Normalstation Intensivstation Blutkulturen 3GC-resistente Escherichia coli FQ-resistente Escherichia coli *Quellen: PEG-Studien (2006/7), ARS ( ), SARI ( ) Berlin, ; Nr. 13

14 Prozentuale Anteile resistenter Stämme von E. coli im ambulanten Bereich, auf Normal- und Intensivstationen, ,1 51,0 55,8 Ambulante Versorgung (n= ) Normalstation (n= ) % resistenter Stämme ,0 13,8 20,2 5,5 11,4 16,1 4,3 8,9 13,5 31,8 32,1 29,0 16,3 Intensivstation (n= ) 25,4 22,6 6,9 8,0 5,1 0 Ampicillin Piperacillin / Tazobactam Cefuroxim Cefotaxim Meropenem Cotrimoxazol Ciprofloxacin Gentamicin Quelle: ARS, Datenstand Berlin, ; Nr. 14

15 Warum Escherichia coli? E. coli ist Bestandteil der Darmflora des Menschen. Resistente E. coli können den Gastrointestinaltrakt über die Nahrungskette erreichen. Sie können den Gastrointestinaltrakt besiedeln und/oder Resistenzen auf sensible E. coli, aber auch weniger verwandte Bakterienarten übertragen. Kommensale E. coli stellen ein Reservoir an Resistenzgenen dar. Durch den Einsatz von Antibiotika werden resistente E. coli selektiert und deren Ausbreitung begünstigt. Starker Zusammenhang zwischen Antibiotikaverbrauch im ambulanten Versorgungsbereich und Resistenzhäufigkeit bei Blutkulturisolaten van den Bogaard & Stobberingh (2000) JAC 14: ; Leverstein-van Hall et al (2011) CMI 17: ; Cuevas et al. (2011) JAC 66: Berlin, ; Nr. 15

16 Antibiotikaverbrauch in der Humanmedizin in Deutschland, Tonnen / Jahr* Krankenhausmarkt: 10 15% des Gesamtverbrauchs + 38,1%; + 2% pro Jahr (in Zähleinheiten, ZE) Apothekenmarkt: 85 90% des Gesamtverbrauchs + 11,6%; + 0,59% pro Jahr (in Packungen) Quellen: *GERMAP 2008; IMS Health Berlin, ; Nr. 16

17 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Versorgungsbereich Berlin, ; Nr. 17

18 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Mengen und Umsatz in 2008/09 41 Mio. Verordnungen Ca. 370 Mio. DDD Ca. 760 Mio. Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex Berlin, ; Nr. 18

19 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Antibiotika-Verordnungsvolumen in 2008 vs Verordnete Tagesdosen (Mio. DDD) 2008 Basispenicilline (Oralpenicilline, Aminopenicilline) 105,3 Tetracycline 82,5 Änderung zu 2003 Oralcephalosporine, Aminopenicilline/BLI, Flucloxacillin 56,3 Neuere Makrolide, Ketolide, Azalide 48,9 Chinolone 36,4 Folsäure-Antagonisten 20,8 Nitrofurantoin, Nitroxolin, Fosfomycin-Trometamol 9,3 Erythromycin u.a. ältere Makrolide 7,1 Lincosamide, Streptogramine, Fusidinsäure 6,9 Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex Berlin, ; Nr. 19

20 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Antibiotika-Verordnungsvolumen in 2008 vs Verordnete Tagesdosen (Mio. DDD) 2008 Änderung zu 2003 Basispenicilline (Oralpenicilline, Aminopenicilline) 105,3-4% Tetracycline 82,5-8% Oralcephalosporine, Aminopenicilline/BLI, Flucloxacillin 56,3 +62% Neuere Makrolide, Ketolide, Azalide 48,9 +11% Chinolone 36,4 +34% Folsäure-Antagonisten 20,8-18% Nitrofurantoin, Nitroxolin, Fosfomycin-Trometamol 9,3 +26% Erythromycin u.a. ältere Makrolide 7,1-33% Lincosamide, Streptogramine, Fusidinsäure 6,9-4% Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex Berlin, ; Nr. 20

21 Antibiotika-Verordnungsdichten im ambulanten Versorgungsbereich (DDD/1.000 Versichertentage) Quellen: WIdO, ESAC Berlin, ; Nr. 21

22 Antibiotika-Verordnungsdichten im ambulanten Versorgungsbereich (DDD/1.000 Versichertentage) Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex Berlin, ; Nr. 22

23 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Verbrauchsdichte im europäischen Vergleich, 2006 (orange) vs DDD/ DE A DE SLO DK S UK N CZ BG HU FIN LIT SP PL ICE HRO IRE SK P LU B I F CY GR CH RUS NL EST Quellen: WIdO, ESAC Berlin, ; Nr. 23

24 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Verordnungsdichte, 2008 DDD/1.000 Einwohner Deutschland Österreich Schweden Penicilline (J01C) 4,38 6,17 7,37 Andere β-lactame (J01D) 1,92 1,70 0,30 Tetracycline (J01A) 3,21 1,33 3,22 Makrolide, Lincosamide, Streptogramine (J01F) 2,39 3,65 0,45 Chinolone (J01M) 1,42 1,31 0,83 Sulfonamide und Trimethoprim (J01E) 0,81 0,29 0,57 Andere 0,41 0,20 1,87 Gesamt (J01) 14,54 14,65 14,60 Quelle: ESAC Berlin, ; Nr. 24

25 AB-Verbrauch im stationären Versorgungsbereich Berlin, ; Nr. 25

26 Antibiotikaverbrauch in Deutschland, Krankenhausmarkt / Zähleinheiten (ZE) Gesamt: + 38,1%; + 2% pro Jahr Breitspektrum-Penicilline ZE (x 1.000) Cephalosporine Fluorchinolone Makrolide & vergl. Subst '91 '93 '95 '97 '99 '01 '03 '05 '07 '09 Jahr Trimethoprim & vergl. Subst. Quelle: IMS Health Berlin, ; Nr. 26

27 Antibiotikaverbrauch in Deutschland, Krankenhausmarkt / Zähleinheiten (ZE) Gesamt: + 38,1%; + 2% pro Jahr Sonstige Penicilline ZE (x 1.000) Aminoglykoside Tetracycline Carbapeneme 0 '91 '93 '95 '97 '99 '01 '03 '05 '07 '09 Jahr Glykopeptide Quelle: IMS Health Berlin, ; Nr. 27

28 Antibiotika-Verbrauchsdichten nach Stationsart Median (Interquartilbereich) in DDD/100 Patiententage * ** Quelle: MABUSE-Netzwerk (IMS Health*, ADKA-if-Projekt**) Berlin, ; Nr. 28

29 TOP 15 verordnete Antibiotika im Krankenhaus und ihr jeweiliger Anteil am Gesamtverbrauch Quelle: MABUSE-Netzwerk Berlin, ; Nr. 29

30 Resistenzprobleme durch Breitspektrum-Antibiotika Cephalosporine wie Cefuroxim, Cefixim, Cefpodoxim, Cefotaxim, Ceftriaxon und Ceftazidim selektieren Gram-negative Problemkeime (ESBL-bildende E. coli und Klebsiella spp., β-lactam-resistente Acinetobacter spp.) Gram-positive Problemkeime wie Vancomycin-resistente Enterokokken das gehäufte Auftreten von Clostridium difficile Fluorchinolone selektieren Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) Fluorchinolon-resistente gramnegative Erreger Fluorchinolon-resistente E.coli mit Multi-Drug-Resistenz multiresistente Pseudomonas aeruginosa Livermore (2005) Lancet Infect Dis 5: ; Jacoby & Munoz-Price (2005) N Engl J Med 352:380-91; Paterson (2004) Clin Infect Dis 38 (suppl 4):S341 S345. Berlin, ; Nr. 30

31 Schlussfolgerungen Neue Arzneistoffe mit guter Wirksamkeit im Gram-negativen Bereich sind in naher Zukunft nicht zu erwarten. Aus diesem Grund stellt die Eindämmung von Antibiotikaresistenzen eine Angelegenheit mit hoher Priorität in vielen Bereichen dar. Berlin, , Nr. 31

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