Virostatikaresistenz bei Herpesviren

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Margarethe Maus
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1 13. Symposium der Infektionsmedizin in Tübingen Virostatikaresistenz bei Herpesviren Katharina Göhring Medizinische Virologie

2 Einteilung Herpesviren Alpha-Herpesviren Herpes simplex Virus Typ 1 Herpes simplex Virus Typ 2 Varizella Zoster Virus Beta-Herpesviren Zytomegalievirus Humanes Herpesvirus 6 Humanes Herpesvirus 7 Gamma-Herpesviren Epstein-Barr-Virus Humanes Herpesvirus 8 HSV-1 HSV-2 VZV CMV HHV-6 HHV-7 EBV HHV-8

3 Herpesviren allgemein - Viriongröße: nm - Kapsidsymentrie Ikosaeder behüllt - Nukleinsäure dsdna, linear - DNA-Replikation im Kern Nach Primärinfektion kommt es zur Latenz aus der das Virus unter bestimmten Bedingungen reaktiviert werden kann

HSV-1/HSV-2 - Übertragung: Tröpfchen/Schmierinfektionen - Primärinfektion meist asymptomatisch - Reaktivierung häufig (Herpes labialis/genitalis, Konjunktivitis, Läsionen im Mund/Rachenraum etc) -

4 HSV-1/HSV-2 - Übertragung: Tröpfchen/Schmierinfektionen - Primärinfektion meist asymptomatisch - Reaktivierung häufig (Herpes labialis/genitalis, Konjunktivitis, Läsionen im Mund/Rachenraum etc) - Latenzort: Trigeminusganglion/Sacralganglien - Therapie: Acyclovir (ACV), Foscarnet (PFA) Komplikationen: Enzephalitis Generalisierung bei Immunsupression Herpes neonatorum

5 HSV Genom ACV R ACVR, PFA R I II III/IV V VI Exo I IV deltac II VI III I VII V UL bp Thymidinkinase Polymerase HSV UL bp UL23 UL30 HSV bp

6 Wirkmechanismus ACV Zelluläre Kinasen ACV-3P UL23 ACV-P ACV-3P ACV UL30 ACV

7 Inzidenz HSV Resistenz 0,3-0,7% bei immunkompetenten Patienten 6,4% bei immunkompetenten Patienten mit Herpes Keratitis 3,5-11% bei immunsuprimierten Patienten - Risikofaktoren: Grad der Immunsupression Therapiedauer, Therapiedosis Piret, Boivin 2014

Therapie: Ganciclovir (GCV), Foscarnet (PFA), Cidofovir (CDV) Streblov et al.

8 HCMV - Übertragung: Speichel, Urin, Muttermilch, sexuell, perinatal - Primärinfektion oft asymptomatisch; selten Mononukleose/Fieber - Reaktivierung unter Immunsupression, Stillen - Therapie: Ganciclovir (GCV), Foscarnet (PFA), Cidofovir (CDV) Streblov et al., 2006 Komplikationen: kongenitale CMV-Infektion Primärinfektion/Reaktivierung und Generalisierung unter Immunsupression

9 Definition: HCMV-Infektion versus Erkrankung - + CMV-Infektion asymptomatisch CMV-Syndrom Fieber (>38 C) Neutropenie Thrombozytopenie CMV-Erkrankung Immunsupprimierte Patienten Pneumonie, GI-Erkrankungen, Hepatitis, Enzephalitis, Retinitis, Nephritis, Zystitis, Myocarditis, Pankreatitis über Immunhistochemie, Viruskultur und PCR Detektion: Blut Blut Blut und/oder Organbiopsie Ljungman et al. 2004

10 HCMV Genom CDV R, CDV R, GCV R PFA R GCV R, GCV R IV delta-c II VI III I VII +V I II III VIB VII VIII IX UL bp Polymerase UL bp Phosphotransferase UL54 UL97 HCMV TB40E bp

11 Wirkmechanismus GCV Zelluläre Kinasen GCV-3P UL97 GCV-P GCV-3P GCV UL54 GCV

12 Wirkmechanismus CDV Zelluläre Kinasen CDV-2P UL97 CDV CDV-2P UL54/UL30 CDV

13 Wirkmechanismus PFA Zelluläre Kinasen UL97 X UL54/UL30 PFA PFA

14 Inzidenz HCMV Resistenz 5% bei AIDS Patienten nach 9-12 Monaten Therapie (vor HAART 15-20%) 5-10% bei Patienten nach Transplantation - Risikofaktoren: Donor/Empfänger Serostatus Grad der Immunsupression Therapiedauer, Therapiedosis Lurain, Chou 2010

Compliance X X X Viruspopulation im Patienten (Quasispezies) X X Selektion

15 Antivirale Resistenzentwicklung Klinische Resistenz Anstieg der Viruslast unter Therapie, klinische Verschlechterung Zu geringe Dosierung unzureichende Compliance X X X Viruspopulation im Patienten (Quasispezies) X X Selektion Therapie-Erfolg Therapieversagen

16 Resistenzentwicklung - Resistenzen gegenüber den angewendeten Virostatika entstehen durch Mutationen in Kinase- und Polymerasegenen - AS-Austausch - Funktionsänderung des Proteins - Wechselwirkungen zwischen Protein und Virostatika - Replikation des Virus durch Virostatika nicht mehr gehemmt

17 Antivirale Resistenz Resistenzentwicklung korreliert mit viraler Replikation Resistenzentwicklung verläuft in mehreren Schritten; je länger Therapiedauer, desto wahrscheinlicher entwickeln sich Resistenzen Resistenzvarianten sind gegen jeden Inhibitor möglich Kreuzresistenzen (Multiresistenz) sind möglich Resistenzmonitoring ist essentieller Bestandteil einer längerfristigen antiviralen Therapie

werden; bei unbekannten Mutationen keine eindeutige Zuordnung möglich

18 Labordiagnose Genotypisch: - Sequenzierung der Kinase- und Polymerasegene - CAVE: Nur bekannte Mutationen können detektiert werden; bei unbekannten Mutationen keine eindeutige Zuordnung möglich AD169 Polymorphismus Resistenzmutation AF pp6 * M460I Göhring et al., 2006 pp6 * M460V

19 Phänotypisch Labordiagnose - Plaquereduktionstest - Vorteil: Zuordnung sofort möglich - Nachteil: Isolat notwendig/zeitintensiv ACV-Screeningplatte von Referenzstamm KOS (ACVres) nach Fixierung und Färbung mit Kristallviolett. Lensch, med Diss. 2006

20 Neue Virostatika X UL97 Zelluläre Kinasen CMX-001 CMX-001 X UL5/ UL52/ UL8 X UL56 UL54/UL30 Maribavir Letermovir (AIC246) Brincidofovir (CMX-001) Pritelivir (AIC316)

21 Take Home Resistenz gegenüber Virostatika bei Herpesviren werden durch Mutationen im Polymerase- und Kinasegenen ausgelöst Risikofaktoren sind vor allem Grad der Immunsupression und Therapiedauer Kreuzresistenzen (Multiresistenz) sind möglich Resistenzmonitoring ist essentieller Bestandteil einer längerfristigen antiviralen Therapie

22 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

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