Schlüsselwörter: Leberrundherd, Sonographie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie, Summary

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1 Andreas Geier 1 Carsten Gartung 1 Gundula Staatz 2 Huan N. Nguyen 1 Siegfried Matern 1 Moderne Diagnostik benigner und maligner Raumforderungen der Leber Zusammenfassung Die durch die weite Verbreitung der Sonographie nachgewiesenen fokalen Raumforderungen der Leber erfordern eine rasche weiterführende Diagnostik zur Klärung ihrer Dignität. Von entscheidender klinischer Bedeutung ist, ob es sich um einen Zufallsbefund handelt oder bereits ein Tumorleiden oder eine chronische Lebererkrankung einschließlich einer Leberzirrhose bekannt ist. Die Sonomorphologie mit Unterteilung in echofreie, echoarme oder echogene Raumforderungen stellt ein weiteres wichtiges Kriterium dar. In der weiterführenden Diagnostik sind gegenwärtig die Magnetresonanz- und die Computertomographie die wichtigsten bildgebenden Verfahren. Letztlich kann die Dignität einer fokalen Leberläsion oft aber nur histologisch mittels sonographischer, computer- und magnetresonanztomographischer oder endoskopischer Punktionstechniken eindeutig geklärt werden. Entscheidend für die rationale, gesundheitsökonomisch sinnvolle Abklärung einer Leberraumforderung ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen niedergelassenen Ärzten, Hepatologen und interventionellen Radiologen. Schlüsselwörter: Leberrundherd, Sonographie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie, Leberbiopsie Summary Diagnosis of Benign and Malignant Liver Lesions A focal lesion of the liver requires an immediate diagnostic work-up to determine its potential malignancy when detected by abdominal ultrasound. The distinction between either random findings by ultrasound or a past history of malignancy or known chronic liver disease including cirrhosis is of major clinical importance. Another important aspect for further work-up resembles the ultrasonic appearance of the liver lesion which can be subdivided into echofree, hypoechoic or echogenic hepatic lesions. The two presently most important diagnostic procedures include magnetic resonance tomography and computed tomography. However, histology is often required to distinguish benign from malignant lesions by puncture either guided by ultrasound, magnetic resonance and computed tomography or endoscopic techniques. The close collaboration between general practitioners, hepatologists and interventional radiologists is necessary to obtain a rational approach to patients with focal liver lesions. Key words: liver lesion, ultrasound, computed tomography, magnetic resonance tomography, liver biopsy Fortschritte in der modernen Bildgebung und deren weite Verbreitung und Verfügbarkeit haben im letzten Jahrzehnt häufiger zum Nachweis fokaler Raumforderungen in der Leber geführt. Zumeist werden diese Leberläsionen nicht im Rahmen einer hepatologischen Diagnostik bei vorbestehender Lebererkrankung entdeckt, sondern ergeben sich in der Basisversorgung häufig zufällig durch die breite Anwendung der Sonographie im Rahmen einer Routineuntersuchung oder während der Abklärung anderer Grunderkrankungen. In der nachfolgenden Übersicht sind unter Berücksichtigung moderner Diagnoseverfahren die häufigsten benignen und malignen Raumforderungen der Leber im klinischen Kontext dargestellt, um rasch deren Dignität und damit das weitere therapeutische Vorgehen zu klären. Eine zielgerichtete Abklärung verhindert dabei ein unnötiges Risiko für den Patienten durch eine Überdiagnostik und daraus resultierende höhere Kosten, insbesondere angesichts der gegenwärtig angespannten Finanzsituation im Gesundheitswesen. Fortschritte in der bildgebenden Diagnostik 1 Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. med. Dipl.- Biochem. Siegfried Matern), Universitätsklinikum der Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen 2 Klinik für Radiologische Diagnostik (Direktor: Prof. Dr. med. Rolf Günther), Universitätsklinikum der Rheinisch- Westfälische Technische Hochschule Aachen Das diagnostische Spektrum der Lebersonographie als Eingangsuntersuchung ist durch die farbkodierte Dopplersonographie zur Darstellung vaskulärer Strukturen in den Raumforderungen erweitert worden. In den letzten Jahren wurde an medizinischen Zentren eine zunehmende Erfahrung mit echosignalverstärkter Power-Dopplersonographie, zum Teil in Verbindung mit Ultraschallkontrastmitteln gesammelt, die eine sensitivere Detektion niedriger Flussgeschwindigkeiten zulässt, jedoch aufgrund hoher Kosten und langer Untersuchungszeiten noch nicht zur Routinediagnostik gehört (5). In jüngster Zeit konnte durch Verminderung von Bewegungsartefakten eine deutliche Verbesserung der Bildqualität mit Tissue Harmonic Imaging (THI, ohne Kontrastmittel) und Contrast Harmonic Imaging (CHI, mit Kontrastmitteln) erreicht werden (2). THI erlaubt eine präzisere Darstellung echoarmer Strukturen durch Kontrastanhebung, CHI erleichtert die Zuordnung vaskularisierter Herde. Aufgrund hoher Kosten und unklarer Vergütung sind diese beiden Untersuchungstechniken bisher ausschließlich spezialisierten Zentren vorbehalten (2). Weitere Verbreitung haben dagegen sonographische Bildgebungstechniken mit leberspezifischen Kontrastmitteln gefunden. Das seit 1995 in Deutschland verfügbare Levovist (Schering AG, Berlin) weist eine le- A 3120 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001

2 berspezifische Spätphase fünf Minuten nach Injektion auf und erleichtert sowohl die Detektion von isointensen Metastasen, die im konventionellen Ultraschall nicht erkennbar sind, (1) als auch die Unterscheidung maligner von benignen Läsionen (25). Es bedarf allerdings spezieller, kontrastmittelverstärkender Bildgebungstechniken wie der stimulierten akustischen Emission (SAE), bei der ein kurzlebiges, intensives Signal durch die Zerstörung der Mikrobläschen entsteht, um die Intensität der Signalverstärkung anzuheben. Aufgrund erster Erfahrungen könnte diese Methode in der Zukunft eine viel versprechende Alternative zu Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) darstellen, größere Vergleichsstudien stehen aber derzeit noch aus. Technische Weiterentwicklungen der Computertomographie (CT) geben dem Kliniker heute drei prinzipiell verschiedene Methoden der Leberdarstellung an die Hand. Die bekannte konventionelle, dynamische CT-Untersuchung mit jodhaltigem Kontrastmittel (KM) wurde im letzten Jahrzehnt um die Spiral-CT (SCT) erweitert. Je nach Aufnahmebedingungen können Schichtdicken kleiner als 3 mm rekonstruiert werden, was zur besseren Erkennung kleiner Läsionen geführt hat (29). Goldstandard der Diagnostik kleinerer Läsionen, insbesondere bei Malignomen kleiner als 1 cm, ist die CT-Arterioportographie mit optimaler Darstellung dieser zumeist arteriell versorgten Tumoren. Aufgrund ihres invasiveren Charakters bleibt diese Methode jedoch überwiegend der präoperativen Diagnostik vor chirurgischer Resektion vorbehalten (29). Die Untersuchung der Leber mittels Magnetresonanztomographie (MRT) ist zuletzt immer mehr in Konkurrenz zur CT getreten. Weiterentwicklung der Spulen, Optimierungen der Aufnahmeparameter und vor allem die Entwicklung spezifischer Kontrastmittel zur hepatologischen Diagnostik haben dieses Verfahren bei vielen Fragestellungen bereits zur Methode der Wahl werden lassen. Leberzellspezifische Kontrastmittel vom Typ der Gadolinium-Chelate oder Mangan-Chelate, die sich in Leberparenchym und Gallenwegen anreichern und retikuloendotheliale Kontrastmittel vom Typ der Eisenoxid-Partikel, die zu einer Reduktion der Signalintensität von Lebergewebe führen, ermöglichen teilweise eine sensitivere Detektion und bessere Charakterisierung vieler hepatischer Läsionen als die CT (21, 31). Auf dem Gebiet der Nuklearmedizin konnten die seit langem bekannten, planaren Darstellungen mit 99m Technetium-markierten Schwefel- Kolloiden beziehungsweise Erythrozyten (Blutpool-Szintigraphie) durch die Einführung der Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), einer tomographischen Untersuchung mit rotierender Kamera, Tabelle 1 C Sonographisches Erscheinungsbild verschiedener Leberläsionen in Bezug auf ihre Sensitivität deutlich verbessert werden. Da diese Technik jedoch weiterhin der CT oder MRT unterlegen ist, haben die nuklearmedizinischen Verfahren nur in der Charakterisierung von unklaren Befunden Bedeutung, vor allem bei Verdacht auf Hämangiom oder fokal noduläre Hyperplasie (17). Von bislang noch weitgehend akademischem Interesse ist die Malignomdiagnostik der Leber mittels Positronenemissionstomographie (PET) oder tumorspezifischen, markierten Antikörpern, die bislang nur eine geringe Sensitivität aufweisen und lediglich an Zentren angeboten werden. Zur hi- Echofreie Läsionen echogleiche bzw. schwach echogene Läsionen echogene Läsionen Zyste Metastasen Metastasen Echinokokkus-Zyste Adenom hepatozelluläres Karzinom (HCC) frisches Hämatom eingeschmolzener Abszess frischer Abszess fokal noduläre Hyperplasie (FNH)Cholangiokarzinom (CCC) Hämangiom Metastase (nekrotisch)hepatozelluläres Karzinom (HCC)organisiertes Hämatom Caroli-Syndrom fokale Minderverfettung fokale Verfettung Grafik 1 Diagnostik hepatischer Raumforderungen bei wegweisender Anamnese (Malignom, Cholestase, vorbestehende Hepatopathie). CCC, cholangiozelluläres Karzinom; HCC, hepatozelluläres Karzinom Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001 A 3121

3 stologischen Sicherung der Dignität einer Leberläsion stehen mit der entweder durch Ultraschall, CT oder MRT gesteuerten Leberpunktion und der Laparaskopie mehrere Verfahren zur Verfügung. Insbesondere die Entwicklung kleinerer, endoskopischer Optiken hat zur Verbreitung der minimalinvasiven Laparaskopie (Minilaparaskopie) beigetragen, bei der unter Sicht nach Einführen zweier dünner Trokare (2,75 mm Optikkanal, 2 mm Biopsiekanal) neben der visuellen Inspektion der Leberoberfläche und des Peritoneums Gewebeproben mit einer Biopsiezange entnommen werden können (11, 12). Diagnostisches Vorgehen Der erstmalige Nachweis einer Leberläsion erfolgt in der Regel durch die Sonographie und ist in den meisten Fällen nicht pathognomonisch. Klinisch entscheidend für das weitere Vorgehen ist, ob es sich um einen Zufallsbefund han- Tabelle 2 C Diagnosekriterien der häufigsten malignen Raumforderungen Metastasen Hepatozelluläres Karzinom Fibrolamelläres hepatozelluläres cholangiozelluläres Karzinom Karzinom Ultraschall/ echoreich oder echoarm, mit echoarm (Frühstadium) bis variable Echogenität, z. T. echoreiche, strangförmige, Farbdoppler Wachstum zentrale Echover- echovermehrt mit echoarmem zentrale Narbe, selten infiltrierende Struktur, echostärkung ( Bulls Eye ), echo- Randsaum (Spätstadium) Verkalkungen (8, 13, 19, 22) armer Randsaum, dilatierte armer Halo, selten Verkal- Farbdoppler: Hypervaskulari- Gallengänge (8, 9, 13, 19) kungen (8, 13, 19, 23)sation, Basket-Pattern, Pfortaderinvasion (8, 9, 19, 23, 33) CT/CTAP/SCT nativ: hypodens nativ: hypodens, unregel- nativ: isodens bis leicht nativ: hypodens bis isodens KM: variabel, z. T. periphere mäßiger Rand hypodens KM: zentral verzögerte Anreicherung, z. T. hypodens; KM: rasche, starke, hetero- KM: isodens bis hyperdens, Anreicherung (8, 9, 19) hypervaskuläre Metastasen gene Anreicherung in der z. T. zentrale Narbe, hypoz. T. isodens (8, 9, 19, 22, 32)arteriellen Phase (8, 9, 19) dense, fibröse Septen (8, 9, 14, 19, 22) MRT nativ: hypointens in T1 (Aus- nativ: hypointens in T1, nativ: hypo- bis isointens in nativ: hypointens bis isonahme Melanom stark hyper- hyperintens in T2, T1, heterogen hyperintens intens in T1, hyperintens mit intens), hyperintens in T2, Gadolinium: arterielle in T2, hypointense Narbe und hypointensem Zentrum in T2, Zentrum oft mit Schieß- Anreicherung, Gefäßinvasion Septen in T1 und T2, sternförmiger Rand scheibenmuster, Halo-Ring SPIO: initialer Signalanstieg Gadolinium: heterogene Gadolinium: frühe periphere Gadolinium: Anreicherung (6, 8, 9, 19, 2)Anreicherung (8, 19)Anreicherung, inkomplette peripher oder flächig, peri- zentripetale Füllung fokales Ödem in T1 (8, 9, 13, 21) (3, 8, 15, 19, 20, 21) Angiographie hypo- bis hypervaskulär, hypervaskulär ( Busch- hypervaskulär (8)gefäßarm, Irregularitäten, AV-Shunts (8, 24)muster ), irreguläre Kaliber, initiale Darstellung der AV-Shunts, Gefäßeinbruch, Peripherie, keine Gefäßein- Verdrängung der peripheren brüche (19, 24) Gefäße (8, 18, 22) Szintigraphie 18 F-FDG PET: Aufnahme der 18 F-FDG PET: Aufnahme der 99m Tc-Schwefel-Kolloid: 99m Tc-Schwefel-Kolloid: markierten Glucose in Meta- markierten Glucose in Meta- Defekt (8)Defekt (8) stase und Primärtumor; stase und Primärtumor markierte Antikörper gegen 99m Tc-Schwefel-Kolloid: Tumorstrukturen: Aktivität Defekt (13, 17, 28) nach Antigen-Bindung Tc-Schwefel-Kolloid: Defekt (8, 16) Laparoskopie scharf begrenzte Knoten, weißlich-gelb, weiche grau-weiß, teilweise dunkelgrau-weiß, harte Konsistenz, Konsistenz, häufig Hämor- grün, derb, häufig Schleim zentrale Eindellung (Krebs- rhagien, zentrale Nekrose produzierend (19) nabel), dunkelrote Verfärbung (9, 19) der Umgebung (Zahnscher Infarkt) (19) CTAP, Computertomographie-Arterio-Portographie; KM, Kontrastmittel; SCT, Spiralcomputertomographie A 3122 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001

4 delt oder bereits ein Tumorleiden oder eine Leberzirrhose bekannt ist. In einer großen Sammelstatistik konnte gezeigt werden, dass in 84 Prozent der Patienten mit einem neu diagnostizierten soliden Leberrundherd (n = Fälle) eine Lebermetastasierung bei bekanntem Tumorleiden vorlag, während die Ätiologie nur in 13 Prozent zunächst unklar blieb (34). Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Sonomorphologie des Leberrundherdes, die in echofreie, echoarme und echogene Läsionen unterteilt werden kann (Tabelle 1). Der Stellenwert weiterer diagnostischer Verfahren ergibt sich in Abhängigkeit von der Einstufung der Leberläsionen als eher maligne oder benigne, beziehungsweise zunächst nicht klassifizierbar (30). Die diagnostischen Kriterien der verschiedenen Verfahren sind in den Tabellen 2 bis 4 dargestellt. Algorithmen zur Diagnostik von Raumforderungen der Leber bieten in Abhängigkeit von einer prädisponierenden Anamnese die Grafiken 1 und 2. Leberläsionen bei bekanntem Tumorleiden Bei bereits bekanntem malignen Grundleiden ist bei sonographisch neu aufgetretenen echoarmen und echogenen Leberrundherden am ehesten von Lebermetastasen extrahepatischer Tumoren (Abbildung 1) auszugehen, die in über 90 Prozent als multiple Herde vorliegen und mindestens 20-mal häufiger auftreten als primäre Neoplasien der Leber (8). Durch SAE mit Levovist-Kontrast lassen sich auch zum Teil in konventioneller Technik nicht abgrenzbare Metastasen darstellen (4). Mit fortschreitendem Wachstum bilden sich Nekrosen mit zentraler Echoverstärkung ( Bulls Eye - oder Schießscheiben -Muster) und echoarmen Halo aus, selten sogar Verkalkungen (8, 13, 23). Zur Sicherung der Dignität empfiehlt sich bei echoarmen Läsionen als unmittelbar nächster Schritt die perkutane Schneidbiopsie mit einer Trucut- Tabelle 3 C Diagnosekriterien der häufigsten benignen Raumforderungen Adenom Fokal noduläre Hyperplasie Hämangiom Ultraschall/ echoarm, variable Echogenität, echoarm, sehr variable Echogenität, echoreich, homogen (sog. weißer Farbdoppler Farbdoppler: venöse Signale selten zentrale Narbe Tumor ), mit zunehmender Größe irre- (8, 18, 22) Farbdoppler: radiär angeordnete guläre Binnenstruktur, posteriore Gefäße mit hohem arteriellen Fluss Schallverstärkung (13, 18, 23) Powerdoppler: versorgende Arterie in 80% nachweisbar (8, 18, 22, 33) CT/CTAP/SCT nativ: hypodens bis isodens nativ: hypo- bis isodens nativ: hypodens KM: früharterielle Anreicherung, KM: kurze, massive Anreicherung in der KM: frühe, periphere Anreicherung, hypodenses Zentrum (22)arteriellen Phase, zentrale, sternförmige, zentripetale Füllung (Irisblendenhypodense Narbe in 60% (18, 22)Phänomen (18, 22) MRT nativ: isointens bis leicht hyperintens nativ: isointens in T1, leicht hyperintens nativ: hypointens in T1, stark hypermit hypointenser Kapsel in T1, erhöhte in T2, zentrale Narbe hypointens in T1 intens in T2 ( light bulb ) Signalintensität nach frischer Blutung in 78% Gadolinium: periphere noduläre in T1, heterogen hyperintens oder Gadolinium: frühe, starke Anreicherung, Anreicherung und zentripetale isointens in T2 hypodense Narbe Füllung (8, 18, 21, 22) Gadolinium: frühe Anreicherung, SPIO: verminderte Signalintensität später isointens (8, 21, 22)(7, 8, 22) Angiographie avaskulär mit umschließenden Gefäßen zentrale versorgende Arterie (60%), schnelle KM-Füllung mit verzögerter oder hypervaskularisiert mit peripherer typische Radspeichen-ähnliche Gefäß- venöser Phase, venöse Seen (typ. Gefäßversorgung (8, 15, 22, 24)strukturen (8, 22, 24) Cotton wool -Bild), z. T. falschnegativ bei Läsionen <2 cm (8, 22, 24) Szintigraphie 99m Tc-Schwefel-Kolloid: Aufnahme 99m Tc-Schwefel-Kolloid: Mehrspeiche- 99m Tc-Erythrozyten-Blutpool-Szintivermindert (80% fokaler Defekt)rung pathognomonisch (8, 17, 18, 22)graphie: initiale Hypoperfusion, peri- 99m Tc-IDA: (hepatobiliäre Funktions- phere Anreicherung, Perfusions-Blutszintigraphie) ohne Anreicherung pool-missverhältnis (18, 22) 99m Tc-Schwefel-Kolloid: Defekt (8, 17, 18, 22) Laparoskopie gelblich bis hellrot, z. T. gestielt, rot bis gelbbraun, gelappte Oberfläche, Blickdiagnose, blaurot bzw. purpurgummiartige Konsistenz, große Gefäße z. T. gestielt, derbe Konsistenz (18, 22)rot, durch Pseudokapsel scharf abgean der Oberfläche (15, 18, 22)grenzt, knollenartiger Aufbau, Lage subkapsulär, überragen Kapsel nur wenig (18) CTAP, Computertomographie-Arterio-Portographie; SCT, Spiralcomputertomographie A 3124 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001

5 Szintigraphie 99m Tc-Schwefel-Kolloid: 99m Tc-Schwefel-Kolloid: Defekt (8)Aufnahme normal (8, 16, 22) M E D I Z I N Nadel, die sonographisch, beziehungsweise alternativ bei eingeschränktem Zugang (zum Beispiel subdiaphragmal oder gefäßnah) computertomographisch erfolgen sollte (30). Differenzialdiagnostisch kommen bei echogenen Herden trotz vorbekanntem Tumorleiden in erster Linie auch Hämangiome in Betracht, die zunächst mittels einer kontrastangehobenen CT durch das typische lakunäre Kontrastmittelanreicherungsverhalten und Irisblendenphänomen vor einer geplanten Punktion ausgeschlossen werden sollten. Weitergehende Diagnostik mittels CT oder MRT bei echoarmen Läsionen ist nur erforderlich, wenn eine Resektion des Tumorherdes in Betracht kommt (Tabelle 2). Abhängig von der Größe liegt die Sensitivität der CT zwischen 55 Pro-zent (< 15 mm Durchmesser) und 92 Prozent (> 15 mm Durchmesser), wobei die CT-Arterioportographie als allerdings invasive Maßnahme präoperativ die höchste Sensitivität bei kleinen Herden bietet (19, 32). Im MRT liegt die Sensitivität bei größeren Herden zwischen 85 und 95 Prozent und kann durch Verwendung von superparamagnetischen Eisenoxiden (SPIO) Grafik 2 Diagnostik bei zufällig nachgewiesenen Raumforderungen in der Leber (keine wegweisende Anamnese) Tabelle 4 C Diagnosekriterien pseudotumoröser Raumforderungen Zyste Echinococcus-Zyste Abszess Fokale Verfettung Ultraschall/ dünnwandig, begrenzt, echo- echoarm, Binnenechos durch variabel, zumeist echoarm, variabel, echoreich (22) Farbdoppler frei, dorsale Schallverstär- Debris, Septierung durch unscharf begrenzt, gaskung (8, 13, 18)Tochterzysten, Wasserlilien- bedingte Spiegelbildung, zeichen (13, 23)Debris (8, 13, 18, 23) CT/CTAP/SCT nativ: scharf begrenzt, homo- nativ: scharf umschrieben, nativ: hypodens (Dichte nativ: hypodens (Dichte gen, dünnwandig, Dichte gelappt, Radspeichen- höher als Wasser), dick- von Fett), scharf abgrenzvon Wasser (+0 bis +15 HE)Septierungen (3) wandig, Septen, Spiegel- bar, kein Verdrängungseffekt KM: keine Anreicherung bildungen (8, 22) (8, 18) KM: periphere Anreicherung (8, 18) MRT nativ: hypointens in T1, nativ: hypointens in T1, nativ: hypointens in T1, nativ: hypointens in T1, hyperintens in T2, extrem hyperintens in T2, scharf hyperintens in T2 hypointens in T1-Fettdünnwandig umschrieben, gelappt, Rad- Gadolinium: periphere ring- Supressionstechnik, hypo- Gadolinium: ohne speichen-septierungen (3)förmige Anreicherung (8) bis isointens in T2 (8, 22) Anreicherung (8, 21) Angiographie hypovaskulär (8) CTAP, Computertomographie-Arterio-Portographie; SCT, Spiralcomputertomographie Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001 A 3125

6 Abbildung 1: Metastase eines Kolonkarzinoms: sonographisch solitäre Raumforderung im rechten Leberlappen mit Verdrängung einer Lebervene noch erhöht werden (19, 32). Sonographisch echofreie Leberrundherde mit dorsaler Schallverstärkung, zartem Randsaum und vollständig echofreiem Lumen entsprechen auch bei Patienten mit bekanntem Tumorleiden in erster Linie Zysten, da nur ein bis zwei Prozent aller Metastasen als reine Zysten imponieren (20). Leberläsionen als sonographischer Zufallsbefund Bei fehlendem Tumorleiden kommen differenzialdiagnostisch in Abhängigkeit von der Sonomorphologie des Leberrundherdes neben Metastasen vor allem Zysten und Hämangiome, seltener aber auch Adenome, eine fokal noduläre Hyperplasie, eine umschriebene Mehr- oder Minderverfettung, Abszesse oder primäre Neoplasien der Leber vor. Abbildung 2: Leberzyste: sonographisch echofreie Raumforderung mit dorsaler Schallverstärkung Echofreie Leberläsion Etwa zehn Prozent der Bevölkerung weisen Leberzysten auf, die zumeist solitär vorliegen und bis zu 20 cm groß sein können (8, 23). Die Diagnose wird in fast allen Fällen durch das typische Bild einer dünnwandig begrenzten, echofreien Struktur mit dorsaler Schallverstärkung im Ultraschall gestellt (Abbildung 2) (8, 13, 18). Selten wird eine CT oder MRT zur Identifikation erforderlich (Tabelle 4). Als Sonderform gilt die parasitäre Zyste durch Echinococcus granulosus oder multilocularis (Abbildung 3), die im Ultraschall als echoarm mit Binnenechos durch Debris beziehungsweise eine Septierung durch Tochterzysten (E. multilocularis) auffällt (13), die Ablösung einer Endozyste führt zum typischen Wasserlilien- Zeichen (23). Als sonographisch echofreie Leberrundherde können des Weiteren frische Hämatome, eingeschmolzene Leberabszesse sowie multiple zystische Läsionen des Caroli-Syndroms imponieren. Echoarme Leberläsion Ebenso wie bei Patienten mit bekanntem Tumorleiden stellen Metastasen bei bisher unbekanntem Primärtumor den Großteil aller echoarmen Läsionen in der Leber dar. Adenome als häufigste benigne echoarme Lebertumoren treten aufgrund ihrer ätiologischen Assoziation mit der Einnahme oraler Kontrazeptiva wesentlich seltener als Metastasen auf und sind meistens bei jungen Frauen mit in den letzten Jahren steigender Inzidenz nachzuweisen. Die oft mehr als 10 cm großen Tumoren werden häufiger durch Schmerzereignisse im Oberbauch apparent, die nach Einblutungen auftreten können (13, 15). Im Ultraschall zeigt sich in der Regel ein unspezifischer Befund einer gut abgrenzbaren, echoarmen Läsion mit allerdings variabler Echogenität (8, 18, 22). Auch die schnittbildgebenden Verfahren ermöglichen häufig keine Abgrenzung von anderen Tumoren (Tabelle 3). Abhängig von einer sich bereits ereigneten Blutung zeigt die hypo- bis isodense Läsion im CT eine deutliche, früharterielle und/oder irreguläre Kontrastmittelanreicherung mit hypodensem Zentrum, ähnlich der Narbe einer fokal nodulären Hyperplasie. Die Abbildung 3: Echinococcuszyste: computertomographisch zystische Läsion im rechten Leberlappen mit Septenbildung Unterscheidung gelingt hier manchmal in der MRT, die bei ähnlichem Kontrastverhalten nach Blutung oder Nekrose im Adenom in T1-gewichteten Sequenzen ein hypointenses Zentrum aufweist, während dagegen die FNH- Narbe Kontrastmittel aufnimmt (22). Bleibt die Diagnose jedoch unsicher, ist trotz wegweisender Befunde bei suspektem Befund der bioptische Ausschluss eines Malignoms notwendig. Als zweithäufigste der benignen echoarmen Läsionen tritt die fokal noduläre Hyperplasie (FNH) ebenfalls häufiger bei Frauen auf, zumeist zwischen der dritten und fünften Dekade (8). Auch hier ist die Erscheinung der vorwiegend echoarmen Struktur im Ultraschall sehr variabel und kann ein vieldeutiges, untypisches Bild bieten. Die bekannte zentrale Narbe kann nur selten im Ultraschall dargestellt werden. Oft finden sich dopplersonographisch radiär verlaufende Gefäße mit A 3126 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001

7 Abbildung 4: Fokal noduläre Hyperplasie (FNH): computertomographisch multifokale FNH mit zentraler Narbe nach Kontrastmittelgabe Abbildung 5: Hämangiom: sonographisch echoreiche Raumforderung peripher hohem arteriellen Flussmuster (18, 23), und mit der echoverstärkten Power-Dopplersonographie kann in bis zu 80 Prozent der Fälle eine zentrale, versorgende Arterie nachgewiesen werden (22). In der Kontrastdarstellung mit Levovist kann dieses charakteristische Muster manchmal besser dargestellt und vom mosaikartigen Muster eines HCC unterschieden werden (25). In der CT kann der nativ hypo- bis isodense Herd anhand einer kurzen, massiven Anreicherung in der arteriellen Phase erkannt und dabei in 60 Prozent der Patienten eine hypodense Narbe abgegrenzt werden (Abbildung 4) (22). Im MRT wird die charakteristische Narbe sogar in 78 Prozent dargestellt. Zur Abgrenzung gegenüber anderen Läsionen wie Hämangiomen, Adenomen oder hepatozellulären Karzinomen (HCC), die ebenso zentrale narbenähnliche Strukturen aufweisen können, bietet sich die Schwefel-Kolloid- Szintigraphie an, die hier im Gegensatz zu den meisten genannten Raumforderungen eine pathognomonische Speicherung der Aktivität erkennen lässt (8, 17). Daher wird nur in sehr seltenen Fällen zur Diagnosesicherung eine Gewebeentnahme notwendig. Bei Abszessen liefert die Sonographie ein variables Bild, zumeist sind die Herde aber echoarm, unscharf begrenzt und weisen im Inneren gasbedingte Spiegelbildungen oder Debris auf (8, 13, 18, 23). Die Diagnosestellung ergibt sich bei Abszessen häufig schon aus einem pyogenen Streuherd in der Anamnese. Computertomographisch zeigen sich hier eine dickere Wand, Septen und Spiegelbildungen, die Dichte ist häufig höher als Wasser (8). Sowohl CT als auch MRT erlauben nach Kontrastmittelgabe die Identifikation anhand der typischen peripheren, ringförmigen Kontrastmittelanreicherung (8) (Tabelle 3). Zur Darstellung einer echoarmen Leberläsion im Ultraschall kann es aber auch durch eine fokale Minderverfettung kommen. Die Diagnose kann hier kernspintomographisch oder durch eine normale Aufnahme in einer 99m Tc-Schwefel-Kolloid- Szintigraphie bestätigt werden (22) (Tabelle 4). Echoreiche Leberläsion Die häufigste, benigne echoreiche Läsion der Leber ist mit 0,4 bis 20 Prozent das Hämangiom, wobei Frauen sechsmal häufiger betroffen sind (22). Die Größe kann zwischen wenigen Millimetern und über 20 cm liegen, und ab 4 cm Größe werden diese Raumforderungen im angloamerikanischen Sprachgebrauch als giant hemangioma bezeichnet (8). Die Herde werden zumeist inzidentell als echoreiche Raumforderung im Ultraschall festgestellt (Abbildung 5) und erscheinen als weißer Tumor mit zum Teil posteriorer Schallverstärkung (18, 23). Auch unter Zuhilfenahme der farbkodierten Dopplersonographie gelingt eine verlässliche Diagnosesicherung selten (23). Diese kann häufig in der CT mit einer Sensitivität und Spezifität von mehr als 90 Prozent anhand der typischen, zentripetalen Füllung der hypodensen Läsionen nach Kontrastmittelapplikation, dem so genannten Irisblendenphänomen, gesichert werden (Abbildung 6) (18, 22). MR-tomographisch besteht im Vergleich zur CT eine höhere Sensitivität bei Läsionen unter 2 cm (8, 18, 22). Bei weiterhin unklarem Befund kann die Blutpool-Szintigraphie mit 99m Technetium-markierten Erythrozyten die Diagnose sichern (Tabelle 3). Eine Angiographie steht aufgrund der hohen Invasivität am Ende der Untersuchungskette (24). Eine Punktion eines Hämangioms ist wegen der extremen Blutungsgefahr immer kontraindiziert. Neben der häufig diffusen Verfettung im Sinne einer Steatosis hepatis kann selten auch eine fokale Verfettung auftreten und als Pseudotumor imponieren. Anamnestisch sollten assoziierte Faktoren wie Adipositas, Diabetes mellitus, Mangelernährung oder Alkoholismus berücksichtigt werden (23, 26). Der Sonographiebefund ist zumeist unspezifisch mit echoreicheren Läsionen. Die Diagnose kann mit einer hohen Sensitivität und Spezifität kernspintomographisch gestellt werden (8) (Tabelle 4). Typischerweise fehlt ein Verdrängungseffekt auf umliegende Leberstrukturen (13). Hilfreich kann eine 99m Tc-Schwefel-Kolloid-Szintigraphie sein, die im Gegensatz zu vielen der oben genannten Raumforderungen eine normale Aufnahme zeigt (22). Leberläsionen bei chronischer Lebererkrankung Klinisch relevant ist neben der Sonomorphologie des Leberrundherdes, ob bei dem Patienten bereits eine langjährige Lebererkrankung beziehungsweise bereits eine Leberzirrhose vorliegt, die ihn für die im Vergleich zu Metastasen weitaus selteneren primären Neoplasien der Leber einschließ- A 3128 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001

8 a b Abbildung 6: Hämangiom: a) computertomographische Darstellung in der früharteriellen Phase mit lakunärem Anreicherungsverhalten und b) mit homogener Kontrastmittelanreicherung in der Spätphase bis auf ein kleines thrombosiertes Areal lich primärem hepatozellulären Karzinom (HCC) prädestiniert. Mit 1 Million Neuerkrankungen pro Jahr ist das hepatozelluläre Karzinom weltweit das häufigste viszerale Malignom, in Deutschland beträgt die Inzidenz ein bis vier Neuerkrankungen pro Einwohner pro Jahr (8, 9). Als Risikofaktoren gelten vor allem Zirrhosen bei chronisch viraler Hepatitis B und C und Hämochromatose. Symptomatische Patienten präsentieren sich im fortgeschrittenen Stadium mit Schmerzen im Oberbauch oder bereits tastbarer Raumforderung. Mit zunehmender Routinediagnostik werden HCC-Patienten aber auch im asymptomatischen Stadium erkannt. Im Frühstadium stellen sich diese Leberläsionen sonographisch zumeist echoarm dar, können aber mit zunehmender Größe nach Einblutungen zentral echovermehrt mit echoarmem Randsaum erscheinen (16). Farbdopplersonographisch sind oft auch Malignitätszeichen wie Hypervaskularisation und Pfortaderinvasion des Tumors aufzuzeigen (9, 19). In der Detektion und Ausbreitungsdiagnostik hat gegenwärtig die MRT mit geeigneten Kontrastmitteln eine herausragende Stellung (6, 30) (Tabelle 2). Die Läsionen erscheinen hier zumeist hypointens in T1-gewichteten und hyperintens in T2-gewichteten Sequenzen mit einer Gadolinium-Kontrastanreicherung vor allem in der arteriellen Phase (Abbildung 7). Kontrastdarstellungen mit superparamagnetischen Eisenoxiden ermöglichen zum Teil eine Unterscheidung von anderen Malignomen, da beim HCC ein initialer Signalanstieg festgestellt werden kann (27). Neben der bildgebenden Untersuchung sollte immer eine Bestimmung des alpha-fetoproteins (AFP) bei HCC- Verdacht durchgeführt werden, allerdings weist die alleinige Bestimmung dieses Tumormarkers eine niedrige Sensitivität und Spezifität auf (6). Bei unklarer Dignität der Leberläsion stellt die Gewinnung einer Histologie den letzten Schritt der Diagnostik dar, auch wenn manche Kliniker dieses Vorgehen wegen der Gefahr von Tumorzellaussaat (Stichkanalmetastasen) bei resektablen Tumoren ablehnen (15). Die Bedeutung der Computertomographie liegt beim HCC (Abbildung 8) neben dem Nachweis der Läsion in der Verlaufskontrolle eines bekannten Tumors (30). Die CT- Arterioportographie weist eine ähnlich hohe Sensitivität wie die MRT auf, ist aber aufgrund des invasiveren Charakters der Untersuchung zeitlich aufwendiger und birgt ein potenzielles Blutungsrisiko. Nuklearmedizinischen Untersuchungen (PET, 67 Gallium- SPECT) werden aufgrund der a b geringen Sensitivität bei kleineren Tumoren nur ein begrenzter Stellenwert eingeräumt (17, 28). Bei Risikopatienten empfiehlt sich als Screening die halbjährliche Durchführung einer abdominalen Sonographie in Kombination mit einer AFP-Bestimmung (6). Einen besonderen Subtyp stellt prognostisch die fibrolamelläre Variante des HCC (FHCC) dar, die vor allem jüngere Patienten zwischen dem 5. und 35. Lebensjahr betrifft und vorwiegend in einer nichtzirrhotischen Leber auftreten kann. Abweichend vom Ultraschallbefund eines HCC ist öfter eine zentrale Narbe zu sehen, selten auch Verkalkungen, sodass die Unterscheidung eines FHCC von einer FNH sehr schwierig sein kann (8, 9, 13). Die Bestimmung des AFP trägt wenig zur Diagnosestellung bei und ist zumeist nicht im pathologischen Bereich (9). In der weiteren Diagnostik hat das MRT ähnlich wie beim HCC eine vorherrschende Bedeutung (Tabelle 2). Abbildung 7: Hepatozelluläres Karzinom: magnetresonanztomographisch gut abgrenzbare, hypointense Raumforderung in der T1-gewichteten Spinechosequenz a) vor Kontrastmittelgabe und b) mit deutlicher, inhomogener Kontrastmittelaufnahme nach Gadolinium-Applikation A 3130 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001

9 Leberläsionen bei Cholestase Neben größeren intrahepatischen Raumforderungen, die aufgrund ihrer Verdrängungseffekte zu einer Cholestase führen, stellt das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) eine Sonderform einer Leberläsion bei Cholestase dar, das für etwa zehn Prozent der hepatischen Karzinome verantwortlich ist (9). Klinisch liegt bei Erstmanifestation häufig bei zentraler Lage des Tumors (Klatskin-Tumor) ein Ikterus mit laborchemischer Cholestase vor. Es wird meist im höheren Lebensalter (60 bis 80 Jahre) und vermehrt bei Männern diagnostiziert (8). Im Ultraschall zeigt sich neben dilatierten Gallengängen oft auch eine strangförmig, echoreiche, infiltrierende Struktur mit echoarmen Randsaum (9, 13, 19). Das weitere Vorgehen hängt von der Lage des Karzinoms ab. Während bei zentralen Raumforderungen die Gallengangsdarstellung mittels endoskopisch retrograder Cholangiopankreatikographie (ERCP) oder Magnetresonanzcholangiopankreatikographie (MRCP) erfolgt, werden periphere Tumoren am besten mit MRT oder CT weiter charakterisiert (Tabelle 2). Die sichere Diagnose gelingt oft erst mithilfe einer Histologie, entweder über eine Bürstenzytologie beziehungsweise eine cholangioskopisch gewonnene Biopsie im Rahmen einer ERC oder einer bei unklaren Befunden gewonnenen perkutanen Gewebeprobe. Fazit Durch die breit verfügbare Sonographie stellen nachgewiesene Leberrundherde eine große diagnostische Herausforderung dar. Zur weiteren Abklärung der Ätiologie und Dignität stehen heute eine Vielzahl modernster technischer Untersuchungsmethoden zur Verfügung. Entscheidend für das weitere Vorgehen ist, ob anamnestisch eine maligne Grunderkrankung oder eine Leberzirrhose bereits bekannt ist oder es sich um einen Zufallsbefund handelt. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Sonomorphologie des Leberrandes, die in echofrei, Abbildung 8: Hepatozelluläres Karzinom: kontrastmittelangehobenes CT bei dem Patienten aus Abbildung 7. Referiert echoarm und echoreich unterteilt werden kann. In Abhängigkeit von der Befundkonstellation stellen MRT und CT die wichtigsten bildgebenden Verfahren in der weiteren Diagnostik dar. Letztendlich kann die Dignität einer Leberläsion aber nur histologisch gesichert werden. Hier kommen je nach Verfügbarkeit und Erfahrung des Untersuchers verschiedene Biopsieverfahren einschließlich sonographischer, computer- und magnetresonanztomographischer beziehungsweise endoskopischer Punktionstechniken in Betracht. Entscheidend für den sinnvollen Einsatz der apparativen Diagnostik ist der Kontakt zwischen niedergelassenen Ärzten, interventionellen Radiologen und Hepatologen. Nur bei frühzeitiger interdisziplinärer Koordination ist ein zielgerichtetes Vorgehen im Sinne einer rationalen, gesundheitsökonomisch vertretbaren Stufendiagnostik gewährleistet. Sollte trotz aller diagnostischen Verfahren letztendlich keine eindeutige Diagnose möglich sein, so verbleibt neben einer Verlaufskontrolle die chirurgische Intervention als Ultima Ratio. Abkürzungen: AV-Shunt, arteriovenöser Shunt; AFP, Alpha-Fetoprotein; CCC, cholangiozelluläres Karzinom; CT, Computertomographie; ERCP, endokopisch retrogradige Cholangiopankreatikographie; FDG, Fluordesoxyglukose; FHCC, fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom; FNH, fokal noduläre Hyperplasie; HCC, hepatozelluläres Karzinom; KM, Kontrastmittel; MRCP, Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie; MRT, Magnetresonanztomographie; PET, Positronen-Emissions-Tomographie; SCT, Spiralcomputertomographie; SPECT, Single Photon Emission Computed Tomography; SPIO, superparamagnetische Eisenoxide; Tc, Technetium Gewidmet Herrn Universitätsprofessor Dr. med. Dr. h.c. Wolfgang Gerok, em. Direktor der Medizinischen Universitätsklinik Freiburg i. Br., anlässlich seines 75. Geburtstages Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 2001; 98: A [Heft 47] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet ( erhältlich ist. Anschrift für die Verfasser: Priv.-Doz. Dr. med. Carsten Gartung Medizinische Klinik III Universitätsklinikum der RWTH Aachen Pauwelsstraße 30, Aachen Analgetika: Cannabinoide ohne Vorteile Eine Metaanalyse von 20 randomisierten Studien zum Einsatz von Cannabis ergab keine Vorteile gegenüber herkömmlichen Analgetika vom Opioidtyp. Insgesamt konnten die Daten von 222 Patienten mit akuten oder chronischen Schmerzen bei malignen und nichtmalignen Erkrankungen ausgewertet werden. Bei keiner der Studien kam Cannabis selbst zur Anwendung, meist wurden orale Cannabinoide eingesetzt, so zum Beispiel Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC). Hierbei zeigte sich, dass Cannabinoide nicht effektiver als beispielsweise Codein in der Kontrolle von Schmerzen waren, aber ZNS-Nebenwirkungen wie Sedation aufwiesen, die ihren Einsatz limitierten. Bevor also Cannabinoide in die Therapie von speziellen Schmerzsyndromen eingeführt werden sollten, wären nach Ansicht der Autoren weitere valide, randomisierte Studien erforderlich. acc Campell et al.: Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ 2001; 323: F. A. Campell, Pain Management Centre, Undercroft, South Block, Queens Medical Centre, Nottingham, NG7 2UH, England. Deutsches Ärzteblatt½Jg. 98½Heft 47½23. November 2001 A 3131

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