T. Bingold Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Klinikum der Goethe Universität Frankfurt/ Main

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1 Behandlung der Candidämie T. Bingold Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Klinikum der Goethe Universität Frankfurt/ Main

2 Behandlung der Candidämie Hintergrund/Medikation/Therapie IDSA 2009 PEG/DMYKG 2011 ESCMID 2012 Medical History Museum in Copenhagen 63 Jahre Intensivmedizin

3 Candida Sepsis Kollef M et al. Clin Infect Dis. 2012;54: <24h >24h N = 224 Patienten zwischen 2002 und 2010

4 Letalität und Beginn der Antimykotika Therapie Arendrup Dan Med J 2013; 60(11): B4698

5 Invasive Pilzinfektionen auf ICUs Martin et al, NEJM 2003;348: Epidemiology of Sepsis in USA

6 Candida spezies Candida albicans 63% Candida glabrata 21% Candida sp. 0% Candida parapsilosis 5% Candida tropicalis 5% Candida krusei 2% Candida lusitaniae 1% Candida kefyr 1% Candida norvegensis 0% Candida orthopsilosis 0% Candida dublinensis 1% Candida guilliermondii 1% Kresken M., Groll A. H., Lass-Florl C. und Korber-Irrgang B. fur die Studiengruppe Epidemiologie und Resistenzsituation bei Candida-Isolaten aus Blut und anderen primar sterilen Korperregionen gegenuber Antimykotika. Antiinfectives Intelligence, Rheinbach, 2013.

7 Diagnostik

8 3 BK binnen 30 min Ullmann et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Blutvolumen ml (je 10 ml in je 3 aerobe und anaerobe Flaschen) Zeitgleich von unterschiedlichen Entnahmestellen (sterile Venenpunktion) Tägliche Abnahme von BK bei V.a. Candidämie Sensitivität 50 75% bei nicht neutropenen-, nicht vorbehandelten Patienten

9 Prozent (%) Candidämie im Internationalen Vergleich Anamnese Arendrup Dan Med J 2013; 60(11): B n >7000 Patienten Europa und USA d Letalität 22-38%

10 Therapieoptionen Falk Schuch, www:fotocommunity.de

11 Wirkorte Abb. boundless-blog.ga Zell-Membran-Permeabilität Ergosterol Bindung Polyene Amphothericin B, Nystatin Cell-membrane-formation Inhibition der Ergosterol Produktion (Cytochrom P450) Azole Itraco-, Posaco-, Vorico-, Clotrim- Ketoconazol RNA und DNA Synthaseinhibition Pyrimidinanalog 5-Flucytosin Hemmung der Zellwandsynthese 1,3ß-Glucan Synthase Enzyme Echinocandine (Casop- Mica-, Anidulafungin)

12 Pharmakokinetik Antimykotika Groll et al. Chemotherapie Journal 2011; 3: 67-93

13 In-vitro Empfindlichkeit nach CLSI Groll et al. Chemotherapie Journal 2011; 3: Arendrup Dan Med J 2013; 60(11): B4698

14 Proportion of invasive isolates with resistance Arendrup 2014 Curr Opin Infect Dis, 27: Echinocandin resistance in Candida glabrata in Europe and America.

15 Echinocandin Glucan Synthase Inhibitor FKS1p und 2p Mutation Arendrup 2014 Curr Opin Infect Dis, 27:

16 Echinocandin Glucan Synthese Inhibitor Perlin, 2011 Future Microbiol. April ; 6(4):

17 Shields et al. Curr Opin Infect Dis 2015, 28: Erhöhte Rate an Therapieversagen von Echinocandinen bei invasiver C. glabrata Infektion: Bei vorliegender FKS Mutation Anamnestische Echinocandintherapie GI Chirurgie binnen der letzten 30d Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin MIC >.

18 Indikation?? Prophylaxe Therapie mit BK Nachweis Candidämie Empirisch (Fieber) Pre-emptive (Candidiasis ohne BK Nachweis) BK: Blutkultur

19 Antifungale Prophylaxe bei ITS Patienten ESCMID guidelines 2012 Diagnosis and management of Candida diseases Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Kürzlich chirurg. Eingriff und wiederholte gastrointestinale Perforationen Fluconazole 400mg/d SoR B, QoE I (Plazebo n=46) Kürzlich chirurgischer Eingriff und wiederholte gastrointestinale Perforationen Caspofungin 70/50mg/d SoR C, QoE II (single arm n=19) Kritisch kranke chirurg. Pat. mit erwartetem LOS ICU 3d; Fluconazol 400mg/d SoR C, QoE I (Plazebo n=260) Nach 48h Beatmung und erwarteter Beatmung über 72h Fluconazol 100mg SoR C QoE I (Plazebo, n = 104 +SDD) Beatmet, LOS Krkhs 3d, Antibiose, ZVK, und 1 von: PEN, RRT, Steroide, Immunsuppresion Caspofungin SoRC QoE II (Plazebo n=186)

20 Antifungale Empirische Therapie ESCMID guidelines 2012 Reccomendation on fever- and diagnosis driven therapy of candidaemia and invasive candidasis Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Patienten mit Candida Isolaten aus BK, Antifungale Therapie; SoR A, QoE II ITS Patienten mit persistierendem Fieber ohne Hinweis auf bakterielle Ursache (Reduktion der Letalität) Fluconazole oder Echinocandine; SoR C; QoE II ITS Patienten mit positivem 1,3 ß-D-Glucan Test Alle Antimykotika; SoR C, QoE II ITS Patienten mit Fieber unter Breitbandantibiose und APACHE II 16 Fluconazol 800mg; SoR D QoE I Empirische Therapie non critically ill, non- immunosuppressed patients high prevalence Fluconazole-resistant C. glabrata (>10%) Echinocandin ITS Patienten mit Candida Isolaten aus dem respiratorischen Sekret; Alle Antimykotika; SoR D QoE II Eschenauer et al Annals of Pharmacotherapy vol. 49 no

21 Abfall von ROS Produktion durch Alveolar Macrophagen bei Besiedlung mit C. albicans Roux et al Crit Care Med 37: ROS: Reactice Oxygene Species

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24 Patient weniger kritisch krank * Algorithmus zur Initialtherapie bei Candidämie Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2009; 48: Patient schwerer bis kritisch krank * Azol-Vorexposition* nein C. glabrata/krusei bis Resistogramm vorliegt nein ja ja C. parapsilosis Fluconazol Echinocandin * Unzureichendes Ansprechen * ja Leberdysfunktion oder interaktionsträchtige Komedikation? Alternativ Einsatz von Ampho B möglich Deeskalation möglich? Ggf. kein Caspofungin nein Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin

25 ESCMID guidelines 2012 Diagnosis and management of Candida diseases Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Dauer der Therapie Candidämie ohne Organbeteiligung Dauer 14d Therapie nach letzter positiver BK Kontrolle 1 BK / Tag bis BK negativ [B] TEE [B] Augenhintergrundkontrolle [B] Thromboskontrolle bei liegenden i.v. Kathetern [B] De- Eskalation De-Eskalation auf Fluconazole nach 10 d von i.v. auf p.o. wenn möglich und sensibel

26 Candida Meningitis Therapie Reccomendation for candida meningitis ESCMID guidelines 2012 Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Liposomales Ampho. B 3mg/kg für 10 Wochen + Flucytosine 150mg/kg für 10 Wochen, im Anschluss Fluconazole 3mg/kg für 5 Wochen ; SoR B, QoE III Liposomales Ampho. B 3mg/kg für 4 Wochen + Fluconazole 6mg/kg für 4 Wochen ; SoR B, QoE III Voriconazol 12/6 mg/kg SoR C, QoE III, Therapeutic drug monitoring recommended Fluconazol 800mg; SoR C QoE III QoE III: Evidenz from opinions of respected authorities, based on clinical experiences, descriptive case studies Caspofungin 70/50 mg für 4 Wochen, im Anschluss Fluconazol 400 mg für 2 Wochen SoR D QoE III

27 Candida Endocarditis Therapie Reccomendation for candida endocarditis ESCMID guidelines 2012 Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Native Klappe, Operation binnen einer Woche; SoR A, QoE II Liposomales Ampho B ± Flucytosin für 6-8 Wochen, im Anschluss Fluconazol SOR B QoE II Oder Caspofungin ± Flucytosin; SOR C QoE II Prothetische Klappe, Operation binnen Tagen SoR A QoE III Prothetische Klappe, falls keine Operation möglich Liposomales Ampho B 5mg/kg Caspofungin 70/50 mg SoR B QoE III Lebenslang Fluconazol mg SoR C QoE III

28 Zusammenfassung

29 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit