ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER Pharmakologie November 2010, Salzburg November 2010, Wien

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1 ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER Pharmakologie November 2010, Salzburg November 2010, Wien Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln: Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main

2 Die Revolution in den Biowissenschaften

3 Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie

4 Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie

5 Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Genetik

6 Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Genetik

7 Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Genetik Molekularbiologie

8 Wissenschaftliche Sensationen

9 Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 10 9 Buchstaben, ca Gene

10 3,2 x 10 9 Buchstaben?

11 3,2 x 10 9 Buchstaben? Bibliotheken mit

12 3,2 x 10 9 Buchstaben? Bibliotheken mit Bücher

13 3,2 x 10 9 Buchstaben? Bibliotheken mit Bücher á Seiten

14 3,2 x 10 9 Buchstaben? Bibliotheken mit Bücher á Seiten á Buchstaben

15 3,2 x 10 9 Buchstaben? Bibliotheken mit Bücher á Seiten á Buchstaben Es gibt nur 4 Buchstaben im genetischen Alphabet: A, C, G, T

16 Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Genetik Molekularbiologie

17 Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Informatik Genetik Molekularbiologie

18 Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 10 9 Buchstaben, ca Gene

19 Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 10 9 Buchstaben, ca Gene Immer besseres molekulares Verstehen von Krankheiten und damit ein besseres Verständnis der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln

20 Der Mensch?

21 Die Menschen!

22 Die Menschen! Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen. Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.

23 und es sind erstaunlich wenig: Ca. 1 : Buchstaben 1 Fehler pro Seite Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

24 Aber: Der Fortschritt kostet Geld viel Geld!

25 Das Mooreʻsche Gesetz Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche

26 Ist der medizinische Fortschritt der stille Killer des Systems?

27 Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie Medizinischer Fortschritt war bisher kaum skalierbar, aber die molekulare Diagnostik wird das ändern.

28 Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie Molekulare Diagnostik Andere Kosten im Auf molekulare Diagnostik entfallen 2 % der Kosten im Gesundheitssystem. Allerdings beeinflusst die molekulare Diagnostik 80 % der Entscheidungen.

29 Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat Gene Individualität Umwelt das man entweder mit in die Wiege gelegt bekommen hat oder das man erworben hat

30 Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben ein genetisches Korrelat Gene Individualität Umwelt das immer mit in die Wiege gelegt wurde das aber auch beeinflusst werden kann

31 Der Mensch

32 Der Patient

33 Nachweis der genetischen Individualität

34 Nachweis der genetischen Individualität jederzeit aus jeder beliebigen Zelle

35 Nachweis der genetischen Individualität jederzeit aus jeder beliebigen Zelle im Krankheitsfall aus der betroffenen Zelle

36 Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko Managements

37 Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko Managements Risiko

38 gesund

39 gesund gefährdet

40 gesund gefährdet krank

41 Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat.

42 Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat. TGGCTAGACTAGACATT TGGCTAGACTAGACATT C

43 Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat. TGGCTAGACTAGACATT TGGCTAGACTAGACATT C TGGCTAGATTAGACATT TGGCTAGATTAGACATT T

44 Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat. TGGCTAGACTAGACATT TGGCTAGACTAGACATT C TGGCTAGACTAGACATT TGGCTAGATTAGACATT TGGCTAGATTAGACATT TGGCTAGATTAGACATT C T T

45 Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat.

46 Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat. Prädiktive Diagnostik

47 BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen

48 BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen

49 Hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen

50 Hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen

51 Hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen

52 Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik

53 Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik Gen-Diagnostik:

54 Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik Gen-Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten

55 Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik Gen-Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten " Erkennen von Krankheitsrisiken

56 Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik Gen-Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten " Erkennen von Krankheitsrisiken " Vorhersage von Arzneimittel-Wirksamkeit Arzneimittel-Verträglichkeit

57 gesund gefährdet krank

58 wirksam partiell wirksam unwirksam

59 verträglich leichtere UAWs schwere UAWs

60 Personalisierte Medizin = Effizienz & Effektivität Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.

61 Personalisierte Medizin = Effizienz & Effektivität Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.

62 Hauptprobleme der Medikamententherapie Fehlende Wirksamkeit ASS Clopidogrel ACE-Inhibitoren Statine (HMG-CoAR-I) Paroxetin

63 Beta-Blocker Hauptprobleme der Medikamententherapie Fehlende Wirksamkeit SSRI Hypericum Cetuximab (Kras mut) Cetuximab (Kras wt)

64 Responder vs. Non-Responder Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln Gene Wirkstoff Absorption Verteilung Metabolismus Sekretion Konzentration Wírkung Nebenwírkung Zelle G-Protein Gene Rezeptor Gene Wirkstoff

65 Responder vs. Non-Responder Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln Gene Wirkstoff Absorption Verteilung Metabolismus Sekretion Konzentration Wírkung Nebenwírkung Zelle G-Protein Gene Rezeptor Gene Wirkstoff

66 Hauptprobleme der Medikamententherapie Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions) Stationäre Krankenhauspatienten: USA (Lazarou et al. 1998) " % 6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen 0,3 % ( ) tödliche Nebenwirkungen Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall) Deutschland: Todesfälle jährlich

67 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit

68 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam

69 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam unwirksam wirksam

70 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam wirksam unwirksam wirksam wirksam

71 Arzneimittel werden metabolisiert

72 Zahl Individuen MR

73 Zahl Individuen MR

74 Zahl Individuen MR

75 Klinisch relevante Substrate für CYP2C19 Antiepileptika! Diazepam! Phenytoin! Phenobarbiton! Protonenpumpenhemmer! Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Andere Amitriptylin Clomipramin Cyclophosphamid Progesteron Nelfinavir

76 Klinisch relevante Substrate für CYP2D6 Antiarrhythmika! Antidepressiva! Beta-Blocker Amiodaron! Imipramin! Propranolol Encainid! Desipramin! Timolol Flecainid! Amitriptylin! Bufuralol Mexilitin! Nortriptylin! Metoprolol N-Propylamalin! Clomipramin! Carvedilol Spartein! Paroxetin! Propafenon Neuroleptika! Andere Perphenazin! Codein Thioridazin! Debrisoquin Haloperidol! Amphetamine (Ecstasy!) Risperidon! Indoramin! Phenformin

77 Problem-Wirkstoff Tamoxifen Prodrug CYP2D6 Wirkstoff

78 Problem-Wirkstoff Tamoxifen

79 Problem-Wirkstoff Tamoxifen

80 Problem-Wirkstoff Tamoxifen

81 Problem-Wirkstoffe Statine SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

82 Relevante Polymorphismen Gen SNP TD (C;C) (C;T) (T;T)!! SLCO1B1 rs TC ABCG2 rs CA rs TT ABCB1 rs TT rs TT Central European ancestry Han Chinese in Beijing Japanese in Tokyo Yoruba in Ibadan

83 Problem-Wirkstoff Clopidogrel

84 Clopidogrel-Metabolismus

85 Relevante Polymorphismen Gen SNP TD ABCB1 rs TT CYP3A5 rs GG CYP2C19 rs rs rs rs rs GA GG AA CT AA P2RY 12 rs GG rs CC

86 Problemlösung durch Innovative Technologien Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten Optimale Behandlung Non-Responder Responder Unerwünschte Arzneimittelwirkung

87 ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER Pharmakologie November 2010, Salzburg November 2010, Wien Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln: Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main

88 ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER Pharmakologie November 2010, Salzburg November 2010, Wien Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln: Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main