Postmenopausale Hormontherapie

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1 Postmenopausale Hormontherapie Jürgen Weiss Prof. Dr. JM Weiss Leiter der gyn. Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Neue Frauenklinik Luzern

2 Studienlage

3 WHI-Study (E) Ergebnisse / Patientinnen/Jahr CEE Placebo CHD breast cancer Stroke VTE Colorectal CA hip fracture

4 WHI-Study (EP) Absolute Risiken Bezogen auf Personenjahre Erhöhtes Risiko für: CHD 7 BC 8 Stroke 8 PE 8 dazu: Demenz (>65J), GB-Erkrankung, Inkontinenz Vermindertes Risiko für: Hip FX 5 Colorectal CA 6 dazu: Diabetes und vasomotorische Symptome

5 WHI EP 2010 Brustkrebs 678 Fälle (initial 2002: 290 Fälle) mean follow-up von 11.0 Jahren (SD, 2.7) Signifikant höhere Inzidenz in EP Gruppe HR: 1.25; ; P =.004 Signifikant mehr positive LK in EP Gruppe 23,9% vs. 16,5% HR: 1.78; ; P=.03 Signifikant höhere Mortalität HR: 1.96; ; P= vs 1.3 Todesfälle per Frauenjahre Chlebowski et al. JAMA 2010

6 Inzidenz Chlebowski et al. J Natl Cancer Inst Mar 29. [Epub ahead of print] Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence and Mortality in the Women's Health Initiative Observational Study.

7 Mortalität Chlebowski et al. J Natl Cancer Inst Mar 29. [Epub ahead of print] Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence and Mortality in the Women's Health Initiative Observational Study.

8 WHI Kumulatives Follow-up nach Alter postmenopausale Frauen, 50-79, 40 US centers. Beginn Jahre kum. follow-up Manson et al. JAMA October 2, 2013 Volume 310, Number 13

9 Renaissance? Window of Oportunity? KEEPS DOPS ELITE

10 KEEPS Design Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) 4-jähriger RCT bei 727gesunden Frauen inert 3 Jahren nach Menopause Oral conjugated equine estrogens (o-cee) given as Premarin, 0.45 mg/day Transdermal Estradiol (t-e2) given by Climara patch, 50 μg/day cyclical micronized progesterone (Prometrium ) 200mg oral für 12 Tage versus Placebo

11 KEEPS Resultate 64% Compliance Kein Einfluss von o-cee oder t-e2 auf Blutdruck Orales CEE, führte zu HDL Anstieg, LDL-Abfall, Triglyzerid und CRP Anstieg. Aber nicht t-e2 (hatte neutralen Effekt) T-E2 verbesserte Insulinsensitivität (HOMA-IR) Keine signifikanten Effekte auf die Progression von Atheriosklerose (Sono der Karotiden) non-significant Trend: weniger Akkumulation von coronary artery calcium (CAC). Verbesserung von Hitzewallungen, Nachtschweiss, Stimmung, sexueller Funktion (besser bei t-e2) und Knochendichte Keine significant adverse events (breast cancer, endometrial cancer, myocardial infarction, TIA, stroke, or venous thromboembolic disease). However, the absolute numbers of such events were extremely small in all three treatment groups, making definitive conclusions impossible.

12 KEEPS-Kritik bislang nicht vollständig publiziert geringe Power drei Arme geringe Eventzahlen

13 DOPS-Design 10 Jahre Therapie und 16 Jahre follow-up (registry data). 2 mg Estradiol oder Estradiol+NETA sequentiell 1006 gesunde Frauen, 45 bis 58 Jahre (mean: 50 y), Zeit seit Menopause: mean: 0.6 y, 502 vs 504 Placebo Definition postmenopausal: Letzte Blutung 3 bis 24 Monate vor Studienbeginn oder perimenopausale Symptome und FSH > 2 SDs im Vgl. zu prämenopausalen Frauen.

14 DOPS-Ergebnis Death, MI, or HF 16 vs. 33 Fälle HRT No HRT RRR (95% CI) NNT (CI) 3.2% 6.5% 50% (11 to 72) 31 (22 to 144) At 10 y 6.6% 11% 37% (4 to 59) 26 (17 to 251) At 16 y Kein Unterschied in Schlaganfall, Thrombose und Krebs Schierbeck, L. L. et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 345, e6409 (2012).

15 DOPS-Kritik keine echte Placebo-Gruppe open label design Endpunkt wurde 1990 im Originalstudienprotokoll nicht klar definiert. ungenügende Power wenig Herzinfarktfälle mit dafür zu hoher Rate an kardiovaskulären Todesfällen E und EP-Arm wurden zusammengefasst.

16 ELITE-Trial Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol Postmenopausal <6 Jahre oder >10 Jahre Zielpunkte: Intima-media Dicke der Carotis Neurokognitive Funktion 1mg orales Estradiol bzw + vaginales P4Gel sequentiell für 10 Tage vs. Placebo Es werden Effekte von HT in zwei unterschiedlichen Kollektiven untersucht. Es wird schwierig werden, die beiden Kollektive miteinander zu vergleichen

17 Therapie in der Praxis

18 Grundzüge der Therapie bei symptomatischer Patientin Nutzen/Risiko Evaluation so kurz und niedrig dosiert wie möglich Lokal besser als systemisch Transdermal besser als oral Gestagen: Progesteron oder Dydrogesteron Oder selektiv Partialwirkung ausschöpfen Monopräparate gezielt kombinieren

19 HT Vorteile Hitzewallungen Knochen bei lokaler (vaginaler) Anwendung für Urogenitalatrophie (Scheidentrockenheit) rez. Harnwegsinfekte Dranginkontinenz Stressinkontinenz? scheinbarer Vorteil der niedrigeren Inzidenz für kolorektale Karzinome bei EP wird durch fortgeschrittenere Erkrankungsstadien nivelliert geringere Rate an T2DM? Vorteil für junge Patientin bei E geringere Brustkrebsinzidenz (nur bei CEE) Verzögerung der Artheriosklerose bei naiven Patientinnen Verbesserung der Kognition Rozenberg et al. Nat Rev Endocrinol Apr;9(4):

20 HT Nachteile Inkontinenz (oral) Harnwegsinfekt (oral) Zerebraler Insult Thrombose/Embolie Kardiovaskulär Gallenerkrankungen Gehirn (EP) Brustkrebs (EP) Ovarialkarzinom Kolorektales Karzinom (EP Mortalität) Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (EP)

21 Take home points Risiko und Benefit sind klein Hauptrisiko der postmenopausalen HT ist Schlaganfall und VTE Hauptbenefit ist die Reduktion von vasomotorischen Symptomen und Hüftfrakturen Postmenopausales EP erhöht Brustkrebsrisiko Postmenopausales E erhöht Brustkrebsrisiko nicht Transdermales Östrogen bei jungen postmenopausalen Frauen ohne Gebärmutter scheint weniger risikoreich zu sein