Was heißt Cholestase? Differentialdiagnose der Cholestase. Wie abklären?

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1 Was heißt Cholestase? Differentialdiagnose der Cholestase Peter Fickert Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Graz Zellschaden ALT, AST, LDH Cholestase AP (Isoenzyme), GGT Bilirubin (konjugiertes), Gallensäuren Lebersyntheseparameter PZ/INR, ATIII, FV, Albumin Hilfreiches Thrombozytenzahl, MCV, IG, Serumelphor Wie abklären? Hepatitisch (ALT, LDH) vs. Sonographie Cholestatisch (AP, GGT) Obstruktion? Ja EUS MRCP ERCP Stein Tumor PSC IgG4 + SC 1. 60a Patientin mit ausgeprägtem Oberbauchschmerz rechts, Fieber und Schüttelfrost, Bilirubin 2,3 mg/dl, AP und ggt im Bereich der Norm. Das Oberbauchsonogramm zeigt Gallenblasensteine sowie eine druckschmerzhafte, deutlich verdickte Gallenblasenwand und Flüssigkeit im Gallenblasenbett, der DHC ist normal weit. Was ist das beste Management? 1. Alleinige intravenöse Gabe eines Antibiotikums. 2. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums gefolgt von endoskopischer oder perkutaner Gallengangsdrainage. 3. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums und umgehende Cholecystektomie. 4. ÖGD zum Ausschluss eines perforierten Ulcus duodeni. 5. CT-Abdomen. 1

2 Akute Cholecystitis 1. 60a Patientin mit ausgeprägtem Oberbauchschmerz rechts, Fieber und Schüttelfrost, Bilirubin 2,3 mg/dl, AP und ggt im Bereich der Norm. Das Oberbauchsonogramm zeigt Gallenblasensteine sowie eine druckschmerzhafte, deutlich verdickte Gallenblasenwand und Flüssigkeit im Gallenblasenbett, der DHC ist normal weit. Was ist das beste Management? Akute Cholecystitis 1. Alleinige intravenöse Gabe eines Antibiotikums. nicht das beste Management 2. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums gefolgt von endoskopischer oder perkutaner Gallengangsdrainage. nicht indiziert da kein Hinweis für mechanische Cholestase besteht 3. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums und umgehende Cholecystektomie. 4. ÖGD zum Ausschluss eines perforierten Ulcus duodeni. nicht indiziert 5. CT-Abdomen. bringt sehr wahrscheinlich keine Befunderweiterung Häufigste Komplikation der Cholecystolithiasis durch passageren oder dauerhaften Verschluss des D.c. durch Gallenstein Frühelektive CHE (innerhalb 72h) reduziert Morbidität, Letalität und Kosten Antibiotika, Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich CHE sobald wie möglich 1. 60a Patientin mit ausgeprägtem Oberbauchschmerz rechts, Fieber und Schüttelfrost. Das Oberbauchsonogramm zeigt Gallenblasensteine sowie eine druckschmerzhafte, deutlich verdickte Gallenblasenwand und Flüssigkeit im Gallenblasenbett. Was ist das beste Management? 1. Alleinige intravenöse Gabe eines Antibiotikums. 2. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums gefolgt von endoskopischer oder perkutaner Gallengangsdrainage. 3. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums und umgehende Cholecystektomie. 4. ÖGD zum Ausschluss eines perforierten Ulcus duodeni. 5. CT-Abdomen jähriger Architekt aus urbanem Raum, mit seit 10 Jahren bestehender mittelgradig-aktiver Colitis ulcerosa (Therapie mit Azathioprin und Salycilat seit 2 Jahren) klagt über rezidivierende Fieberschübe und Oberbauchschmerzen rechts. Sonographisch zeigt sich kein Anhaltspunkt für eine Cholelithiasis, Gallenblasenwand unauffällig, Milzgröße 16cm, kein Ascites nachweisbar. Labor: ggt 716 IU/L, ALT 87 IU/L, Lipase im Normalberreich. Hepatitisserologie negativ. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten? 1. Medikamentös-induzierte Pankreatitis. 2. Achalkulöse Cholecystitis. 3. Primär sklerosierende Cholangitis. 4. Fasciola hepatica Infektion. 5. Clonorchis sinesis Infektion. 2

3 2. 42-jähriger Architekt aus urbanem Raum, mit seit 10 Jahren bestehender mittelgradig-aktiver Colitis ulcerosa (Therapie mit Azathioprin und Salicyilat seit 2 Jahren) klagt über rezidivierende Fieberschübe und Oberbauchschmerzen rechts. Sonographisch zeigt sich kein Anhaltspunkt für eine Cholelithiasis, Gallenblasenwand unauffällig, Milzgröße 16cm, kein Ascites nachweisbar. Labor: ggt 716 IU/L, ALT 87 IU/L, Lipase im Normalberreich. Hepatitisserologie negativ. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten? -Assoziation von Colitis ulcerosa mit cholangitischem Beschwerdebild und gleichzeitigem Fehlen einer Cholelithiasis ist primär verdächtig auf PSC! 1. Medikamentös-induzierte Pankreatitis. AZA und 5-ASA können (meist bei Therapieeinleitung) Pankreatitis verursachen Da der Patient die Präparate bereits 2a einnimmt und die Lipase im Normbereich liegt ist diese Diagnose sehr unwahrscheinlich. 2. Achalkulöse Cholecystitis. keine Risikofaktoren - unwahrscheinlich 3. Primär sklerosierende Cholangitis. 4. Fasciola hepatica Infektion. keine Risikofaktoren unwahrscheinlich 5. Clonorchis sinesis Infektion. keine Risikofaktoren unwahrscheinlich jähriger Architekt aus urbanem Raum, mit seit 10 Jahren bestehender mittelgradig-aktiver Colitis ulcerosa (Therapie mit Azathioprin und Salicyilat seit 2 Jahren) klagt über rezidivierende Fieberschübe und Oberbauchschmerzen rechts. Sonographisch zeigt sich kein Anhaltspunkt für eine Cholelithiasis, Gallenblasenwand unauffällig, Milzgröße 16cm, kein Ascites nachweisbar. Labor: ggt 716 IU/L, ALT 87 IU/L, Lipase im Normalberreich. Hepatitisserologie negativ. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten? 1. Medikamentös-induzierte Pankreatitis. 2. Achalkulöse Cholecystitis. 3. Primär sklerosierende Cholangitis. 4. Fasciola hepatica Infektion. 5. Clonorchis sinesis Infektion. Primär sklerosierende Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis Chronisch-obliterative Entzündung der intra- und extrahepatischen Gallenwege biliärer Leberfibrose und Zirrhose 70% Männer, Gipfel um 40. LJ Inzidenz 0,9 1,3 : (Nordeuropa) Assoziation mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in 70-90% Klinik Häufig asymptomatisch, Juckreiz und Müdigkeit Schmerzen, Ikterus, Fieber bakterielle Cholangitiden Manifestation 75% intra- und extrahepatische Gänge 15% small duct PSC (d.h. ERCP negativ) 10% nur extrahepatische Gänge Krankheitsverlauf: Median 8 Jahre von Diagnose zu LTX oder Tod 3

4 PSC: Diagnostik MRC ( high-quality ) cholangiographische Methode der Wahl ERC wenn MRC unauffällig oder unklar und PSC Verdacht hoch LBx nicht notwendig außer: Verdacht auf small duct PSC PSC mit AIH DDX: Ischämische Cholangitis Lebertransplantation (meist zentrale Gallengangsstenosen) Chemoembolisation Bestrahlung Cholezystektomie Vasculitis (PAN,...) AIDS St.p. kritische Erkrankung (Protrahierter Schock, Polytrauma, Sepsis,...) Plessier A et al. J Hepatol 2012 S25-38 IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) Charakteristika Biochemisch/cholangiographisch nicht von PSC unterscheidbar Nicht mit IBD, aber oft mit AIP assoziiert Ansprechen auf antiinflammatorische Therapie Meist Männer um 60a Th2 und Treg Cytokine erhöht (im Gegensatz zu PBC und PSC) P. Fickert EASL CPG 2009 IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) Diagnostische Kriterien Histo die für IAC/AIP spricht Typische AIP Radiologie + erhöhtes IgG4 2 von: Erhöhtes IgG4 Kompartible Pankreasmorphologie Organmanifestationen wie sklerosierende Sialadenitis, retroperitoneale Fibrose, Lymphadenopathie >10 IgG4+ Plasmazellen/HPF in Gallengangshistologie Ansprechen auf Steroide <4Wochen P. Fickert EASL CPG

5 Wie? Sepsis-induzierte Cholestase Hepatitisch (ALT, LDH) vs. Cholestatisch (AP, GGT) Hepatitisch (ALT, LDH) vs. Cholestatisch (AP, GGT) Sonographie Sonographie Obstruktion? Obstruktion? Nein Ja Nein Ja Sepsis / bakt. Infekt Med.-toxisch CMV PBC, VBDS ERCP 50 22% Sepsis / bakt. Infekt Med.-toxisch CMV PBC, VBDS ERCP Stein Tumor PSC IgG4 + SC 10 Mal Sepsis Cirr Stein Med AIH Viral Whitehead et al., Gut 2001; 48: 409 Stein Tumor PSC IgG4 + SC Primär biliäre Zirrhose (PBC) Hepatitisch (ALT, LDH) Meist asymptomatische GGT, AP AMA+, gp210+ Selten Juckreiz Staging vs. Sonographie Nein Cholestatisch (AP, GGT) Obstruktion? Sepsis / bakt. Infekt Med.-toxisch CMV PBC Ja ERCP Stein Tumor PSC IgG4 + SC granulomatöse Entzündung der intrahepatischen Gallenwege führt zu progressiver Duktopenie langsam fortschreitende Cholestase biliäre Fibrose / Zirrhose 90% Frauen Prävalenz: ~100 / Einwohner 5

6 Labordiagnostik bei PBC Antikörper bei PBC Cholestasefermente Alkalische Phosphatase (AP) Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) Cholesterin Immunglobulin M (IgM) Konjugiertes Bilirubin (im Spätstadium) Antikörper: Antimitochondriale AK (AMA, M2 Subfraktion) Antinukleäre AK (ANA) AMA: In ~95% positiv Keine Korrelation der AMA-Titer mit Krankheitsstadium oder Outcome ANA: In ~40% positiv DD: Overlap mit Autoimmunhepatitis Hochspezifisch für PBC: Sp100, gp210, p62 Assoziation mit rascher Krankheitsprogression Schilddrüsenfunktionsstörungen Immunhypothyreose Häufig bereits vor Diagnose der PBC Kann Cholestase verschlechtern Schilddrüsenfunktion bei Erstdiagnose und in regelmäßigen Abständen bestimmen und ggf. substituieren 3. Welche Aussage zur PBC ist falsch? 1. 95% der (überwiegend weiblichen) Betroffenen haben erhöhte Titer für antimitochondriale Antikörper wobei keine Korrelation zwischen Titerhöhe und Krankheitsstadium oder Outcome besteht. 2. Bei der PBC können auch positive ANA vorliegen wobei Antikörper gegen Sp100, gp210 und p62 mit rascher Krankheitsprogression assoziiert sind. 3. Die PBC ist eine sehr rasch verlaufende Erkrankung mit einem 5- Jahresüberleben unter 30%. 4. Einzig effektive Therapie bei terminaler Lebererkrankung durch PBC ist die Lebertransplantation. 5. Bei PBC Patienten sollte nach assoziierten Autoimmunerkrankungen (z.b. Hashimoto Thyreoiditis) und Osteoporose gefahndet werden. 6

7 3. Welche Aussage zur PBC ist falsch? 4. Eine 44a geschiedene Kellnerin präsentiert sich mit Fieber, Erbrechen, druckschmerzhafter großer Leber, geringem Aszites, Spider Naevie, makrocytärer Anämie und Ikterus. Die wahrscheinlichste Diagnose ist % der (überwiegend weiblichen) Betroffenen haben erhöhte Titer für antimitochondriale Antikörper wobei keine Korrelation zwischen Titerhöhe und Krankheitsstadium oder Outcome besteht. 2. Bei der PBC können auch positive ANA vorliegen wobei Antikörper gegen Sp100, gp210 und p62 mit rascher Krankheitsprogression assoziiert sind. 3. Die PBC ist eine sehr rasch verlaufende Erkrankung mit einem 5- Jahresüberleben unter 30%. 4. Einzig effektive Therapie bei terminaler Lebererkrankung durch PBC ist die Lebertransplantation. 5. Bei PBC Patienten sollte nach assoziierten Autoimmunerkrankungen (z.b. Hashimoto Thyreoiditis) und Osteoporose gefahndet werden. 1. eine dekompensierte PBC 2. eine dekompensierte PSC 3. eine alkoholische Steatothepatitis 4. eine Choledocholithiasis Reblaus 7

8 Ist Alkohol ein modernes Problem? Klinik der ASH Fermentierte Getränke werden seit dem Neolithicum konsumiert ( v.chr.) Alkohol ist der Grund und die Lösung aller Lebensprobleme Homer Oft aufgepropft auf alkoholische Zirrhose Lebenskrise Partner-, oder Arbeitsplatzverlust CAVE: nach bariatrischer Chirurgie Frusttrinken Akutphasereaktion mit Leukozytose und Fieber Oft Marasmus Tiefer Ikterus Ausgeprägte Gerinnungsstörung Sehr schlechte Prognose (28d Mortalität 15-34%) Diehl et al. Gastroenterology 1988;95:1056 Neuschwander et al. Hepatology 2003;37:1202 Cave DDX Pseudodoppelflinten Fieber Ikterus Oberbauchschmerz re Oft vergrößerte Gallenblase mit verdickter Wand akuter portaler Hypertonus! Oft als mechanische Cholestase fehldiagnostiziert Histologische Charakteristika der alkoholischen Steatohepatitis Ballooning Steatose Mallory Körper Neutrophile Granulocyten Perizelluläre Fibrose Mallory-Denk Körper 8

9 ASH versus NASH ASH ALT<AST Akutphasereaktion mit Leukozytose, Fieber, Anorexie Oft Marasmus Tiefer Ikterus Ausgeprägte Gerinnungsstörung Sehr schlechte Prognose (50% Leberversagen) NASH ALT>AST Keine Akutphasereaktion Adipositas, DM II, Hypertonus Acanthosis nigricans Geringe Hyperbilirubinämie Keine Gerinnungsstörung Bessere Prognose (1-20% Zirrhoserisiko) 4. Eine 44a geschiedene Kellnerin präsentiert sich mit Fieber, Erbrechen, druckschmerzhafter großer Leber, geringem Aszites, Spider Naevie, makrocytärer Anämie und Ikterus. Die wahrscheinlichste Diagnose ist eine dekompensierte PBC 2. eine dekompensierte PSC 3. eine alkoholische Steatothepatitis 4. eine Choledocholithiasis Diehl et al. Gastroenterology 1988;95:1056 Neuschwander et al. Hepatology 2003;37:1202 Zusammenfassung Vielen lieben Dank fürs Zuhören! Anamnese Schmerzen? Fieber? Medikamente? Naturheilprodukte? Enzymkonstellation OB Sonographie IPS MR/MRCP ERCP 9