Neue Behandlungsstrategien des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms (mnzk)

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1 40 UPDATE Neue Behandlungsstrategien des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms (mnzk) Christian Doehn, Urologikum Lübeck Etwa 3-4% aller malignen Tumoren des Erwachsenen sind Nierentumoren. Von diesen wiederum sind 80-90% als Nierenzellkarzinom bekannt. Andere Nierentumoren gehen vom Nierenbecken aus (z.b. Urothelkarzinom) bzw. sind seltene Tumoren oder Metastasen anderer Tumoren. Die Zahl der Neuerkrankungen in Deutschland wurde für das Jahr 2014 auf geschätzt. Das Nierenzellkarzinom betrifft Männer häufiger als Frauen (63% vs. 37%) und steht damit an 8. bzw. 10. Stelle aller Krebsneuerkrankungen bei Männern bzw. Frauen in Deutschland. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 68 Jahren für Männer und 71 Jahren für Frauen. In der vorliegenden Arbeit wird auf die systemische Therapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms fokussiert. Für weitere Informationen wird insbesondere auf die erstmals im September 2015 vorgestellte S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms verwiesen [1]. Tumorstadien Derzeit findet die 7. TNM-Klassifikation von 2010 Anwendung. Für das Jahr 2016 ist eine Revision der TNM- Klassifikation angekündigt. Etwa 65% aller Nierenzellkarzinome (NZK) sind organbegrenzt (Stadium T1-2), 16% sind lokal-fortgeschritten (T3-4 und/oder N+) und somit potentiell einer kurativen Therapie zugänglich [2]. Bei weiteren 16% der Patienten liegt ein primär metastasiertes Nierenzellkarzinom vor. Bei den verbleibenden 3% ist das Tumorstadium nicht bekannt. Das zugehörige relative 5-Jahres-OS dieser Patienten liegt derzeit bei 92,1%, 65,4%, 11,8% bzw. 36,2% [2]. Grading Die Bestimmung des Malignitätsgrades (Grading) beruht wesentlich auf der von Thoenes et al. vorgeschlagenen dreiskaligen Klassifikation, die Zelltyp und Anaplasie sowie zytologische Parameter berücksichtigt [3]. In den USA fand bis zuletzt das vierskalige Grading nach Fuhrman eine häufigere Anwendung [4]. Allen Gradingsystemen ist gemeinsam, dass sie einer nicht unerheblichen Intra- und Interobservervarianz unterliegen [5]. Unabhängig hiervon weisen G3/4-Tumoren eine deutlich schlechtere Prognose auf als G1/2- Tumoren. Seit Beginn 2016 soll für die Graduierung des klarzelligen Nierenzellkarzinoms das dreiskalige System der International Society for Urological Pathology (ISUP) verwendet werden. Histologischer Subtyp Beim Nierenzellkarzinom lassen sich verschiedene histologische Subtypen unterscheiden. Es handelt sich hierbei vor allem um das klarzellige, das papilläre und das chromophobe Nierenzellkarzinom, welche mindestens 85% aller Nierenzellkarzinome ausmachen. Im Jahr 2012 wurde eine neue Klassifikation von Nierentumoren seitens der ISUP erarbeitet und löste damit die WHO-Klassifikation von 2004 ab [6]. Zur klinischen Vereinfachung wird oftmals eine Unterteilung in klarzellig und nichtklarzellig vorgenommen, auch wenn die Gruppe der nichtklarzelligen Subtypen sehr heterogen ausfällt. Häufigkeit und Lokalisation von Metastasen beim NZK Die Kenntnis der Metastasierungsorte sowie des für ein Auftreten der Metastasierung typischen Zeitraumes erleichtert die Analyse der vorliegenden Daten und Empfehlungen. Betrachtet man Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom, so haben mehr als 70% Lungenmetastasen, etwa 30% Knochenmetastasen, etwa 20% Lebermetastasen, weniger als 5% Hirnmetastasen und jeder vierte Patient retroperitoneale Lymphknotenmetastasen. Es gibt nahezu kein Organ, das nicht durch eine Metastase eines Nierenzellkarzinoms befallen werden kann [7]. Etwa 70% aller Metastasen treten innerhalb von 3 Jahren nach Primärtherapie und höchstens 10% aller Metastasen länger als 5 Jahre nach Primärtherapie auf. Dabei ist ein frühzeitiges Auftreten von Metastasen (z.b. innerhalb von wenigen Monaten) prognostisch ungünstig. Historisches Chemo- und Hormontherapie sind beim Nierenzellkarzinom unwirksam [8,9]. Die durch das mdr-1-gen ( multiple drug resistance ) vermittelte Resistenz gegenüber einer Vielzahl von Chemotherapeutika beruht darauf, dass das Genprodukt des mdr-1-gens, das Glykoprotein 170, Chemotherapeutika effizient aus der Zelle ausschleust. Damit wird die Wirkung verschiedener Zytostatika in der Tumorzelle verhindert [10]. ONKOLOGIE heute 02/2016

2 UPDATE 41 Die systemische Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms kann aktuell in folgende Ansätze unterteilt werden: Zytokintherapie small molecules wie Tyrosinkinase-Inhibitoren (vor allem als VEGFR-gerichtete Therapie) und mtor-inhibitoren Antikörpertherapie (vor allem als VEGFR-gerichtete Therapie) Neue Ansätze (z.b. Antikörper gegen CTLA-4, PD-1 und PD-L1) Für die Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms sind aktuell (Stand 3/2016) folgende Wirkstoffgruppen (und ihre Vertreter) zugelassen: Zytokine (Interferon-, Interleukin-2) Tyrosinkinase-Inhibitoren (Axitinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib) mtor-inhibitoren (Everolimus, Temsirolimus) VEGF-Antikörper (Bevacizumab) Derzeit wird die Entscheidung für eine bestimmte Therapie v.a. nach den Parametern Motzer-Score und Erstlinie bzw. Folgetherapie ausgerichtet. Hierfür liegen Daten aus Phase-III- Studien vor, welche jedoch nicht alle klinischen Szenarien abdecken. Erstlinientherapie Es werden hier die Empfehlungen der deutschen S3-Leitlinie zum Nierenzellkarzinom vorgestellt [1]. Demnach soll bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom und niedrigem oder intermediärem Risiko in der Erstlinientherapie Sunitinib, Pazopanib oder Bevacizumab + Interferon verwendet werden. Die Auswahl der systemischen Therapie sollte individuell anhand der zu erwartenden Effektivität, des Toxizitätsspektrums und der Komorbidität des Patienten erfolgen. Die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms wurde Studie Sunitinib vs. Interferon [11] Bevacizumab plus Interferon vs. Interferon plus Plazebo (AVOREN) [12,13] Pazopanib vs. Plazebo [14] Pazopanib vs. Sunitinb (COMPARZ) [15] Temsirolimus vs. Interferon vs. Temsirolimus plus Interferon (Global ARCC) [16] Sorafenib Sunitinib vs. Sunitinib Sorafenib (SWITCH) [21] Everolimus Sunitinib vs. Sunitinib Everolimus (RECORD-3) [22] Medianes PFS 11 vs. 5 (P < 0,001) 10,2 vs. 5,4 (P < 0,0001) 11,1 vs. 2,8 (P < 0,0001)** 8,4 vs. 9,5 5,5 vs. 3,1 vs. 4,7 (P nicht angegeben ) 12,5 vs. 14,9****** (P = 0,5) 7,9 vs. 10,7 bzw. 21,1 vs. 25,8***** mittlerweile in mehreren randomisierten Studien der Phase-III publiziert ( Tab. 1). Meistens handelte es sich um Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom und dokumentierter Tumorprogression (nicht in allen Studien war dieses Kriterium jedoch gefordert). Sunitinib In der Zulassungsstudie von Sunitinib wurden 750 Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (Erstlinientherapie, gute oder intermediäre Prognose nach Motzer) untersucht. Sie erhielten entweder Sunitinib 1 50 mg oral verabreicht (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Wochen Pause, Arm A) oder Interferon- 3 5 Millionen Einheiten pro Woche (Arm B) [11]. Der primäre Endpunkt war das PFS. In der Sunitinibgruppe betrug das mediane PFS 11 Monate gegenüber 5 Monate CR/PR/SD (%) 0 / 31 / 48 vs. 0 / 6 / 49* 1 / 30 / 46 vs. 2 / 11 / 50 <1 / 30 / 38 vs. 0 / 3 / 41*** <1 / 31 / 39 vs. <1 / 24 / 44 5 / 11 vs. 9 / 28,5 vs. 8 / 20***** 3 / 28 / 38 vs. 3 / 26 / 35 (in der jeweiligen Erstlinie) < 1 / 8 / 58 vs. 1 / 25 / 52 Medianes OS 26,4 vs. 21,8 (P = 0,051) 23,3 vs. 21,3 (P = 0,336) 22,9 vs. 20,5 (P = 0,224)** 28,3 vs. 29,1 (P = 0,24) 10,9 vs. 7,3 vs. 8,4 (P = 0,008 für Arm A vs. Arm B und P = 0,7 für Arm B vs. Arm C) 31,5 vs. 30,2 (P = 0,5) 22,4 vs. 32 *In der finalen Auswertung 3 / 44 / 40 vs. 1 / 11 / 54 (allerdings ausgewertet durch Untersucher und nicht im Rahmen einer zentralen Begutachtung) **In der Studie wurden Erstlinien- und Zweitlinienpatienten behandelt. Das angegeben PFS gilt für die Erstlinienpatienten. Bei Betrachtung des gesamten Kollektivs lag das PFS bei 9,2 vs. 4,2 Monaten (P < 0,0001) ***In der Studie wurden Erstlinien- und Zweitlinienpatienten behandelt. Das angegeben PFS gilt für alle Patienten. Für Erstlinienpatienten ist die Ansprechrate (CR+PR) mit 32% (Pazopanib) vs. 4% (Plazebo) genannt worden. ****Axitinib und Tivozanib sind nicht für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. *****Ergebnisse als Ansprechrate (CR+PR) ******kombiniertes PFS (siehe Text zur Studie) PFS: Progressionsfreies Überleben (progression-free survival), OS: Gesamtüberleben (overall survival), CR: Vollremission (complete remission), PR: Partielle Remission (partial remission), SD: Stabile Erkrankung stable disease Tabelle 1: Ergebnisse randomisierter Phase-II bzw. -III Studien in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms in der Interferongruppe (HR 0,42; 95% KI 0,32 0,54; P<0,001). Die Ansprechrate (komplette und partielle Remissionen, CR, PR) fiel mit 31% gegenüber 6% ebenfalls zugunsten der Sunitinibgruppe aus (P<0,001). Das OS lag unter Sunitinib bei 26,4 Monaten und unter Interferon bei 21,8 Monaten (HR 0,821; 95% KI 0,673 1,001; P= 0,051) [11]. Die häufigsten Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen unter Sunitinib waren Hypertonus (8%), Müdigkeit (7%), Diarrhoe (6%) und Schwäche (4%). Unter Interferon kam es vor allem zu Müdigkeit (11%) und Schwäche (4%) [11]. Bevacizumab In der Zulassungsstudie des Antikörpers Bevacizumab in Kombination mit Interferon- wurden 649 Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (Erstlinientherapie, gute oder inter- 02/2016 ONKOLOGIE heute

3 42 UPDATE mediäre Prognose nach Motzer) untersucht und erhielten entweder Bevacizumab 10 mg/kg Köpergewicht alle 2 Wochen i.v. plus Interferon- 3 9 Millionen E pro Woche s.c. (Arm A) oder Plazebo i.v. plus Interferon- 3 9 Millionen Einheiten pro Woche s.c. (Arm B) [12]. Der primäre Endpunkt war das OS. Das OS wurde mit 23,3 Monaten unter Bevacizumab plus Interferon- und 21,3 Monaten unter Plazebo und Interferon kalkuliert (HR 0,91; 95% KI 0,76 1,10; P = 0,336) [13]. In Arm A betrug das PFS im Median 10,4 Monate gegenüber 5,2 Monate in der Interferongruppe (HR 0,63; 95% KI 0,5-0,75; P < 0,0001). Die Ansprechrate fiel mit 31% gegenüber 13% ebenfalls zugunsten der Patienten der Bevacizumabgruppe aus [12]. Die häufigsten Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen unter Bevacizumab plus Interferon- waren Fatigue (12%), Asthenie (10%), Hypertonus (3%) und Blutung (3%). Unter Interferon- kam es vor allem zu Fatigue (8%) und Asthenie (7%) [19]. Pazopanib In der Zulassungsstudie von Pazopanib versus Plazebo wurden 649 Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (Erst- und Zweitlinientherapie, gute oder intermediäre Prognose nach Motzer) untersucht und erhielten entweder Pazopanib mg/die (Arm A) oder Plazebo (Arm B) [14]. Der primäre Endpunkt war das PFS. In Arm A betrug das mediane PFS 9,2 Monate gegenüber 4,2 Monate in der Plazebogruppe (HR 0,46; 95% KI 0,34 0,62; P<0,0001). Bei Betrachtung der Patienten unter Erstlinientherapie lag das mediane PFS bei 11,1 vs. 2,8 Monaten zugunsten von Pazopanib (HR 0,40; 95% KI 0,27 0,60; P < 0,0001). Patienten unter Zweitlinientherapie zeigten ein medianes PFS von 7,4 Monaten vs. 4,2 Monaten (HR 0,54; 95% KI 0,35 0,84; P < 0,0001). Die Ansprechrate (CR+PR) lag für die gesamte Patientengruppe bei 30% vs. 3%. Nach Erst- bzw. Zweitlinientherapie waren die Ergebnisse mit 32% vs. 4% und 29% vs. 3% sehr ähnlich [14]. Das OS wurde mit 22,9 Monaten unter Pazopanib und 20,5 Monaten unter Plazebo kalkuliert (HR 0,91; 95% KI 0,71-1,16; P=0,224). Klinische Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 beinhalteten Hypertonus (4%), Diarrhoe (3%) und Schwäche (3%) unter Pazopanib sowie Übelkeit und Müdigkeit mit je 2% unter Plazebo [14]. In der ersten Vergleichsstudie von Pazopanib versus Sunitinib wurden Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (Erstlinientherapie, gute oder intermediäre Prognose nach Motzer) untersucht. Sie erhielten entweder Pazopanib mg oral verabreicht (Arm A) oder Sunitinib 1 50 mg oral (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Woche Pause, Arm B) [15]. Der primäre Endpunkt war das PFS. Es handelte sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie. In der Pazopanibgruppe betrug das mediane PFS 8,4 Monate gegenüber 9,5 Monate in der Sunitinibgruppe (HR 1,05; 95% KI 0,90 1,22). Die Ansprechrate fiel mit 31% gegenüber 24% zugunsten der Pazopanibgruppe aus [15]. Das OS wurde mit 28,3 Monaten unter Pazopanib gegenüber 29,1 Monaten unter Sunitinib berechnet (HR 0,92; 95% KI 0,79 1,02; P=0,24) [15]. Die häufigsten Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen unter Pazopanib waren: Fatigue (10%), Hand-Fuß-Syndrom (6%), Hautausschlag (1%) und Gewichtsverlust (1%). Die häufigsten Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen unter Sunitinib waren: Fatigue (17%), Hand-Fuß-Syndrom (11%), Mukositis (3%) und Hautauschlag (1%) [15]. Temsirolimus Bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom und ungünstigem Risikoprofil soll in der Erstlinientherapie Temsirolimus verwendet werden [1]. (Global ARCC) wurde Temsirolimus bei 626 Patienten mit schlechter Prognose nach Motzer im Erstlinienansatz behandelt [16]. Es waren alle histologischen Subtypen erlaubt und tatsächlich hatten 18% der Patienten ein nichtklarzelliges Nierenzellkarzinom. In dieser dreiarmigen Studie wurde Interferon- allein (18 Millionen Einheiten dreimal wöchentlich s.c.) mit Temsirolimus plus Interferon- (15 mg einmal wöchentlich i.v. bzw. 6 Millionen Einheiten dreimal wöchentlich s.c.) bzw. Temsirolimus (25 mg einmal wöchentlich i.v.) allein verglichen. Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug im Temsirolimus-Arm 10,9 Monate gegenüber 7,3 Monaten im Interferon-Arm und 8,4 Monaten im Kombinationsarm (Statistik für Temsirolimus allein vs. die beiden interferonhaltigen Arme: HR 0,73; 95% KI 0,58-0,92; P = 0,008). Eine nebenwirkungsbedingte Dosisreduktion war bei 40% der Patienten der Interferongruppe, bei 52% der Kombinationsgruppe und 23% der Temsirolimusgruppe notwendig. Betrachtet man die Monotherapiegruppen, so wurden folgende Nebenwirkungen Grad 3 bzw. 4 beobachtet (Interferon- vs. Temsirolimus): Asthenie (25 vs. 12%), Nausea (5 vs. 4%), Dyspnoe (8 vs. 9%), Diarrhoe (2 vs. 1%), Erbrechen (3 vs. 3%) und Stomatitis 0 vs. 1%) [16]. Zweitlinientherapie Nach der deutschen S3-Leitlinie zum Nierenzellkarzinom soll in der Zweitlinientherapie nach Sunitinib oder Zytokinen Axitinib verwendet werden [1]. Für Axitinib nach Bevacizumab, Pazopanib oder Temsirolimus liegen keine ausreichenden Daten vor. In der Zweitlinientherapie nach Zytokinen können Sorafenib oder Pazopanib als Alternative zu Axitinib eingesetzt werden. Nur nach Versagen von mindestens einem VEGF-Inhibitor soll Everolimus eingesetzt werden. Nach Versagen ONKOLOGIE heute 02/2016

4 UPDATE 43 eines mtor-inhibitors kann die Folgetherapie mittels eines Tyrosinkinaseinhibitors erfolgen. Die Auswahl der systemischen Therapie sollte individuell anhand der zu erwartenden Effektivität, des Toxizitätsspektrums und der Komorbidität des Patienten erfolgen [1]. In den Zulassungsstudien wurde vor allem Plazebo (Ausnahme Axitinib, das gegen Sorafenib getestet wurde) als Kontrolle verwendet ( Tab. 2). (AXIS) wurden 723 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom und stattgehabter Vorbehandlung mit Zytokinen oder einer VEGF-gerichteten Therapie randomisiert, um entweder Axitinib oder Sorafenib zu erhalten [17]. Das mediane PFS wurde mit 6,7 Monaten unter Axitinib und 4,7 Monaten unter Sorafenib bestimmt (HR 0,665; 95% KI 0,544 0,812; P<0,0001). Das mediane OS lag bei 20,1 Monaten unter Axitinib gegenüber 19,2 Monaten unter Sorafenib (HR 0,969; 95% KI 0,8 1,174; P=0,3744) ( Tab. 2). Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 unter Axitinib waren Hypertonus (17%), Diarrhoe (11%) und Fatigue (10%). In der Sorafenibgruppe waren dies Hand-Fuß-Syndrom (17%), Hypertonus (12%) und Diarrhoe (8%) [17]. In einer randomisierten Studie der Phase-III (RECORD-1) wurde nach stattgehabter VEGF-gerichteter Therapie entweder Everolimus 1 10 mg/die p.o. (n=277) oder Plazebo (n=139) verabreicht [18]. Das PFS wurde mit 4,9 Monaten gegenüber 1,9 Monaten zugunsten der mit Everolimus behandelten Patienten bestimmt (HR 0,33; 95% KI 0,25 0,43; P<0,001) Die Ansprechrate lag bei 11% der mit Everolimus und 2% der mit Plazebo behandelten Patienten. Das OS lag bei 14,8 Monaten in der Everolimusgruppe versus 14,4 Monaten in der Plazebogruppe (HR 0,87; 95% KI 0,65 1,15; P=0,162) ( Tab. 2). Die häufigsten Nebenwirkungen Studie Nach Versagen (oder bei Nichteignung) von Zytokinen: Sorafenib vs. Plazebo (TARGETS) [19] Nach Versagen (oder bei Nichteignung) von Zytokinen: Pazopanib vs. Plazebo [14] Nach Versagen mindestens einer VEGFgerichteten Therapie: Everolimus vs. Plazebo (RECORD-1) [18] Nach Versagen von Zytokinen oder einer VEGF-gerichteten Therapie: Axitinib vs. Sorafenib (AXIS) [17] Nach Versagen von Sunitinib: Temsirolimus vs. Sorafenib (INTORSECT) [20] Nach Versagen von einer oder zwei angiogenetischen Therapien: Nivolumab*** vs. Everolimus (Checkmate 025) [27] Nach Versagen mindestens einer VEGF-gerichteten Therapie: Cabozantinib*** vs. Everolimus (METEOR) [28] Medianes PFS 5,5 vs. 2,8 (P < 0,01) 7,4 vs. 4,2 (P < 0,0001)* 4,9 vs. 1,9 (P < 0,001)* Subgruppenanalyse: 6,7 vs. 4,7 (P < 0,0001) Subgruppenanalyse: 4,3 vs. 3,9 (P = 0,19) CR/PR/SD (%) < 1 / 10 / 74 vs. 0 / 2 / 53 < 1 / 10 / 74 vs. 0 / 2 / 53** 0 / 2 / 67 vs. 0 / 0 / 32** 1 / 18 / 42 vs. 1 / 20 / 36,5 0 / 8 / 61 vs. <1 / 8 / 60 Medianes OS 19,3 vs. 15,9 (P = 0,02) 19,3 vs. 15,9 (P = 0,02)* 14,8 vs. 14,4 (P = 0,162) Nach Sunitinib: 3,9 vs. 1,8 Nach Sorafenib: 5,9 vs. 2,8 Nach Sorafenib und Sunitinib: 4 vs. 1,8 Nach Sunitinib: 4,8 vs.3,4 Nach Zytokinen: 12,1 vs. 6,5 4,6 vs. 4,4 (P = 0,11) 7,6 vs. 3,8 (P = 0,001) 1 / 24 / 34 vs. <1 / 5 / 55 0 / 21 / 62 vs. 0 / 5 / 62 20,1 vs. 19,2 (P = 0,374) 12,3 vs. 16,6 (P = 0,01) 25 vs. 19,6 (P = 0,002) Interimanalyse: Trendmäßige Verlängerung des OS unter Cabozantinib *In der Studie wurden Erstlinien- und Zweitlinienpatienten behandelt. Das angegebene PFS gilt für die Zweitlinienpatienten. Bei Betrachtung des gesamten Kollektivs lag das PFS bei 9,2 vs. 4,2 Monaten (P < 0,0001) **In der Studie wurden Erstlinien- und Zweitlinienpatienten behandelt. Das angegeben PFS gilt für alle Patienten. Für Zweitlinienpatienten ist die Ansprechrate (CR+PR) mit 29% (Pazopanib) vs. 3% (Plazebo) genannt worden. ***Beide Substanzen in Europa nicht zugelassen (Stand 3/2016) PFS: Progressionsfreies Überleben (progression-free survival), OS: Gesamtüberleben (overall survival), CR: Vollremission (complete remission), PR: Partielle Remission (partial remission), SD: Stabile Erkrankung (stable disease) Tabelle 2: Ergebnisse randomisierter Phase-III Studien in der Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Grad 3 oder 4 unter Everolimus waren Infektion (10%), Dyspnoe (7%), Fatigue (5%) und Stomatitis sowie Pneumonitis mit je 4%. In der Plazebo- Gruppe waren dies Schwäche (4%), Fatigue (4%) Dyspnoe (3%) und Infektionen (1%) [18]. In der Zulassungsstudie von Sorafenib (TARGETs) an 903 Patienten mit metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom (gute und intermediäre Prognose nach Motzer) wurde Sorafenib mg/die p.o. gegen Plazebo im Zweitlinienansatz getestet [19]. Der primäre Endpunkt war das OS. Nachdem eine geplante Zwischenanalyse einen statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens mit 5,5 versus 2,8 Monaten (HR 0,44; 95% KI 0,35 0,55; P<0,001) zugunsten der mit Sorafenib behandelten Patienten gezeigt hatte, wurde ein Crossover vom Plazeboarm in den Sorafenibarm gestattet. Die Ansprechrate lag bei 11% der mit Sorafenib (n=451) und 2% der mit Plazebo (n=452) behandelten Patienten. Das OS lag bei 19,3 Monaten in der Sorafenibgruppe gegenüber 15,3 Monaten in der Plazebogruppe (HR 0,77; 95% KI 0,63 0,95; P=0,02) ( Tab. 2). 02/2016 ONKOLOGIE heute

5 44 UPDATE Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 unter Sorafenib waren: Hand-Fuß-Syndrom (6%), Fatigue (5%), Hypertonus (4%) und Dyspnoe (4%). Unter Plazebo traten vor allem Fatigue (4%), Knochenschmerzen (3%), Dyspnoe (2%) und Abdominalschmerzen (2%) auf [19]. (INTORSECT) wurden 512 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom und stattgehabter Vorbehandlung mit Sunitinib randomisiert, um entweder Temsirolimus 1 25 mg/woche i.v. (n=259, Arm A) oder Sorafenib mg p.o. (n=253, Arm B) zu erhalten [20]. Das mediane PFS betrug 4,3 Monate in Arm A und 3,9 Monate in Arm B (HR 0,87; 95% KI 0,71 1,07; P=0,19). Die objektive Ansprechrate betrug in beiden Armen jeweils 8%. Hinsichtlich des OS ergab sich ein Vorteil für Sorafenib mit 16,6 Monaten versus 12,3 Monaten unter Temsirolimus (HR 1,31; 95% KI 1,05 1,63; P = 0,01) ( Tab. 2). Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 unter Temsirolimus waren Fatigue (6%), Dyspnoe (5%), Schwäche (4%) und Hautausschlag (3%). Sorafenib war vor allem mit Fatigue (7%), Diarrhoe (6%), Dyspnoe (4%) und Schwäche (3%) assoziiert [20]. Sequenzstudien (SWITCH) zur Sequenz von zwei TKIs wurde die Abfolge von Sorafenib gefolgt von Sunitinib versus Sunitinib gefolgt von Sorafenib geprüft. Hierzu wurden 365 Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (Erstlinientherapie, gute oder intermediäre Prognose nach Motzer, alle histologischen Subtypen) untersucht. Sie erhielten entweder Sorafenib mg/die oral gefolgt von Sunitinib 1 50 mg/die oral (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Wochen Pause, Arm A, n=182) oder vice versa (Arm B, n=183) [21]. Der primäre Endpunkt war das PFS definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Progress oder Tod unter der zweiten Therapie ( Tab. 1). Progression oder Unverträglichkeit waren Grund für einen Wechsel vom Erstlinienansatz zum Folgeansatz). Die Sequenz Sorafenib Sunitinib zeigte ein medianes PFS von 12,5 Monaten versus 14,9 Monaten unter der Sequenz Sunitinib Sorafenib (HR 1,01; 90% KI 0,81 1,27; P=0,5). Die Sequenz Sorafenib Sunitinib zeigte ein medianes OS von 31,5 Monaten versus 30,2 Monaten unter der Sequenz Sunitinib Sorafenib (HR 1; 90% KI 0,77 1,30; P=0,5) ( Tab. 1). Unter Sorafenib in der Erstlinie waren die häufigsten Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen Hand-Fuß- Syndrom (12%), Hypertonus (9%), Diarrhoe (5,1%), Fatigue (4,5%) und Schmerz (3,4%) auf. Demgegenüber traten unter Sunitinib vor allem Hypertonus (12%), Fatigue (7,4%), Hand-Fuß-Syndrom (5,7%), Stomatitis (4,5%) und Diarrhoe (2,8%) auf [21]. (RECORD-3) zur Sequenz von mtor-inhibitor gefolgt von TKI versus TKI gefolgt von mtor-inhibitor wurde die Abfolge von Everolimus gefolgt von Sunitinib versus Sunitinib gefolgt von Everolimus geprüft. Hierzu wurden 416 Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (Erstlinientherapie, gute oder intermediäre Prognose nach Motzer, alle histologischen Subtypen) untersucht und erhielten entweder Sorafenib mg/die oral gefolgt von oder Sunitinib 1 50 mg/die oral (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Wochen Pause, Arm A, n=182) oder vice versa (Arm B, n=183) verabreicht [22]. Der primäre Endpunkt war das PFS unter der jeweiligen Erstlinientherapie ( Tab. 1). Es handelte sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie. Das PFS unter Everolimus lag bei 7,9 Monaten gegenüber 10,7 Monaten unter Sunitinib (HR 1,4; 95% KI 1,2 1,8). Das PFS beider Linien lag unter Everolimus Sunitinib bei 21,1 Monaten gegenüber 25,8 Monaten unter Sunitinib Everolimus (HR 1,3; 95% KI 0,9 1,7). Die Sequenz Everolimus Sunitinib zeigte ein medianes OS von 22,4 Monaten versus 32 Monaten unter der Sequenz Sunitinib Everolimus (HR 1,2; 95% KI 0,9 1,6). Unter Everolimus in der Erstlinie waren die häufigsten Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen Fatigue (9%), Dyspnoe (7%), Stomatitis (6%), Pneumonie (5) und Diarrhoe (5%). Demgegenüber traten unter Sunitinib vor allem Hand- Fuß-Syndrom (17%), Fatigue (14%), Hypertonus (12%), Diarrhoe (8%) und Dyspnoe (4%) auf [22]. Beginn, Dauer und Wechsel Bei asymptomatischen Patienten mit günstiger oder intermediärer Prognose sollte die zielgerichtete Therapie erst bei nachgewiesenem Progress und fehlender lokaler Therapieoption eingeleitet werden [1]. Bei tumorbedingter Symptomatik oder schlechter Prognose soll die Behandlung zeitnah beginnen. Die Therapie sollte bis zum Progress oder Intoleranz bei adäquater supportiver Therapie erfolgen. Ein Wechsel der laufenden Therapie sollte erst nach dokumentiertem deutlichem Progress bei fehlender lokaler Therapiemöglichkeit oder nicht tolerablen Nebenwirkungen erfolgen [1]. Kriterien für die Therapiewahl In einer Umfrage der Deutschen Gesellschaft für Immun und Targeted Therapie (DGFIT) zu den relevanten Parametern bei der Therapieplanung von Patienten mit metastasiertem NZK zeigten sich nur geringe Unterschiede zwischen Urologen und Onkologen sowie Praxis- bzw. Kliniktherapeuten [23]. Am wichtigsten wurden die Parameter Effektivität, akzeptable Toxizität und Zulassungsstatus erachtet. Hinsichtlich der Effektivität sind als Hauptkriterien das PFS und das OS zu nennen. Insbeson- ONKOLOGIE heute 02/2016

6 UPDATE 45 dere für das PFS liegen für alle zugelassenen VEGFR- oder mtor-gerichteten Medikamente positive Daten vor. Hinsichtlich der Toxizität unterscheiden sich die neuen Medikamente erheblich. Komplettremissionen unter zielgerichteter Therapie Für die Erstlinientherapie sind vor allem die Substanzen Bevacizumab (plus Interferon), Pazopanib und Sunitinib im Einsatz. Auch Sorafenib kommt mitunter zum Einsatz. In einer Meta-Analyse unter Einschluss von Patienten aus 5 randomisierten Studien wurde die Rate an Komplettremissionen mit 2,5% für die Kombination von Bevacizumab plus Interferon und 1,5% für die Tyrosinkinaseinhibitoren (Pazopanib, Sorafenib und Sunitinib) berechnet Demgegenüber lag der Wert für eine Interferon-Monotherapie bei 1,4% [24]. Neue Ansätze Derzeit befinden sich mehrere Substanzen, die als sogenannte T-Zell Checkpoint-Inhibitoren fungieren, in Phase-I-III Studien beim metastasierten Nierenzellkarzinom. Hierzu gehören Antikörper gegen das Molekül CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4), welches bei der Aktivierung von T-Zellen eine Schlüsselfunktion besitzt. Durch eine CTLA-4-Blockade entstehen letztlich mehr T-Zellen, welche dann auch eine höhere Aktivität gegenüber Tumorzellen aufweisen. Ein Vertreter dieser Substanzen heißt Ipilimumab. Daten aus Phase-III-Studien liegen derzeit für das Nierenzellkarzinom noch nicht vor. Ein anderer Ansatz betrifft die Blockade von PD-1 (Programmed cell death protein 1), einem Molekül, welches ebenfalls auf T-Zellen lokalisiert ist. PD-1 ist im Rahmen der Interaktion zwischen T-Zelle und Tumorzelle von Wichtigkeit. Letztere wiederum trägt einen Liganden für die T- Zelle (Programmed death-ligand 1, PD-L1). Eine Interaktion von PD-1 und PD-L1 würde eine Inaktivierung der T-Zelle zur Folge haben. Dieses kann durch Antikörper gegen PD-1 (z.b. Nivolumab) bzw. PD-L1 (z.b. Pembrolizumab) unterbunden werden. Aktuell liegen Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie (Checkmate 025) zum Nivolumab, welches in der Zweitlinie gegen Everolimus getestet wurde, vor [25]. Es wurden 821 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom und nach Versagen von einer oder zwei angiogenetischen Therapien randomisiert, um entweder Nivolumab 1 3mg/kg KG/ alle 2 Wochen i.v. (n=410, Arm A) oder Everolimus 1 x 10 mg p.o. (n=411, Arm B) zu erhalten. Primärer Endpunkt war das OS. Hierbei ergab sich ein Vorteil für Nivolumab mit 25 Monaten versus 19,6 Monaten unter Everolimus (HR 0,73; 95% KI 0,57 0,93; P = 0,002). Das mediane PFS betrug 4,6 Monate in Arm A und 4,4 Monate in Arm B (HR 0,88; 95% KI 0,75 1,03; P = 0,11). Die objektive Ansprechrate betrug 25% unter Nivolumab und 5% unter Everolimus ( Tab. 2). Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 traten unter Nivolumab bei 19% und unter Everolimus bei 37% der Patienten auf [25]. Nivolumab wurde Ende 2015 von der FDA für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Seitens der EMA steht die Zulassung noch aus (Stand 3/2016). Zeitgleich wurden die Ergebnisse einer anderen Phase-III-Studie (METEOR) unter Verwendung des neuen TKI Cabozantinib publiziert [26]. Es wurden 658 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom randomisiert, um entweder Cabozantinib 1 60 mg p.o. (n=330, Arm A) oder Everolimus 1 10 mg p.o. (n=328, Arm B) zu erhalten. Primärer Endpunkt war das PFS. Das mediane PFS betrug 7,4 Monate in Arm A und 3,8 Monate in Arm B (HR 0,58; 95% KI 0,45 0,75; P < 0,001). In einer Interimanalyse zeigte sich eine trendmäßige Verlängerung des OS unter Cabozantinib. Die objektive Ansprechrate betrug 21% unter Cabozantinib und 5% unter Everolimus ( Tab. 2). Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 traten unter Cabozantinib bei 68% und unter Everolimus bei 58% der Patienten auf [26]. Cabozantinib ist noch nicht für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen (Stand 3/2016). Fazit Die Systemtherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms stützt sich heute auf eine Reihe von verfügbaren Substanzen, welche unterschiedliche Angriffspunkte verfolgen. Die Systemtherapie wird sich durch die baldige Verfügbarkeit neuer Substanzen wahrscheinlich erneut verändern, so dass sich auch neue Möglichkeiten einer Sequenzbzw. Kombinationstherapie ergeben könnten. In den kommenden Jahren wird insbesondere die Suche nach prognostischen und prädiktiven Markern einen relevanten Stellenwert einnehmen. Derartige Marker könnten beispielsweise Einfluss auf Therapieentscheidungen (ja. vs. nein, welche Substanz) oder auch die Therapieüberwachung bzw. die Nachsorge nehmen. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Christian Doehn Urologikum Lübeck Am Kaufhof Lübeck Telefon: doehn@urologikum-luebeck.de Literatur: Prof. Dr. med. Christian Doehn Urologikum Lübeck 02/2016 ONKOLOGIE heute