Solange die direkte Behandlung

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1 Hans Christoph Diener Die Behandlung des ischämischen Hirninfarktes im Akutstadium ist bisher nur in beschränktem Maße möglich. Deshalb ist die Primär- und Sekundärprävention des Schlaganfalls besonders wichtig. Wichtigster Faktor der Primärprävention ist die Behandlung von Risikofaktoren, insbesondere der Hypertonie. Bei Patienten mit absoluter Arrhythmie und kardialer Erkrankung reduziert eine lowdose - das Schlaganfallrisiko um bis zu 70 M E D I Z I N Primär- und Sekundärprävention des ischämischen Insultes Prozent. Thrombozytenfunktionshemmer wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel und Dipyridamol führen in der Sekundärprophylaxe zu einer Risikoreduktion bezüglich Schlaganfall zwischen 20 Prozent und 40 Prozent. Bei Patienten mit symptomatischen Karotisstenosen über 70 Prozent ist die Karotisendarterektomie prophylaktisch wirksam, wenn sie in einem Zentrum vorgenommen wird, das eine niedrige Komplikationsrate aufweist. Solange die direkte Behandlung des Hirninfarktes im Akutstadium nur in sehr beschränktem Maße möglich ist, ist die Primär- und Sekundärprävention des ischämischen Insultes die wichtigste und aussichtsreichste Therapie. Je nach dem Ziel der präventiven Maßnahmen kommen unterschiedliche Therapieverfahren zum Einsatz. Die vorliegende Arbeit ist eine aktualisierte, auf den Stand von Ende 1996 gebrachte Version eines Konsensuspapiers zur Primär- und Sekundärprävention des ischämischen Insultes, das 1993 erschienen war (12). Zunächst wird in jedem Abschnitt ein ausgesprochen. Für die Bewertung der empfohlenen therapeutischen Maßnahmen wurde ein Sternesystem verwendet: (***) ist durch prospektive, plazebokontrollierte Studien ausreichend gesichert; (**) Therapie ist durch prospektive Studien mit hoher Wahrscheinlichkeit gesichert; (*) Therapie basiert auf pathophysiologischen Vorstellungen und klinischer Erfahrung, ist aber wissenschaftlich nicht ausreichend gesichert. Definitionen Unter TIA (transitorische ischämische Attacke) wird ein flüchtiger Insult verstanden, dessen fokale neurologische Symptome in der Regel weniger als eine Stunde, definitionsgemäß nicht länger als 24 Stunden anhalten und in einer völligen Rückbildung enden. Nach einer TIA kann mit bildgebenden Verfahren bei bis zu 30 Prozent der Patienten eine strukturelle Hirnläsion nachgewiesen werden. Ein leichter Insult ( minor stroke ) ist dadurch gekennzeichnet, daß die Symptomatik länger als 24 Stunden bis zu mehreren Tagen anhält und sich danach entweder vollständig zurückbildet oder minimale, im Alltag nicht beeinträchtigende Restsymptome hinterläßt. Hier läßt sich mit Computertomographie oder Magnetfeldresonanztomographie sehr häufig eine morphologische Läsion (Hirninfarkt) nachweisen. Beim vollendeten Insult ( completed oder major stroke ) bleibt auf jeden Fall eine neurologische Restsymptomatik zurück. Abhängig von deren Schwere können ein vollendeter Schlaganfall mit geringer Restsymptomatik oder mit unterschiedlich ausgeprägten neurologischen Defiziten differenziert werden. Die Übergänge sind fließend. Dem vollendeten ischämischen Schlaganfall liegt immer ein Hirninfarkt zugrunde. Die Primärprävention hat zum Ziel, durch Behandlung der bekannten Risikofaktoren einen ischämischen Insult zu verhindern. Dies kann durch die konsequente Modifikation Neurologische Universitätsklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener), Universität Essen vaskulärer Risikofaktoren und die Behandlung potentieller kardialer Emboliequellen geschehen. Primärprävention ist nicht als kurz dauernde Akut-, sondern als lang anhaltende Dauertherapie zu verstehen. Die Sekundärprävention umfaßt Maßnahmen zur Verhinderung eines Schlaganfalls, nachdem zuvor bereits ein flüchtiger, leichter oder vollendeter Insult aufgetreten ist. Die unterschiedlichen Rezidivrisiken können der Tabelle 1 entnommen werden. Das Spektrum der möglichen Therapieprinzipien umfaßt alle bei der Primärprävention genannten Maßnahmen, den Einsatz von Thrombozytenfunktionshemmern, und die Karotisendarterektomie. Da die Patienten mit zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit und drohendem ischämischem Insult fast regelhaft an einer generalisierten Verschlußkrankheit mehrerer Gefäßprovinzen leiden, beugen die genannten Maßnahmen der Primärund Sekundärprävention des Insultes gleichzeitig auch dem Myokardinfarkt und dem vaskulären Tod vor. Risikofaktoren Das Konzept der Risikofaktoren basiert auf Studien von Vorläufern oder statistischen Prädiktoren eines nachfolgenden klinischen Ereignisses, beispielsweise einer TIA oder Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 34 35, 25. August 1997 (39) A-2195

2 eines Schlaganfalls. Unter den Risikofaktoren für einen Schlaganfall sind unbeeinflußbare und beeinflußbare zu unterscheiden (Tabelle 2). Die letzteren bieten einen Ansatz für die therapeutische Intervention. Daneben gibt es prädisponierende Erkrankungen, zum Beispiel bestimmte Herzkrankheiten, auf die an anderer Stelle eingegangen wird. zur Primärprävention Behandlung einer Hypertonie (***) Östrogensubstitution nach der Menopause (*) Optimale Einstellung eines Diabetes mellitus, Einstellen des Zigarettenrauchens, Förderung körperlicher Aktivität, Reduktion von Übergewicht, Behandlung einer Hypercholesterinämie (alle *, Tabelle 2). Diese Empfehlungen dienen außerdem der Reduktion der kardialen Mortalität. Für die Sekundärprävention gelten die Behandlungsempfehlungen entsprechend, wobei keine Daten aus epidemiologischen oder therapeutischen Studien vorliegen. Hypertonie Der chronische arterielle Hypertonus ist bei fast 70 Prozent aller Schlaganfallpatienten vorhanden und damit der bedeutendste Risikofaktor (14). Er prädisponiert zu verschiedenen Schlaganfalltypen: der intrazerebralen Blutung wie dem ischämischen Insult, der zerebralen Makro- wie der Mikroangiopathie. Durch den Hypertonus wird das relative Risiko für einen Schlaganfall bis auf das Zwölffache erhöht (33). Das Schlaganfallrisiko steigt um etwa zehn Prozent pro zehn mmhg-anstieg des systolischen Blutdrucks, ist aber ebenso mit der Erhöhung des diastolischen Blutdrucks korreliert (33). Kontrollierte Studien liegen nur für die Primärprävention vor. Mit einer therapeutischen Reduktion des diastolischen Blutdrucks um durchschnittlich fünf bis sechs mmhg läßt sich das Schlaganfallrisiko gemäß einer Metaanalyse um 42 Prozent senken (8). Auch bei Behandlung älterer Menschen führte eine Senkung des durchschnittlichen systolischen Druckes um elf mmhg und des diastolischen Drucks um 3,4 mmhg zu einer Reduktion des Schlaganfallrisikos um 36 Prozent (43). Blutfette Tabelle 1 Schlaganfallrisiko/Jahr in ausgewählten Patientenpopulationen Risikofaktoren Die Bedeutung erhöhter Blutfettwerte und deren Behandlung für das Schlaganfallrisiko ist noch nicht zweifelsfrei geklärt. Eine große amerikanische Interventionsstudie von Risikofaktoren (32) ergab ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Serumcholesterinwerten über 240 mg/dl. In einer Metaanalyse aller Primärpräventionsstudien zur Senkung von Blutfetten mit Medikamenten zeigte sich ein erhöhtes Risiko tödlicher Schlaganfälle und eine Reduktion nichttödlicher Schlaganfälle unter der Therapie mit Clofibrat bei Männern, während sich Effekte anderer Interventionen auf das Schlaganfallrisiko nicht nachweisen ließen (3). Wurden nur ischämische Insulte berücksichtigt, ergab sich eine statistisch signifikante Risikoreduktion durch Senkung der Blutfette. Die Serum-Cholesterinsenkung mit einem Statin führte bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu einer Senkung von Herzinfarkten. Die Reduktion der Schlaganfälle war in zwei Studien nicht signifikant (44, 54). In einer dritten Studie an Patienten mit nur leichter Hypercholesterinämie ließ sich ein protektiver Effekt von Pravastatin für den Schlaganfall nachweisen (42). Zigarettenrauchen Diabetes mellitus (relatives Risiko bis 3,0) und Übergewicht (1,5 bis 3,0) erhöhen ebenfalls das Schlaganfallrisiko. Ein körperlich aktiver Lebensstil ist umgekehrt proportional mit kardiovaskulären Erkrankungen und Schlaganfällen korreliert. Ein aktiver Lebensstil kann das Schlaganfallrisiko möglicherweise um 30 Prozent senken (5). Zunehmend verdich- Erkrankungswahrscheinlichkeit (Prozent) Personen > 70 Jahre 0,6 Asymptomatische Stenose der A. carotis interna 2 Vorhofflimmern und kardiale Erkrankung 6 TIA, Schlaganfall und absolute Arrhythmie 12 TIA 6 TIA, minor stroke und > 70% Stenose der A. carotis interna 13 Ischämischer Infarkt 10 TIA = transitorische ischämische Attacke Zigarettenrauchen ist ein wesentlicher Risikofaktor für ischämische Insulte und Blutungen. Das relative Risiko beträgt etwa 1,5. Es ist für Männer höher als für Frauen und steigt mit der Zahl der gerauchten Zigaretten an (45). Obwohl es keine Interventionsstudien gibt, legen epidemiologische Daten nahe, daß das Einstellen des Zigarettenrauchens das Schlaganfallrisiko reduziert und ehemalige Raucher bereits nach zwei bis fünf Jahren auf das niedrige Risiko der Nichtraucher abfallen (57). Andere Risikofaktoren A-2196 (40) Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 34 35, 25. August 1997

3 Tabelle 2 Risikofaktoren für ischämische Schlaganfälle ten sich auch Hinweise, daß hohe Homocystein-Serumspiegel das Schlaganfallrisiko erhöhen (38). Interventionsstudien mit Folsäure liegen noch nicht vor. Hoher Alkoholkonsum stellt einen Risikofaktor für ischämische Insulte und Hirnblutungen dar, während ein geringer bis mäßiger Alkoholkonsum wahrscheinlich einen protektiven Einfluß gegen ischämische Insulte und Herzinfarkt hat. Diese schützende Wirkung gilt wahrscheinlich nur für Wein, möglicherweise speziell für bestimmte Rotweinsorten. Dosisgrenzen sind naturgemäß in epidemiologischen Studien schwer ermittelbar, aber täglich 0,4 Liter für Männer und 0,2 Liter für Frauen dürften in den protektiven Bereich fallen (17, 27). Risikofaktor Vorgeschlagene Qualität der Therapie Therapiemaßnahme Unbeeinflußbar: Alter Männliches Geschlecht Beeinflußbar: Art. Hypertonus Antihypertensiva *** Salzrestriktion ** Zigarettenrauchen Rauchen einstellen * Diabetes mellitus Optimal einstellen * Hypercholesterinämie (> 240 mg/l) Cholesterinsenker * Hoher Alkoholkonsum geringer Alkoholkonsum * Erhöhter Hämatokrit Erhöhtes Fibrinogen Orale Kontrazeptiva vor der Menopause keine keine keine Verminderte körperliche Aktivität Ausdauersport * Große Interventionsstudien liegen für keinen der zuletzt genannten Faktoren vor. Östrogensubstitution nach der Menopause führte in zwei Studien zu einer Reduktion vaskulärer Ereignisse unter Einbeziehung des Schlaganfalls (23, 47). Eine dritte Studie fand keine Risikoreduktion (26). Dieser potentielle Nutzen muß allerdings gegen das erhöhte Risiko von Endometriumkarzinomen und Mammakarzinomen abgewogen werden (11). Thrombozytenfunktionshemmer Thrombozytenaggregate spielen in der Pathogenese zerebraler Ischämien eine wesentliche Rolle. Die Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern (TFH) ist ein wichtiges Prinzip in der Prophylaxe ischämischer Insulte. Die Wirksamkeit der Acetylsalicylsäure (ASS) als Monosubstanz, der Kombination von ASS und Dipyridamol, des Ticlopidin und Clopidogrel (noch nicht zugelassen) ist gesichert (2, 7, 13, 25, 29, 52). Den Substanzen liegt kein einheitlicher Wirkmechanismus zugrunde. Die umfangreichsten Untersuchungen gibt es über die ASS. In der Primärprävention des ischämischen Insultes sind TFH nicht wirksam (***). In der Sekundärprävention nach einer flüchtigen oder bleibenden zerebralen Durchblutungsstörung und Ausschluß einer kardialen Emboliequelle werden TFH gegeben (***, Tabelle 3). Bei Vorliegen einer kardialen Emboliequelle und Kontraindikationen gegen eine kommt ASS in einer Tagesdosis von 300 mg zum Einsatz (**). In der Primärprophylaxe des ischämischen Insultes konnte im Gegensatz zum Myokardinfarkt keine Wirksamkeit der ASS nachgewiesen werden (40, 55). Ticlopidin und Dipyridamol wurden in dieser Indikation noch nicht untersucht. Bei Personen mit asymptomatischen Karotisstenosen reduzierte eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure (300 mg/die) die Zahl der Schlaganfälle und Myokardinfarkte gegenüber Plazebo nicht (10). Die Zahl der eingeschlossenen Patienten war allerdings zu gering, um den Schluß zu erlauben, daß ASS in dieser Patientengruppe unwirksam ist. In der Sekundärprophylaxe nach flüchtigem oder leichtem Insult senkt ASS das Risiko flüchtiger und bleibender Reinsulte zwischen 20 und 40 Prozent. Die Frage der optimalen Dosierung ist nicht endgültig geklärt (36, 37). Wahrscheinlich ist die Reduktion des Insultrisikos bei niedrigen ASS- Dosierungen (30 bis 300 mg) etwas geringer ausgeprägt als bei hohen Dosen (1 000 bis mg). Jedoch handelt es sich nur um geringe Unterschiede (2, 15, 56). Wegen der dosisabhängigen, gastrointestinalen uner- Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 34 35, 25. August 1997 (41) A-2197

4 wünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bietet eine mittlere Dosis von 100 bis 300 mg pro Tag das beste Nutzen-/Risiko-Verhältnis. Im Falle unzureichender Wirksamkeit der ASS (TIA oder Infarkt während der Prophylaxe) oder ASS-Unverträglichkeit sollte auf Ticlopidin oder gegebenenfalls auf eine höhere ASS-Dosis oder umgestellt werden. Die Sekundärprophylaxe mit Ticlopidin wurde in zwei großen, kontrollierten Studien geprüft. Ticlopidin ist nach den Ergebnissen einer plazebokontrollierten Studie nach vollendetem Schlaganfall mit bleibenden neurologischen Ausfällen wirksam (25). In der Prophylaxe nach TIA und leichtem Schlaganfall konnte eine Überlegenheit von Ticlopidin gegenüber hochdosierter ASS für die ersten zwei Jahre nachgewiesen werden (29). Als schwerwiegende, wenn auch seltene UAW von Ticlopidin können während der ersten drei Monate mit einer Häufigkeit von 1:100 bis 1:200 reversible Neutropenien und Thrombozytopenien auftreten, die eine zweiwöchentliche Kontrolle des Blutbildes in dieser Zeit notwendig machen. In einigen Fällen wurde auch eine irreversible Agranulozytose beobachtet. Clopidogrel hat einen ähnlichen Wirkungsmechanismus wie Ticlopidin. Es führt allerdings nicht zu vermehrten Neutropenien. In einer großen multizentrischen Studie an Patienten mit Schlaganfall, Myokardinfarkt oder arterieller Verschlußkrankheit der Beine führten 75 mg Clopidogrel zu einer 8,5prozentigen Risikoreduktion für die Endpunkte Schlaganfall, Myokardinfarkt und vaskulärer Tod im Vergleich zu 325 mg ASS (7; ***). Die Substanz ist noch nicht zugelassen. Die European Stroke Prevention Study 2 fand bei Patienten mit TIA und Schlaganfall eine 18prozentige Schlaganfallreduktion mit 50 mg ASS/die, dieselbe Rate bei 400 mg retardiertem Dipyridamol/die (DP) und eine 37prozentige Risikoreduktion bei der Kombination der beiden Thrombozytenfunktionshemmer (13; Tabelle 3). In dieser Studie konnte auch erstmals die prophylaktische Wirkung von ASS auf Reinsulte bei zuvor abgelaufenem Schlaganfall mit bleibenden neurologischen Ausfällen nachgewiesen werden. Die Kombination in der Dosierung 50 mg ASS und 400 mg retardiertes DP ist allerdings noch nicht zugelassen. Wie lange eine thrombozytenfunktionshemmende Prophylaxe erfolgen soll, läßt sich nicht festlegen. Bei guter Verträglichkeit kann eine lebenslange Einnahme von Thrombozytenfunktionshemmern sinnvoll sein. Wir schlagen eine minimale Therapiedauer von zwei Jahren vor. Antikoagulantien werden zur Primär- und Sekundärprävention kardiogener Hirnembolien eingesetzt. Die häufigste Ursache kardiogener Hirnembolien ist in zirka 50 Prozent Vorhofflimmern ohne rheumatische Klappenerkrankung. Das Schlaganfallrisiko für Patienten mit Vorhofflimmern beträgt durchschnittlich sechs Prozent jährlich. Im Einzelfall kann die Gefährdung aber um ein Vielfaches höher oder niedriger sein. Die wichtigsten, ein erhöhtes Embolierisiko bewirkenden Faktoren sind: Alter über 60 Jahre, Hypertonie, Herzinsuffizienz, frühere Embolien, Tabelle 3 Sekundärprävention nach TIA und leichtem Schlaganfall mit Thrombozytenfunktionshemmern oder Antikoagulantien Bedingung Sekundärprävention relative Risikominderung (%) Doppler/Duplex normal ASS mg (***) oder Plaques Ticlopidin mg (***) 33 Alternativ ASS 50 mg plus DP 400 mg 1 (**) 37 Stenose der A. carotis Endarterektomie plus 65 interna > 70% ASS mg (***) Kardiale Emboliequelle 60 Quickwert 15 25%, INR 3 4,5 (***) Kontraindikation für oder Ticlopidin mg 35 Unverträglichkeit von ASS (***) Kontraindikationen für ASS DP und Ticlopidin 400 mg retard 1 (**) 18 Weitere TIA trotz ASS Ticlopidin mg (*) 35 ASS 50 mg + DP 400 mg 1 (*) 35 (*)? ASS mg (*) 30 1 Bisher noch nicht zugelassen ASS = Acetylsalicylsäure, DP = Dipyridamol, TIA = transitorische ischämische Attacke, INR = international normalized ratio vergrößerter Vorhof, eingeschränkte linksventrikuläre Funktion im Echokardiogramm und vor allem der Nachweis intrakavitärer Thromben (4). Zur Primärprävention werden bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern niedrig dosierte Antikoagulantien eingesetzt (Phenprocoumon; Quickwert = 25 bis 40 Prozent; international normalized ratio (INR) 2 bis 3; ***). A-2198 (42) Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 34 35, 25. August 1997

5 Im Falle erhöhten Risikos wird zeitlich befristet eine höhere Dosierung eingesetzt (INR 3 bis 4,5; Quickwert etwa 15 bis 25 Prozent; *). In der Sekundärprävention wird bei Nachweis einer kardialen Emboliequelle meist eine volle eingesetzt (INR 3 bis 4,5; Quickwert 15 bis 25 Prozent; **). Bei Kontraindikationen gegen Antikoagulantien, idiopathischem Vorhofflimmern oder bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind, wird dagegen ASS in einer Dosis von 300 mg/tag in der Primärprävention an erster Stelle vorgeschlagen (**). Die Metaanalyse von fünf prospektiven Studien ergab, daß in der Primärprävention bei absoluter Arrhythmie und Vorhofflimmern das jährliche Schlaganfallrisiko von 4,5 Prozent auf 1,4 Prozent senkt (4, 9, 22, 39, 48, 49). Dem steht eine Risikoerhöhung schwerer Blutungen von nur null bis drei Prozent gegenüber. Bereits niedrig dosierte orale Antikoagulantien mit INR-Werten zwischen zwei und drei Prozent besitzen eine wesentliche Schutzwirkung. Demgegenüber war das Ausmaß der Prävention durch ASS in Dosen von 325 mg in der SPAF-I-Studie (48) mit einer relativen Risikoreduktion von 42 Prozent Tabelle 4 Prävention des Schlaganfalls bei Patienten mit absoluter Arrhythmie und Vorhofflimmern (AF) Bedingung Idiopathisches AF keine (**) AF, keine Hypertonie kein Diabetes, Alter < 60 Jahre keine (**) Empfohlene Prävention AF, Hypertonie, Diabetes asymptomatisch Quickwert 25 40%, INR 2 3 (***) AF, asymptomatisch, Kontraindikation ASS 300 mg (**) für AK AF, Risikofaktoren, Alter > 75 ASS 300 mg (**) AF, TIA oder leichter Schlaganfall Quick 15 25%, INR 3 4,5 (***) ASS = Acetylsalicylsäure wesentlich geringer als die Antikoagulantien mit 67 Prozent Risikoreduktion. Allerdings steht für die meisten Patienten mit sogenanntem idiopathischem Vorhofflimmern und für Patienten, die über 75 Jahre alt sind, ASS in der Primärprävention an erster Stelle (46). Bei Patienten über 75 Jahre wird der Nutzen der durch das in dieser Altersgruppe erhöhte Risiko intrazerebraler Blutungen wahrscheinlich wieder aufgehoben, es sei denn, alle Risikofaktoren einer Hirnembolie (Hypertonie, Herzinsuffizienz, vorausgegangene Embolie) lägen vor. In der Europäischen EAFT-Studie (16) wurde das jährliche Rezidivrisiko von Patienten mit Vorhofflimmern nach einem zerebralen Insult durch die orale mit INR-Werten zwischen 3 und 4,5 von zwölf Prozent auf vier Prozent gesenkt, durch 300 mg ASS aber nur von zwölf Prozent auf zehn Prozent. Der optimale INR-Wert, das heißt kleinstes Risiko mit größtem Nutzen, lag zwischen zwei und drei (53). Die zur Rezidivprophylaxe in der Akutphase nach Hirnembolie bei Vorhofflimmern ist bisher nicht ausreichend untersucht. Für Risikopatienten kommt in dieser Phase eine mit Heparin in Betracht. Prospektive randomisierte Untersuchungen zum sekundärpräventiven Nutzen der nach Hirnembolien aufgrund anderer Herzkrankheiten existieren nicht. Der Einsatz von Antikoagulantien richtet sich hier nach den Erkenntnissen aus der Primärprävention, dem vermutlichen Rezidivrisiko und dem individuellen Risiko einer Blutungskomplikation (Tabelle 4). Bisher liegen noch keine großen Untersuchungen vor, die einen prophylaktischen Effekt der nach ischämischen Insulten infolge zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit unter Beweis gestellt haben. Eine zunächst mit Heparin ist auch in Betracht zu ziehen für Patienten mit TIA oder Insulten aufgrund hochgradiger (> 70prozentiger) Stenosen des extrakraniellen Karotisabschnitts bis zum Zeitpunkt der operativen Desobliteration. Die Gefährdung durch den Rezidivinsult sinkt mit zunehmendem zeitlichem Abstand zum Erstinsult. Daher sollte die Indikation einer Phenprocoumon-Prophylaxe spätestens nach drei bis sechs Monaten überprüft und das Antikoagulans eventuell durch einen Thrombozytenfunktionshemmer (ASS, Ticlopidin) ersetzt werden. Auch Patienten mit spontaner Dissektion einer extrazerebralen Arterie können befristet antikoaguliert werden (drei bis sechs Monate lang), da die meisten Insulte nach Dissektion auf einer arterioarteriellen Embolisation und nicht auf einer hämodynamischen Dekompensation beruhen. Dem potentiellen Nutzen der steht das Risiko seltener, aber schwerer Blutungskomplikationen entgegen (24, 28). In der Akutphase können die im Spontanverlauf häufig auftretenden, klinisch meist asymptomatischen blutigen Umwandlungen eines frischen Hirninfarktes durch verstärkt werden. Insgesamt kommt es in den ersten Wochen nach ischämischem Insult in etwa 0,5 Prozent der Fälle ohne und in etwa 1,5 Prozent der Fälle mit zu intrazerebralen Hämatomen, in weiteren 3,5 Prozent zu schwerwiegenden extrazerebralen Blutungskomplikationen. Während der oralen Langzeitantikoagulation ist das Risiko einer intrakraniellen Blutung auf das Sieben- bis Zehnfache er- Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 34 35, 25. August 1997 (43) A-2199

6 höht. Die Gefährdung älterer Patienten und solcher mit arterieller Hypertonie ist höher und hängt von der Intensität der ab. Asymptomatische Stenosen Asymptomatische Stenosen der Arteria carotis interna von mehr als 50 Prozent Lumeneinengung haben eine Schlaganfallinzidenz von 2,8 Prozent pro Jahr bei progredienten und 1,7 Prozent pro Jahr bei nicht progredienten Läsionen (30, 34). Der Nutzen einer Prophylaxe mit Thrombozytenfunktionshemmern ist nicht gesichert (10). Die Operation einer asymptomatischen Stenose der A. carotis von mehr als 60 Prozent reduziert die Gesamtzahl von TIA signifikant, nicht aber die Zahl von Hirninfarkten mit ausgeprägter Behinderung, und führt allenfalls zu einer marginalen Reduktion leichter Schlaganfälle (***). Daher ist eine Operation im asymptomatischen Stadium nicht indiziert, es sei denn, daß im Einzelfall ein überdurchschnittlich hohes Schlaganfallrisiko besteht (rasche Progredienz einer Stenose, stumme ipsilaterale Infarkte mit Computertomogramm), oder wenn ein Verschluß der A. carotis interna mit schlechter intrakranieller Kollateralisation droht und eine insgesamt gute Lebenserwartung bei fehlender oder gut behandelbarer koronarer Herzerkrankung besteht. Nach den bisherigen Ergebnissen kontrollierter Studien führt eine Operation asymptomatischer Stenosen der A. carotis interna von mindestens 60 Prozent zwar zu einer relativen Reduktion von TIA und Hirninfarkten, vor allem bei Männern. Die absolute Risikoreduktion ist daher allerdings gering (21) und eine routinemäßige Operation nicht gerechtfertigt. Nach den Ergebnissen der ACAS-Studie müßten 85 Patienten mit asymptomatischen Karotisstenosen operiert werden, um etwa einen Schlaganfall pro Jahr zu verhindern. Die ACAS-Studie hat darüber hinaus keinen präventiven Effekt der Operation einer asymptomatischen Karotisstenose auf Schlaganfälle mit ausgeprägten neurologischen Ausfällen und Behinderung zeigen können. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer Studien (31, 50). Voraussetzung für den Erfolg der operativen Prophylaxe ist eine kombinierte perioperative Morbidität und Mortalität von unter drei bis fünf Prozent. Deutlich verkürzte Lebenserwartung, eine mikrovaskuläre Enzephalopathie und das Vorliegen einer kardialen Emboliequelle (Vorhofflimmern, intrakavitärer Thrombus) stellen eine relative Kontraindikation dar. Die Indikationsstellung erfordert eine umfassende neurologische und internistische Untersuchung und kann nur in gemeinsamer Absprache dieser beiden Disziplinen mit dem Gefäßchirurgen getroffen werden. Postoperative neurologische Nachuntersuchungen sind obligat. Nichtoperierte Patienten mit asymptomatischen Karotisstenosen Tabelle 5 Prävention des Schlaganfalls bei Patienten mit Stenosen der A. carotis interna Bedingung Empfohlene Prävention asymptomatische Behandlung der Risikofaktoren (*) Stenose < 60% asymptomatische in ausgesuchten Einzelfällen Operation Stenose > 60% (z. B. progrediente Stenose) (**) Verschluß und kontralaterale Stenose > 90% evtl. Endarterektomie der Stenose (*, präventiver Effekt nicht nachgewiesen) Stenose > 50% und geplante keine Endarterektomie (*) große Operation (z. B. ACVB, Y-Bypass) symptomatische Stenose < 30% Thrombozytenfunktionshemmer (***) symptomatische Stenose Thrombozytenfunktionshemmer (***) > 30% < 70% Dopplerkontrollen symptomatische Stenose > 70% Endarterektomie und Thrombozytenfunktionshemmer (***) symptomatische Stenose > 70% Endarterektomie und und geplante große Operation Thrombozytenfunktionshemmer (*) (z. B. ACVB, Y-Bypass) ACVB = aortokoronarer Venenbypass sollten in drei- bis sechsmonatigen Abständen dopplersonographisch kontrolliert werden, um eine rasche Progression der Stenose rechtzeitig zu erfassen. Derartige Kranke müssen über die Symptome passagerer ischämischer Insulte und über die dann gegebene Operationsindikation informiert werden. Karotisendarterektomie im symptomatischen Stadium Patienten mit einer TIA oder einem leichten Insult im Media- oder Internastromgebiet und einer Stenose der A. carotis interna von mindestens 70 Prozent Lumeneinengung sollten mit einer Karotisendarterektomie behandelt werden (***). Zusätzlich soll- A-2200 (44) Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 34 35, 25. August 1997

7 te ASS in einer Dosis von 300 mg/d gegeben werden (Tabelle 5). Voraussetzungen für die Operation sind: Der ischämische Insult oder die TIA sollte nicht länger als ein halbes Jahr zurückliegen; die Karotisstenose muß als Ursache des Insultes oder der TIA hinreichend sicher sein. Vorhofflimmern und intrakavitäre Thromben im Herzen sollten ausgeschlossen sein; das neurologische Defizit darf nicht zu ausgeprägt sein; die Lebenserwartung des Patienten sollte nicht wesentlich vermindert sein. Operativ nicht behebbare instabile Angina pectoris, inkurable Malignome und andere schwere Begleiterkrankungen stellen absolute oder relative Kontraindikationen dar; die Operation darf nur von einem Team mit nachweislich niedriger operativer Komplikationsrate durchgeführt werden. In zwei großen prospektiven und randomisierten Studien konnte gezeigt werden, daß für Patienten mit nicht länger als sechs Monate zurückliegenden passageren oder leichten Insulten mit weitgehend reversiblen Symptomen die operative Prophylaxe bei Stenosen mit einer Lumeneinengung von mindestens 70 Prozent der alleinigen medikamentösen Vorbeugung mit ASS überlegen ist. Zwar bewirkt das perioperative Hirninfarktund Sterblichkeitsrisiko von 7,5 Prozent (19) beziehungsweise fünf Prozent (35) zunächst eine Risikoerhöhung des operativen gegenüber dem nichtoperativen Vorgehen. Dieser Nachteil wird aber durch eine erhebliche Verringerung der Schlaganfälle nach erfolgreicher Operation rasch, das heißt im statistischen Durchschnitt schon nach weniger als einem Jahr, ausgeglichen. Bei Patienten mit niedergradigen Stenosen (weniger als 30 Prozent Lumeneinengung [19]) und Stenosen zwischen 30 und 70 Prozent (20) ist dagegen kein Vorteil der Operation gegenüber einer medikamentösen Prophylaxe erkennbar. Ein therapeutischer und prophylaktischer Nutzen von revaskulierenden Eingriffen an der A. vertebralis ist bisher nicht erwiesen. Operative Eingriffe an den Vertebralarterien werden aufgrund der oft falschen Diagnose vertebrobasiläre Insuffizienz immer wieder durchgeführt. Abgesehen davon, daß die für die vertebrobasiläre Insuffizienz als typisch angesehenen Zeichen wie Schwindel und Kopfschmerz meist andere Ursachen haben und auch bei zusätzlichem Vorliegen von Stenosen die Diagnose einer vertebrobasilären Insuffizienz oft nicht rechtfertigen, ist weder ein therapeutischer noch ein prophylaktischer Effekt einer operativen Intervention belegt. Da Eingriffe am vertebrobasilären System eine zumindest ähnlich hohe Morbidität und Mortalität erwarten lassen wie die Karotisendarterektomie, sind derartige Eingriffe nur im Rahmen prospektiver und kontrollierter Untersuchungen vertretbar. Andere Präventivmaßnahmen Die extra-intrakranielle Bypass- Operation mit einer Anastomosierung der A. temporalis superficialis mit einem Ast der A. cerebri media wurde seit 1967 bei chirurgisch nicht direkt angehbaren symptomatischen Stenosen und Verschlüssen der A. carotis interna und A. cerebri media als Sekundärprävention durchgeführt. Das eindeutig negative Ergebnis der randomisierten EC/IC-Bypass-Studie (51) beendete die weite Verbreitung dieser Operationstechnik, da weder für die Gesamtgruppe der Patienten noch für die verschiedenen Untergruppen mit definierten angiographischen Gefäßläsionen ein Vorteil der operativen gegenüber der medikamentösen Behandlung in der Vermeidung von Schlaganfällen oder Todesfällen erkennbar wurde. In den letzten Jahren hat die Bypass-Operation bei ausgewählten Patienten mit Verschlüssen der A. carotis interna und schweren okulären oder intrakraniellen hämodynamischen Störungen wieder Interesse gefunden, wobei ein definitiv günstiger klinischer Effekt der Operation auch in derartigen Situationen noch nachzuweisen bleibt. Die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) von Stenosen brachiozephaler Arterien wird bisher aufgrund befürchteter embolischer Komplikationen zurückhaltend erprobt. Nach den beschränkten vorläufigen Erfahrungen ergibt sich bei der PTA von Stenosen der A. carotis interna eine hohe Rekanalisationsrate bei einer Komplikationsrate, die der der Karotisendarterektomie vergleichbar ist (6, 18). Die Implantation von Gefäßstützen (Stents) scheint die Häufigkeit von Restenosen zu reduzieren. Der klinische Nutzen, die technische Erfolgsrate und die Häufigkeit von Komplikationen von Karotis- und Vertebralis-PTA sind derzeit Gegenstand mehrer multizentrischer Studien, deren Ergebnisse abzuwarten bleiben. Bei Subclavia-Stenosen mit Subclavia-Anzapf-Syndrom ist die PTA einer operativen Intervention aufgrund geringerer Komplikationen und wegen der guten hämodynamischen Ergebnisse vorzuziehen (41). Sie ist aber nur in den seltenen Fällen mit relevanter Störung der intrakraniellen Zirkulation (Basilaris-Steal) sowie topodiagnostisch eindeutigen neurologischen Symptomen oder irreversibler quälender Claudicatio brachii indiziert (1). An der Erarbeitung des Manuskripts waren beteiligt: Prof. Dr. Franz Aichner (Innsbruck), Prof. Dr. Otto Busse (Minden), Prof. Dr. Karl Einhäupl (Berlin), Prof. Dr. Anton Haaß (Homburg), Prof. Dr. Roman Ludwig Haberl (München), Prof. Dr. Werner Hacke (Heidelberg), Prof. Dr. Alexander Hartmann (Bonn), Prof. Dr. Michael Hennerci (Mannheim), Prof. Dr. Claus Hornig (Weilmünster), Prof. Dr. Manfred Kaps (Lübeck), Prof. Dr. Christof Kessler (Greifswald), Prof. Dr. Peter Marx (Berlin), Prof. Dr. E. Bernd Ringelstein (Münster), Prof. Dr. Andreas Thie (Itzehoe). Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1997; 94: A [Heft 34-35] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser. Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener Neurologische Universitätsklinik Hufelandstraße Essen Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 34 35, 25. August 1997 (45) A-2201