ADAPT TNBC. J.-U. Blohmer

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1 ADAPT TNBC J.-U. Blohmer

2 1.2 Basic Information on the Institution Primary cancer patients per DKG definition Breast Prostate Colorectal Lung Head&Neck CNS

3 Mammakarzinom: OAS nach Stadium

4 TNBC: ER-, PR -, HER2/neu 10-17% aller Mammakarzinome Sehr häufig G3, NST (invasiv duktal) Geringe Korrelation Tumorgröße und LKM Rezidive am häufigsten im Jahr 1-3 nach Diagnose Todesfälle am häufigsten innerhalb der ersten 5 Jahre Schneller Tod nach Metastasierung Häufig Fernmetastasen, bes. Viszeralmet. und zerebr. Metastasen (bis 30%) Häufig p53-mutation Häufig keimbahn- und/oder somatisch- BRCA1 mutiert Dent R, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:

5 TNBC hat bei Erreichung einer pcr eine sehr gute Prognose. 5 Liedtke, C. et al. J Clin Oncol; 26:

6 TNBC: Therapiestrategien Verbesserung der pcr Therapiemonitoring (response adapted) Hinzufügen weiterer Substanzen Selektion geeigneter Patientinnen Modifikation bekannter Substanzen Dosismodifikationen (dd) Therapie der Nicht-pCR-Patientinnen

7 Response guided NACT NX Core biopsy: uni/bilateral ct2-4 cn0-3 size ε 2 cm* NC Sonography R TAC TAC x 6 NX Vinorelbine Capecitabine TAC Docetaxel Adriamycin Cyclophosphamide +G-CSF CR/ PR R TAC x 8 von Minckwitz G, Blohmer JU et al. JCO 2013;31:

8 Prognostic effect on overall survival of pathologic complete response (pcr) and the corresponding effect of response-guided compared with conventional chemotherapy in patients with (A, B) hormone receptor positive and (C, D) hormone receptor negative tumors. von Minckwitz G, Blohmer JU et al. JCO 2013;31: by American Society of Clinical Oncology

9 TNBC: Therapiestrategien Verbesserung der pcr Therapiemonitoring (response adapted) Hinzufügen weiterer Substanzen Selektion geeigneter Patientinnen Modifikation bekannter Substanzen Dosismodifikationen (dd) Therapie der Nicht-pCR-Patientinnen

10 San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015 DFS: Effect of Carboplatin in TNBC 3 yrs DFS 85.8% 3 yrs DFS 76.1% This presentation is the intellectual property of GBG and AGO-B. Contact publications@germanbreastgroup.de for permission to reprint and/or distribute.

11 TNBC: Therapiestrategien Verbesserung der pcr Therapiemonitoring (response adapted) Hinzufügen weiterer Substanzen Selektion geeigneter Patientinnen Modifikation bekannter Substanzen Dosismodifikationen (dd) Therapie der Nicht-pCR-Patientinnen

12 San Antonio Breast Cancer Symposium December 8-12, 2015 DFS by gbrca Status and pcr in TNBC This presentation is the intellectual property of GBG and AGO-B. Contact for permission to reprint and/or distribute.

13 pcr Rates by Treatment and According to HR Deficiency Status (yp T0 ypn0) v Minckwitz ASCO 2015

14 TNBC: Therapiestrategien Verbesserung der pcr Therapiemonitoring (response adapted) Hinzufügen weiterer Substanzen Selektion geeigneter Patientinnen Modifikation bekannter Substanzen Dosismodifikationen (dd) Therapie der Nicht-pCR-Patientinnen

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16 GEPARSEPTO

17 pcr rates according to PIK3CA mutation by HR status and taxane pcr 100% 75% 50% 25% P= % 67% P interaction = P interaction = P= % 52% P interaction = P interaction = P= % 47% P= % PIK3CA wt PIK3CA m 31% 0% HR- paclitaxel HR+ paclitaxel HR- nab-paclitaxel HR+ nab-paclitaxel N=41 N=103 N=48 N=101 Loibl et al. SABCS 2015

18 ETNA (Phase III): 4 x nab-pac 125 qw3/4 vs. Pac 90 q3/4w 4 x A-basiert beim HER2- PBC (N=695) Studien Design Gianni L, et al. ASCO 2016 (abs 502)

19 ETNA (Phase III): 4 x nab-pac 125 qw3/4 vs. Pac 90 q3/4w 4 x A-basiert beim HER2- PBC (N=695) tpcr Gianni L, et al. ASCO 2016 (abs 502)

20 TNBC: Therapiestrategien Verbesserung der pcr Therapiemonitoring (response adapted) Hinzufügen weiterer Substanzen Selektion geeigneter Patientinnen Modifikation bekannter Substanzen Dosismodifikationen (dd) Therapie der Nicht-pCR-Patientinnen

21 Molecular concept: Immunogenicity of chemotherapy dying tumor cells release antigens that activate the immune system Chemotherapy (Laurence Zitvogel) Zitvogel et al., Cell 2010

22 Das TNBC ist genetisch heterogen und hat eine heterogene Prognose TNBCs: unsupervised hirarchical clustering Lehmann BD et al., J Clin Invest Jul;121(7): BL1 - basal-like 1 BL2 - basal-like 2 IM - immunmodulatorisch M - mesenchymal MSL - mesenchymal stem cell like LAR - luminal androgen receptor UNC - unclassified Mayer IA et al., Clin Cancer Res Feb 15;20(4):

23 Charakteristiken der Basal-like Expressions Molekularen Subtypen Low ER (and associated genes) expression Low HER2 expression Usually triple negative High basal cluster Basal cytokeratins EGFR c-kit Others Very proliferative Often p53 mutant Evidence of genomic instability

24 Immunmodulatorischer Subtyp des TNBC Ca. 25% der TNBC: immunmodulatorischer Subtyp (IM- Subtyp), charakterisiert durch verstärkte Expression von Genen, die in Signalwege des Immunsystems involviert sind hohe Anzahl an tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) und tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) hohe Infiltration des Tumors mit TAMs korreliert mit ungünstiger Prognose Lehmann et al., J Clin Invest 2011; 121(7): Lehmann and Pietenpol, J Pathol 2014;232(2): Mahmoud et al., J Clin Pathol 2012;65: Vinayak et al., ASCO 2014, J Clin Oncol 32:5s DeNardo et al., Cancer Discov 2011;1:54-67 Yuan et al., Onco Targets and Therapy 2014;7:

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26 TILs are a continuous paramete STEPP analysis pcr rate in GeparSixto 90, PM vs. PMCb PMCb pcr rate (%) 67,5 45, 22,5 PM 0, 0, 22,5 45, 67,5 90, % stromal TILs Denkert et al. JCO 2015

27 Three different immune subtypes: correlation with response rate 60 p< pcr (%) 56 Immune-type A C B PDL1 IDO1 PD1 CTLA4 CXCL9 CD8A CCL5 CXCL13 IGKC CD21 FOXP3 CD80 HR+ HRstrLy (%) LPBC pcr rate (%) Immune-A Immune-B Immune-C Freigegeben zur Präsentation und Abgabe an Fachkreisangehörige Presented by: Carsten Denkert

28 RESPONSIFY FP7 zusätzliche molekulare Daten ImmunoPredict Biomarker Konzept immunogenic effects of chemotherapy present can they be enhanced by checkpoint inhibition? - strong immune reaction, but tumor still growing - good prognosis with chemotherapy -no evidence of immune activation -immune therapy approaches not useful? - partial immune activation - immune heterogeneity - immune escape? -enhancement of response by immune therapy / checkpoint inhibition? Denkert et al, JCO 2015

29 ADAPT-TN Gluz O, Nitz U, Liedtke C, Christgen M, Grischke E, Forstbauer H, Braun M, Warm M, Hackmann J, Uleer C, Aktas B, Schumacher C, Bangemann N, Lindner C, Kümmel S, Clemens M, Potenberg J, Staib P, Kohls A, Sotlar K, Pelz E, Kates RE, Würstlein R, Kreipe H, Harbeck N. on behalf of the ADAPT investigators West German Study Group, Moenchengladbach; Bethesda Hospital, Moenchengladbach; University Hospital Schleswig-Holstein, Camus Lübeck; Institut of Pathology, MHH, Hanover; University Hospital Tübingen, Oncological practice Troisdorf, Clinics Rotkreuz, Munich, Clinics Holweide, Cologne, Marienhospital Witten; Gynecological Practice, Hildesheim, University Hospital, Essen; St. Elisabeth Clinics, Cologne, University Hospital Charite, Berlin, Diakonie Clinics, Hamburg, Cinics Essen-Mitte, Hospital Mutterhaus, Trier; Evangelical Waldkranknehaus, Berlin, St. Antonius Hospital, Eschweiler, Insitite of Pathology, Viersen Ludwig Maximilian University Clincs Munich

30 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 Adjuvant Dynamic marker-adjusted Personalized Therapy trial (ADAPT) umbrella trial, n ~ 5,000 Prognosis B I o P S Y HR + HER2 + TN Recurrence Score Proliferation additional biomarkers Subtype-specific therapy 3 weeks Efficacy B I o P S Y RS Proliferation Biomarkers HR+ HER2+ TN Low risk + good response: endocrine therapy (ET) EFS High risk + poor response: Chemotherapy ET Pertuzumab, T-DM1: efficacy w/o chemotherapy pcr Added efficacy of platinum; nab-paclitaxel; PARPi Risk assessment Avoiding overand undertreatment Early-response markers / pcr surrogates Novel drugs WSG AM06 Principal Investigators: Nadia Harbeck (LKP), Munich; Ulrike Nitz, Mönchengladbach, Germany. This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at oleg.gluz@wsg-online.com for permission to reprint and/or distribute. 30

31 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Rationale-I pcr ist ein valider Endpunkt beim TNBC 1 Optimale Chemotherapie beim TNBC ist nicht definiert Nab-Paclitaxel vs. konventionelles Paclitaxel führt zur Erhöhung der pcr Rate v.a. beim TNBC 2 Kombination von Nab-Paclitaxel mit Gemcitabine oder Carboplatin war sehr effektiv bei einer Reihe von soliden Tumoren (Pancreas-, Bronchial-Ca.) 3,4 1. Cortazar et al. 2004; 2. Untch et al. 2015; 3. van Hoff et al Socinski et al This presentation is the intellectual property of the WSG. Contact them at oleg.gluz@wsg-online.com for permission to reprint and/or distribute. 31

32 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Rationale-II Hinzunahme von Carboplatin zu (dosis-dichten) anthrazyklin-taxanbasierten Schemata führt zur Erhöhung der pcr Rate bis zu 49-53% beim TNBC 1,2 Es führt jedoch auch zur Erhöhung der Toxizität Ergebnisse im Bezug auf DFS sind jedoch kontrovers Frühe Identifikation des Ansprechens könnte eine Optimierung der CHT Strategie ermöglichen 1. Sikov et al von Minckwitz et al 2014 This presentation is the intellectual property of the author. Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 32

33 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Design R EOT OP oder Biopsie* Endpunkt pcr vs. pcr Prognosis B I O P S Y 3 weeks therapy Efficacy B I O P S Y nab-paclitaxel 125 mg/m 2 Gemcitabine 1000 mg/m 2 Carboplatin AUC2 Standard CHT (4xEC) empfohlen nach der OP / 12-Wochen Biopsie (im Fall der klinischen nonpcr) This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at oleg.gluz@wsg-online.com for permission to reprint and/or distribute. 33

34 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Statistik Primarer Endpunkt: ypt0/is ypn0 pcr Vergleich zwischen beiden Studienarmen pcr Vergleich zwischen frühen Ansprechern vs. Non- Ansprechern Sekundäre Endpunkte: Ereignisfreies und Gesamtüberleben Andere pcr Definitionen Toxizität Prädiktive Marker/translationale Forschung This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 34

35 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: CONSORT Diagram N=385 gescreent N=336 randomisiert (ITT) Toxizität n=10 (5.5%) Progress n=10 (5.4%) Pat. Entscheidung n=2 (1%) Andere n=2 (1%) N=182 randomisiert Nab-Pac/Gem N=180 gestartet Tx N=154 randomisiert Nab-Pac/Carbo N=151 gestartet Tx Toxizität n=6 (4%) Progress n=2 (1.3%) Pat. Entscheidung n=1 (0.6%) Andere n=5 (3.2%) N=158 komplettiert Tx per Protokoll 87% N=140 komplettiert Tx per Protokoll 91% This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 35

36 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Grundcharakteristika This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 36

37 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Toxizität Dosisreduktionen: Nab-Pac/Gem vs. Nab-Pac/Carbo: 20.3% vs. 11.7% Patients mit SAEs: Nab-Pac/Gem vs. Nab-Pac/Carbo: 17% vs. 10.4% Davon Therapiebezogen: Nab-Pac/Gem vs. Nab-Pac/Carbo 10.6% vs. 5.3% This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 37

38 ADAPT HR-/HER2-: Toxizität CTC > Grad 3 Nab-Pac/Gem Nab-Pac/Carbo Neutropenia/decreased neutrophils/granulocytes 15.9% 15.5% Febrile neutropenia 1.1% 0.7% Infections* 6.6% 1.3% Increased ALT* 11.5% 3.2% Polyneuropathy 0.5% 1.2% *signifikant at = 5% This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at oleg.gluz@wsg-online.com for permission to reprint and/or distribute. 38

39 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Pathologische Komplettremission This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 39

40 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: pcr je nach frühem Ansprechen n=71 (21%) 3-Wochen Biopsie fehlend n=80 (24%) signifikante Nekrose (<500 invasive Tumorzellen) in der 3- Wochen Biopsie Kombination von <500 Tumorzellen und/oder Ki67 Abfall >30% in der 3- Wochen Biopsie wurde als frühes Ansprechen- Kriterium This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 40

41 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: pcr in Studienarmen je nach Ansprechen 9/21/16 This presentation is the intellectual property of the WSG. 41 Contact them at for permission to reprint and/or distribute.

42 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: pcr in Subgruppen This presentation is the intellectual property of the WSG. Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 42

43 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Schlussfolgerung Nab-Pac/Carbo ist assoziiert mit weniger Toxizität und signifikant höherer Effektivität im Vergelich zu Nab- Pac/Gem im Bezug auf pcr Frühe morphologische Veränderungen scheinen prädiktiv für das Erreichen der pcr zu sein Aktuell sind keine prädiktiven Kriterien für die Carboplatin-Effektivität identifiziert. Weitere Analysen sind geplant Validierung dieser Ergebnisse in größeren Studien wäre zu befürworten This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 43

44 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 ADAPT HR-/HER2-: Ausblick 45.9% pcr Rate und ein sehr günstiges Toxizitätsprofil nach der nur 12 wöchigen Nab- Pac/Carbo sind vielversprechend Beobachtete Effektivität scheint vergleichbar zu längeren und toxischeren Anthrazyklintaxanhaltigen Kombinationen zu sein Therapie-De-Eskalation Konzepte bzw. Kombination der Nab-Pac/Carbo Regimen mit zielgerichteten Therapien sollte im Rahmen von weiteren Studien untersucht werden This presentation is the intellectual property of the WSG. 9/21/16 Contact them at for permission to reprint and/or distribute. 44

45 TNBC: Therapiestrategien Verbesserung der pcr Therapiemonitoring (response adapted) Hinzufügen weiterer Substanzen Selektion geeigneter Patientinnen Modifikation bekannter Substanzen Dosismodifikationen (dd) Therapie der Nicht-pCR-Patientinnen