Thema: Korrelation von Hysteroskopie und Abrasio mit den endgültigen pathologischen-anatomischen Befunden beim Endometriumkarzinom ( )

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Marek Zygmunt) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Thema: Korrelation von Hysteroskopie und Abrasio mit den endgültigen pathologischen-anatomischen Befunden beim Endometriumkarzinom ( ) Inaugural - Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald vorgelegt von: Josefine Pezoldt geb. am in Erfurt

2 Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur 1. Gutachter: Prof. Dr. med. Günter Köhler, Greifswald 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Peter Hillemanns, Hannover Ort, Raum: Greifswald, Hörsaal des Institutes für Pathologie Tag der Disputation: 5. Juni

3 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Risikofaktoren Prognosefaktoren Diagnostik und Staging Histologische Befunde Metastasierung Therapie Konservative, fertilitätserhaltende Therapie Operative Therapie Adjuvante Therapie Palliative Therapie Prognose Nachsorge Screening Fragestellung Material und Methoden Datenerhebungen Statistische Methoden Methodenkritik Ergebnisse Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv Zusammenhang zwischen den endgültigen pathologisch-anatomischen Ergebnissen und den Ergebnissen der vorangegangenen diagnostischen Hysteroskopien und Abrasiones Anteil von low risk bzw. high risk -Endometriumkarziomen bei Hysteroskopie und Abrasio verglichen mit den endgültigen pathologisch-anatomischen Ergebnissen Unterschied zwischen endometrioidem- und serösem Karzinom in Bezug auf Uterusgröße, Tumordicke und muskulärer Wandstärke Korrelation von sonographischer Uterus- und Tumorgröße mit den histologisch gesicherten Befunden Diskussion Zusammenfassung Tabellenverzeichnis Literaturverzeichnis

4 10 Eidesstattliche Erklärung Danksagung

5 1 Einleitung In der vorliegenden Arbeit soll retrospektiv anhand der Krankenunterlagen von 241 in der Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe in Greifswald behandelten Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom untersucht werden, inwieweit die bei präoperativ vorgenommener diagnostischer Abrasio und Hysteroskopie erhobenen Befunde mit den endgültigen histologischen Ergebnissen miteinander korrelieren. Alle 241 Patientinnen waren im Zeitraum von 1998 bis einschließlich 2010 behandelt worden. Mit jährlich etwa Neuerkrankungen und einem Anteil von 5,1% an allen bösartigen Neubildungen stellt Krebs des Gebärmutterkörpers (Korpuskarzinom) die vierthäufigste Krebserkrankung bei Frauen und die häufigste der weiblichen Genitalorgane dar. Der Anteil an allen Todesfällen durch Krebs fällt mit 2,4% auf Grund der guten Prognose deutlich niedriger aus. Auch wenn eine von 47 Frauen (2,1%) im Laufe des Lebens an Gebärmutterkörperkrebs erkrankt und eine von 200 daran verstirbt, ist die altersstandardisierte Neuerkrankungsrate in Deutschland weiterhin rückläufig. Sowohl die Sterblichkeit an Gebärmutterhalskrebs als auch die Sterblichkeit an Gebärmutterkörperkrebs geht kontinuierlich zurück. Das höchste Erkrankungs- und Sterberisiko besteht im Alter von 70 Jahren. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 69 Jahre. Korpuskarzinome zählen zu den prognostisch günstigen Krebserkrankungen. Das relative 5- Jahres-Überleben liegt in Deutschland bei ca. 79% Risikofaktoren Neben dem Alter gilt vor allem der langfristige Einfluss von Östrogen als Risikofaktor. Daher wirken sich eine frühe erste Regelblutung (Menarche) und späte Wechseljahre (Klimakterium) ebenso wie Kinderlosigkeit oder Erkrankungen der Eierstöcke, beispielsweise polyzystische Ovarien (PCOS), risikoerhöhend aus. Östrogene als Monotherapie in den Wechseljahren steigern das Risiko ebenfalls, eine Kombination mit Gestagenen verhindert dies jedoch. Frauen, die bei Brustkrebs mit dem Medikament Tamoxifen behandelt werden, entwickeln häufig eine Hyperplasie der Gebärmutterschleimhaut und tragen damit ein höheres Karzinomrisiko. Für hormonabhängige Tumoren spielen lebensstilbedingte Risikofaktoren eine Rolle, vor allem Übergewicht und Bewegungsmangel. Auch Frauen mit Diabetes mellitus II erkranken häufiger. Genveränderungen, die zum hereditären nichtpolypösen 5

6 kolorektalen Karzinom (HNPCC-Syndrom) führen können, tragen ebenso zu einem höheren Risiko für Gebärmutterkörperkrebs bei. Bei den selteneren östrogen-unabhängigen Formen dieses Tumors gilt ein höheres Alter als Risiko. Eine Bestrahlung der Gebärmutter kann das Risiko ebenfalls erhöhen. Orale Kontrazeptiva ( Pille ), insbesondere Östrogen-Gestagen-Kombinationen, senken das Risiko an einem Korpuskarzinom zu erkranken. Multiparität, Rauchen und viel Bewegung wirken ebenfalls protektiv. 4, Prognosefaktoren Das endometrioide Endometriumkarzinom besitzt im Vergleich zu den anderen gynäkologischen Malignomen eine relativ günstige Prognose. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt in Deutschland bei ca. 79%. Der Grund für diese meist günstige Prognose liegt darin, dass sich bei der Diagnose 75% der Fälle noch im Stadium I befinden. 30 Endometriumkarzinome treten insbesondere bei postmenopausalen Patientinnen auf. Das Leitsymptom der Postmenopausenblutung führt in 80% der Fälle zur Verdachtsdiagnose. Zahlreiche Studien belegen, dass die Prognose von Patientinnen, die älter als 50 Jahre sind, schlechter ist, als die der jüngeren Frauen. Somit spielt auch das Alter als Prognosefaktor eine Rolle. 20 Zu erwähnen ist ebenfalls der Zervixbefall. Hierbei unterscheidet man zwischen mikroskopischem Befall, der keine Verschlechterung der Fünfjahresüberlebensrate mit sich bringt, und dem makroskopischen Befall, der die Fünfjahresüberlebensrate um 50% senkt. 2,41 Der Histologische Zelltyp ist ebenfalls entscheidend für die Prognose. Beim endometroiden Adenokarzinom ist im Stadium I mit einer Fünfjahresüberlebensrate von 80% zu rechnen. Das klarzellige und das seröse Adenokarzinom haben auch in niedrigen Stadien eine schlechte Prognose und gelten als High-grade-Tumore (Fünfjahresüberlebensrate im Stadium I: 44 bzw. 68%). Ihr onkologisches Verhalten mit hoher Malignität und frühzeitiger Metastasierung ist dem des Ovarialkarzinoms sehr ähnlich. Das seröse Endometriumkarzinom ist dem serösen Ovarialkarzinom auch histomorphologisch ähnlich. 20 Tumorbiologische Prognosefaktoren, wie unter anderem der bereits erwähnte histologische Subtyp, Differenzierungsgrad, Blut-/Lymphgefäßbefall und die Tumorgröße klingen plausibel, sind jedoch nicht Bestandteil des Stagingsystems der FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d Obstétrique, Internationale Vereinigung für 6

7 Frauenheilkunde und Geburtshilfe) wurde von der damals gültigen FIGO ein chirurgisches Staging-System vorgestellt, welches die international übliche Stadieneinteilung nach dem TNM-System ergänzt (siehe Tab. 2). Es stützt sich auf pathologische Untersuchungsbefunde, die im Rahmen bestimmter chirurgischer Eingriffen zur Diagnostik und Therapie des Endometriumkarzinoms erhoben werden können (Hysterektomie, bilaterale Adnexektomie, bilaterale pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, Peritonealzytologie und die Messung der myometranen Infiltration). Umstritten ist die eigenständige, prognostische Bedeutung der positiven Peritonealzytologie, vor allem bei vorausgegangener Hysteroskopie. Ebenso gilt der Progesteronrezeptorstatus als etablierter Prognosefaktor. Der Nachweis korreliert eng mit dem Differenzierungsgrad. 20 Der Differenzierungsgrad steht in Zusammenhang mit einigen anderen wichtigen Prognosefaktoren, beispielsweise mit der Myometriuminfiltration. Je weniger das Endometriumkarzinom differenziert ist, desto ausgedehnter ist die Myometriuminvasion. Grading 3 Tumore zeigen in 50% der Fälle eine Myometriuminfiltration, die über die Hälfte der Myometriumdicke hinausgeht. Des Weiteren nehmen die Raten von pelvinem und paraaortalen Lymphknotenbefall zu. 2 Die myometrane Infiltration ist somit ein weiterer Prognosefaktor, der wiederholt zeigt, dass die Tiefe der Infiltration mit einem erhöhten Risiko für eine Beteiligung der Lymphknoten, Rezidiven und Tod korreliert. Zunächst ist von entscheidender Bedeutung, ob die Myometriuminfiltration nur zur Hälfte der Endometriumdicke vorliegt oder über die Hälfte hinausgeht. Ist der Tumor auf das Endometrium beschränkt, beträgt das Risiko für einen Lymphknotenbefall 1 bis 5%. Wenn der Tumor allerdings über die Hälfte des Myometriums eingenommen hat, können in bis zu 25% der Fälle pelvine und in bis zu 17% der Fälle paraaortale Lymphknoten befallen sein. 2 Besonders bei hochdifferenzierten Tumoren oder im Bereich der Tubenwinkel ist die Ermittlung der Infiltration ins Myometrium nicht immer einfach, da hier Endo- und Myometrium oft eng und teilweise sägeblattartig verzahnt sind. Besonders schwierig kann eine Unterscheidung zwischen einer Myometriuminvasion und einer sogenannten kanzerisierten Endometriose (kanzerisierte Adenomyosis uteri) sein. 25 Die Bestimmung der Tumorfreien Distanz (TFD) eröffnet einen Ausweg aus den vorher genannten Schwierigkeiten. Dabei wird der tiefste Punkt der myometranen Infiltration zur Serosa als Prognosefaktor genutzt. Die Unterschreitung einer tumorfeien Distanz von 1cm determiniert nach bisherigen Erkenntnissen eine ungünstige Prognose. 31 7

8 Vor allem der Befall von Lymphknoten hat eine schlechte Prognose. Für einen Lymphknotenbefall sprechen die myometrane Infiltrationstiefe, der Befall von Zervix und Adnexe, der histologische Subtyp und der Differenzierungsgrad (Grading) des Karzinoms. 2 Nach FIGO ist der Lymphknotenbefall im Stadium I mit folgenden Faktoren assoziiert: Niedriger Differenzierungsgrad (Grading), myometriale Invasion > 50%, tumorfreie Distanz < 1cm, Tumordurchmesser in der Uteruswand größer 2cm. Alle anderen Stadien haben bereits an sich ein höheres Metastasierungsrisiko. 2,18,33 Lymphknotenmetastasen treten bei 20% bis 30% der Patientinnen auf. 2,33 Eine Zusammenfassung des Lymphknotenbefalls in Bezug auf das Myometrium und das Grading ist in Tabelle 1 ersichtlich. Tabelle 1 Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Invasion des Myometriums und Grading. (Nach Creasman et al.1998; FIGO-Statistik) 19 Neben den klassischen Prognosefaktoren gewinnen die molekularbiologischen Faktoren immer mehr an Bedeutung. Zu diesen zählen DNA-Gehalt, Ploidie, Wachstumsfaktoren, Protoonkogene, Tumorsuppressorgene und Steroidhormonrezeptoren. Bis heute spielen sie in der Entscheidung für die Therapie nur eine geringe Rolle. 2 8

9 1.3 Diagnostik und Staging Derzeit stellt die fraktionierte Abrasio weltweit die am häufigsten durchgeführte gynäkologisch-diagnostische Methode bei Verdacht auf Endometriumkarzinom dar. Es konnte allerdings nachgewiesen werden, dass die blinde Abrasio endometriale Strukturen im Cavum uteri nur unvollständig entfernt. Mit immer weiterer Verbesserung der technischen Voraussetzungen, begann sich, ab den 70iger Jahren, in der Diagnostik von Blutungsstörung zusätzlich die Hysteroskopie durchzusetzen. Im Vergleich zu Sonographie, Hydrosonographie und Kürettage ist es mit der Hysteroskopie möglich, das Uteruskavum direkt zu visualisieren. Damit konnte eine Sensitivität zur Erkennung des Endometriumkarzinoms von 100% erreicht werden. Wird die Hysteroskopie mit einer gezielten Biopsie kombiniert, kann ihre Spezifität ebenfalls auf nahezu 100% angehoben werden. Die im deutschsprachigen Raum bevorzugte diagnostische Hysteroskopie mit nachfolgender fraktionierter Abrasio zeigt bei der Diagnostik des Endometriumkarzinom ebenfalls eine Sensitivität und Spezifität von bis zu 100%. 42 Mit Ausnahme von primär zu bestrahlenden Patientinnen wird seit Einführung des FIGO- Stagings im Jahr 1988 die Stadieneinteilung (Staging) nicht mehr klinisch, sondern chirurgisch (d.h. postoperativ) durchgeführt. Diese setzt eine Hysterektomie, beidseitige Adnexektomie und Lymphonodektomie (LNE) voraus. Die Ausdehnung der Operation ist abhängig von individuellen Risikofaktoren der Patientin, sowie den Prognosefaktoren, dem histologischer Subtyp, der Infiltration ins Myometrium und dem Differenzierungsgrad des Tumors. 18 9

10 Tabelle 2 Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab modifiziert nach Horn. 26 Stadium TNM FIGO Tumorausbreitung T1 I Tumor begrenzt auf Corpus uteri T1a IA Tumor begrenzt auf Endometrium oder infiltriert weniger als die Hälfte des Myometriums T1b IB Tumor infiltriert die Hälfte oder mehr des Myometriums T2 II Tumor infiltriert das Stroma der Cervix uteri, breitet sich aber nicht jenseits des Uterus aus T3 od. N1 III T3a IIIA lokale und/oder regionäre Ausbreitung, wie nachfolgend beschrieben Tumor befällt Serosa des Corpus uteri und/oder die Adnexe (direkte Ausbreitung oder Metastase) T3b IIIB Vaginalbefall und/oder Befall der Parametrien (direkte Ausbreitung oder Metastase) T3c od. N1 T3c1 T3c2 IIIC Metastasen in Becken- und/oder paraaortalen Lymphknoten IIIC1 Metastasen in Beckenlymphknoten IIIC2 Metastasen in paraaortalen Lymphknoten mit/ohne Metastasen in Beckenlymphknoten T4 IV Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut Seit dem 1. Januar 2010 liegt eine neue TNM/FIGO-Klassifikation für das Endometriumkarzinom vor, wobei es wesentliche Änderungen in der Kategorie I/T1 gibt. Dabei werden die bisherigen Kategorien IA/T1a und IB/T1b zu IA/T1a zusammengefasst und die bisherige Kategorie IC/T1c wird zu IB/T1b. Es entfällt die frühere Kategorie IIA/T2a mit einer Infiltration der endozervikalen Drüsen, nicht jedoch des zervikalen Stromas. Diese Kategorie wird in der Kategorie I/T1 subsumiert. Die bisherige Kategorie IIB/T2b mit Nachweis der Infiltration ins Stroma der Cervix uteri wird zu II/T2. IIIC1/T3c1 beinhaltet die Metastasierung in pelvine und IIIC2/T3c2 die Beteiligung der paraaortalen Lymphknoten mit oder ohne gleichzeitige pelvine Lymphknotenmetastasierung. Alternativ kann im TNM-System die Metastasierung in regionäre Lymphknoten als N1 verschlüsselt werden. In Übereinstimmung zur bisherigen Klassifikation sind als regionäre Lymphknoten (Lnn.) die parazervikalen, parametranen, hypogastrischen, die Lnn. iliacae communes und Lnn. iliacae externae, die Lymphknoten präsakraler und lateral-sakraler Lokalisation sowie die paraaortalen Lymphknoten definiert. Die geforderte Mindestzahl entfernter/untersuchter regionärer Lymphknoten wird mit 10 angegeben. Wird diese Zahl nicht erreicht und sind die untersuchten Lymphknoten tumorfrei, soll trotzdem pn0 klassifiziert werden

11 1.4 Histologische Befunde Der Begriff Endometriumkarzinom umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die in das endometrioide Typ I Karzinom und in das nicht-endometrioide Typ II Karzinom unterteilt werden. Der klassische Typ I, das gut und mittelgradig differenzierte endometrioide Adenokarzinom als typischer Vertreter, ist überwiegend hormonsensibel im Sinne einer wachstumsfördernden Wirkung der Östrogene, bildet sich aus der atypischen Endometriumhyperplasie und kann mit einer plattenepithelialen Differenzierung vergesellschaftet sein. Weitere wichtige Varianten des endometrioiden Adenokarzinoms sind das sekretorische und das villoglanduläre Karzinom. Molekulargenetische Eigenschaften sind Mutationen im PTEN- und K-ras-Gen, sowie die Mikrosatellitenistabilität (MSI). Das Typ I Endometriumkarzinom gilt als prognostisch günstig. Typ II ist wenig differenziert, homonunabhängig, entsteht häufig aus einem atrophen Endometrium und zeigt Mutationen im p53-tumorsuppressor-gen. Zu diesem Typ gehören die klarzelligen und papillär-serösen Adenokarzinome. Aufgrund ihres aggressiven Verhaltens mit hoher Malignität und frühzeitiger Metastasierung sollten Tumoren dieser Kategorie in Analogie zu einem Ovarialkarzinom behandelt werden. 20,27 Prognostisch ist das G3 endometrioide Karzinom dieser Gruppe hinzu zurechnen. Zusätzlich können im Rahmen hereditärer Syndrome auftretende Endometriumkarzinome als Typ III abgegrenzt werden (BRCA-1-Syndrom, HNPCC-Syndrom, Cowden-Syndrom). Die Systematik der Tumortypisierung erfolgt nach den Vorschlägen der WHO-Klassifikation Die aktuelle WHO-Klassifikation ist im Folgenden mit zugehöriger Code-Nummer dargestellt: Endometrioides Adenokarzinom: 8380/3 Varianten: Mit plattenepithelialer Differenzierung: 8570/3 Villoglanduläres endometrioides Adenokarzinom: 8262/3 Ziliarzelliges endometrioides Adenokarzinom: 8383/3 Sekretorisches endometrioides Adenokarzinom: 8382/3 Muzinöses Adenokarzinom: 8480/3 Seröses Adenokarzinom: 8441/3 11

12 Klarzelliges Adenokarzinom: 8310/3 Gemischtzelliges Adenokarzinom 8323/3 Kleinzelliges Adenokarzinom: 8041/3 In der aktuellen WHO-Klassifikation wurde auf die Unterscheidung zwischen adenokankroid (gut differenzierte glanduläre Komponente, reife plattenepithelial differenzierte Areale) als auch auf das adenosquamöse Karzinom (schlecht differenzierte glanduläre Komponente, schlecht differenzierte plattenepitheliale Areale) verzichtet. Diese werden beide als endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung zusammengefasst. Das gemischtzellige Adenokarzinom besteht aus einer Mischung eines Typ I- und eines Typ II-Karzinoms. Die Bedeutung der Typ II Komponente ist noch ungeklärt. Macht diese jedoch mehr als 25% aus, korreliert dies mit einer schlechten Prognose. Das kleinzellige Adenokarzinom entspricht histologisch dem kleinzelligen Karzinom der Lunge. Oft hat es eine zusätzliche Komponente eines endometrioiden Adenokarzinoms oder eines maligen mesodermalen Mischtumors. Die Prognose ist im Vergleich zu kleinzelligen Karzinomen in anderen Teilen des weiblichen Genitaltrakts günstiger. 7 Das Grading teilt die WHO folgendermaßen ein: 7 Endometrioides Adenokarzinom (einschließlich aller Varianten) und muzinöse Adenokarzinome: das Grading erfolgt nach dem Anteil an nicht-plattenepithelialen soliden Strukturen (Morula, sog. Areale mit plattenepithelialer Differenzierung werden nicht berücksichtigt). Wenn bizarre Kernatypien vorhanden sind, erhöht sich das Grading um eine Stufe. Grad 1: <=5% solide Areale Grad 2: 6 50% solider Areale Grad 3: > 50% solider Areale Seröses und klarzelliges Adenokarzinom: ex definitione G3 Kleinzellige und undifferenzierte Karzinome: ex definitione G4 Für die seltenen Tumortypen unterbleibt das Grading, da seine Aussagekraft unklar ist. 12

13 Desweiteren existiert ein Modell für ein binäres Grading beim Endometriumkarzinom. Die Tumore werden dort anhand von prozentualem Anteil solider Strukturen, Invasionsmuster und dem Vorhandsein von Nekrosen in low grade und high grade eingestuft. Folglich spricht man von einem high grade Endometriumkarzinom, wenn mindestens 2 der 3 Kriterien erfüllt werden: 21 mehr als 50% solide Tumoranteile; diffuses, infiltratives Wachstum; das Vorhandensein von Tumorzellnekrosen. 1.5 Metastasierung Die Metastasierung des Endometriumkarzinoms erfolgt vorrangig lymphogen. Lymphknotenmetastasen (pelvin und paraaortal) treten häufiger bei zunehmender Invasionstiefe des Karzinoms in das Myometrium auf (Befall des äußeren Myometriums bei fast 30% der Fälle). Die paraaortalen Lymphknoten werden meist als zweite Station nach den iliakalen Lymphknoten befallen. Bevorzugt metastasiert das Endometriumkarzinom in die Vagina (retrograde Metastasierung 5-10%), besonders in das obere und untere Drittel der vorderen Vaginalwand und in den Urethrawulst. Eine hämatogene Metastasierung (z.b. Leber, Lunge) erfolgt meistens spät und sehr selten. Typ II Karzinome metastasieren schon früh in die Bauchhöhle und gleichen dann dem Metastasierungsmuster des Ovarialkarzinoms. 11,28 13

14 Abbildung 1 Lymphabflusswege beim Korpuskarzinom. (Aus Kaufmann et al. 2003) Therapie Konservative, fertilitätserhaltende Therapie Die konservative, fertilitätserhaltende Therapie ist eine Behandlungsoption für Frauen mit endometrioidem Adenokarzinom im vermuteten Stadium T1a mit dringendem Kinderwunsch. Dabei müssen die Patientinnen über die hohe Rezidivwahrscheinlichkeit, die Möglichkeit des Progresses und über die Notwendigkeit eines engmaschigen Follow-up (transvaginaler Ultraschall, Hysteroskopie und Endometriumbiopsie 3 Monate nach Abschluss der Therapie) aufgeklärt werden. Eine kontinuierliche orale Gestagenapplikation mit Megesterolacetat 160 mg/tag bzw. Medroxyprogesteronacetat mg/tag für mindestens drei Monate ist die Medikation der Wahl. Zu beachten ist die hohe Inzidenz (bis zu 25%) von synchronen endometrioiden Ovarialkarzinomen, die häufig in der Bildgebung und sogar in der Makroskopie okkult 14

15 bleiben können. Auf Grund der hohen Rezidivwahrscheinlichkeit nach konservativer Therapie ist nach erfülltem Kinderwunsch eine Staging-Laparotomie ratsam Operative Therapie Für die meisten Frauen mit primärem Endometriumkarzinom ist das operative Vorgehen die entscheidende Basistherapie und ermöglicht den stadiengerechten Einsatz potenzieller adjuvanter Maßnahmen. Außer bei schwerwiegenden Komorbiditäten zeigt die operative Intervention mit Abstand den meisten Nutzen und verbessert die Effektivität anderer palliativer Maßnahmen, auch in nicht mehr kurablen, fortgeschrittenen Stadien. Die Grundprinzipien der Operation sind: Spülzytologie aus dem Douglasraum, den paracolischen Rinnen und dem subdiaphragmatischen Raum. Wenn vorhanden, zytologische Untersuchung des Aszites; Abdominelle Hysterektomie, ggf. Schnellschnitt zur Beurteilung von Tumorgröße und Invasionstiefe bzw. tumorfreier Distanz; Makroskopische Beurteilung der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten (intraoperatives Staging); Evtl. Entscheidung zur Lymphonodektomie an Hand von Prognoseparametern. Stadiengerechte Operation nach den aktuellen S2k-Leitlinien (2008): Stadium Ia und Ib Totale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, fakultative pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, Zytologie Stadium Ic Totale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, Zytologie Stadium IIa, IIb Erweiterte, radikale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Omentektomie, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, Zytologie Stadium IIIa Erweiterte, radikale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Omentektomie, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, Zytologie 15

16 Stadium IIIb Je nach Befund, Operabilität und Allgemeinzustand der Patientin: o erweiterte, radikale Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits, partielle/totale Kolpektomie, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie o Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide und Kontaktbestrahlung der Vagina, oder o Primäre Strahlentherapie: Kontakt und Perkutanbestrahlung Stadium IIIc Totale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie Stadium IVa Homogene perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens, bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum: vordere und/oder hintere Exenteration Stadium IVb: Wenn überhaupt, kombinierter Einsatz verschiedener Behandlungsmodalitäten (Operation, Bestrahlung, Chemotherapie). Wurde ein seröses oder klarzelliges Karzinom durch präoperative, fraktionierte Abrasio gesichert, sollte zusätzliche eine Omentektomie sowie die Entnahme multipler Peritonealbiopsien (inklusive Zerchfellkuppeln) erfolgen. Beim endometrioiden Karzinom in den Stadien Ia bzw. Ib, G1 oder G2 ist eine Lymphonodektomie fakultativ. In allen Fällen, bei denen eine vollständige Entfernung aller Tumormanifestationen möglich erscheint, sollte eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt werden, sofern der Allgemeinzustand der Patientin dies zulässt. Sie sollte nicht in Form eines Samplings (unsystematische Entnahme einzelner, klinisch auffälliger Lymphknoten), sondern als systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zum Nierenstiel erfolgen. Es sollten mindestens 15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten entfernt werden. Allerdings ist der therapeutische Wert der Lymphonodektomie immer noch umstritten und in den Stadien Ia bzw. Ib, G1 oder G2 fakultativ. 16,18 16

17 1.6.3 Adjuvante Therapie In mehreren prospektiv randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass eine adjuvante stadien- und risikoadaptierte Strahlentherapie nach einer Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation in den Stadien pt1 und pt2 das lokale Rezidivrisiko signifikant senkt. Diese Daten konnten in einer weiteren Studie mit einem zusätzlichen Lymphknoten-Sampling bestätigt werden. Einen Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte in prospektiven Studien bisher nicht nachgewiesen werden. 9,17 Eine große prospektiv randomisierte Studie in Großbritannien, Kanada, Polen, Norwegen, Neuseeland, Australien und den USA zeigte, dass eine adjuvante perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens auch beim Endometriumkarzinom der Stadien I und II mit mittlerem und hohem Risiko das Überleben nicht verbessert. Lediglich die lokale Rezidivrate wurde, wie in den anderen Studien auch, reduziert. Dafür trat eine relevante Toxizität auf. 9 Da die meisten Lokalrezidive im kleinen Becken am Scheidenstumpf auftreten, ist auch eine alleinige Brachytherapie in der Verbesserung der lokalen Kontrolle in hohem Maße wirksam. 14 Beim Endometriumkarzinom wurde der Nutzen der Chemotherapie noch nicht vollständig geklärt. Es gibt Belege dafür, dass die adjuvante, systemische Therapie in niedrigen Stadien keinen überzeugenden Effekt hat, in höheren Stadien jedoch ein Nutzen gesichert ist. In einer Studie mit operierten Endometriumkarzinompatientinnen der Stadien III und IV (keine hämatogenen Metastasen) konnte ein Vorteil durch eine adjuvante Chemotherapie (Adriamycin plus Cisplatin) gegenüber einer Ganzabdomenbestrahlung mit Becken und paraaortalem Boost nachgewiesen werden. Auch bei Typ-II-Karzinomen war dieser Effekt zu verzeichnen. Im Vergleich zur adjuvanten Radiotherapie wurde das progressionsfreie und das Gesamtüberleben signifikant verbessert. 37 Allerdings enthielt die Studie keinen Nihil-Arm und somit konnte der Nutzen der adjuvanten Therapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens gegenüber dem kompletten Verzicht auf eine adjuvante Therapie nicht nachgewiesen werden. Auch andere Studien zeigen, dass eine adjuvante Chemotherapie gleich wirksam wie eine adjuvante, perkutane Strahlentherapie 32 ist, oder sogar wirksamer sein könnte. 43 Trotzdem liegen hier nur wenig belastbare Daten vor. Vor allem für die Endometriumkarzinome mit hohem Risiko sind weitere Studien nötig

18 Empfehlungen zur adjuvanten Therapie beim Endometriumkarzinom: Nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation und mit systematischer Lymphonodektomie (15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten): 18 pt1a G1/G2, pt1b G1; pn0: Keine adjuvante Therapie pt1a G3, pt1b G2/G3, pt1c, pt2; pn0: Brachytherapie der Vagina pt3, pt4; pn0 sowie alle pn1: Teletherapie +/- Brachytherapie und/oder Chemotherapie Seröse und klarzellige Karzinome: Teletherapie +/- Brachytherapie und/oder Chemotherapie. Adjuvante Therapie nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation, ohne systematische Lymphonodektomie: pt1a G1/2 und pt1b G1 Nx/cN0: keine adjuvante Therapie pt1b G2 Nx/cN0: Brachytherapie der Vagina. Falls ein komplettes operatives Staging nicht möglich ist: pt1a G3, pt1b G3 Nx/cN0: Brachytherapie der Vagina, zusätzliche Teletherapie kann erwogen werden pt1c, pt2 Nx/cN0: Teletherapie +/- Brachytherapie pt3/pt4a Nx/cN0 sowie alle cn1: Teletherapie +-Brachytherapie und/oder Chemotherapie Seröse und klarzellige Karzinome: Teletherapie +-Brachytherapie und/oder Chemotherapie Palliative Therapie Im Falle von Fernmetastasen und/oder intraabdomineller Tumorausbreitung ist kein kurativer Therapieansatz mehr möglich. Bei progesteronrezeptorpositiven Karzinomen und bei asymptomatischen Metastasen ist der Einsatz einer endokrinen Therapie (Gestagene, z.b. 200 mg Medroxyprogeseteronazetat /d oder Tamoxifen) indiziert. Bei rezeptornegativen bzw. 18

19 symptomatischen und lebensbedrohlichen Tumormanifestationen oder bei einem Progress unter endokriner Therapie kann eine palliative Chemotherapie sinnvoll sein. Wirksame Substanzen sind unter anderem Adriamycin, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel. In Bezug auf Lebensqualität und Symptomkontrolle konnte für eine palliative Chemotherapie beim Endometriumkarzinom kein Vorteil gegenüber der alleinigen symptomatischen Behandlung nachgewiesen werden. 18, Prognose Die Fünfjahresüberlebensrate beim Endometriumkarzinom beträgt für alle Stadien 85%. Pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen gelten dabei als härtester Prognosefaktor bezüglich des Überlebens. 11 Tabelle 3 Beobachtete 5-Jahres-Überlebensraten (Gesamtüberleben) nach Annual Report, Vol. 24. (Creasman et al. 2001) 7 Tabelle 4 Rückfallraten (lokal, Fernmetastasen) nach Literaturübersicht von Laffargue et al. (1999) Nachsorge Ein frühzeitiges Erkennen eines Lokalrezidivs ist wegen der Möglichkeit des kurativen Ansatzes wichtig. In den Stadien I und II ist mit 15% Lokalrezidiven zu rechnen. Deshalb wird empfohlen, in den ersten 2 bis 3 Jahren nach der Primärtherapie, alle 3 bis 6 Monate eine rektovaginale Untersuchung durchzuführen. Ebenfalls sollte berücksichtigt werden, dass bei Endometriumkarzinompatientinnen in 6-10% der Fälle Zweitmalignome, insbesondere Mammakarzinome, auftreten. 19

20 Häufig werden Rezidive von den Patientinnen selbst entdeckt, da 70% von ihnen symptomatisch sind. Die Prävention von Scheidenverklebungen nach Radiatio sowie die Erkennung relevanter Lymphozelen stellt eine wichtige Aufgabe der Nachsorge dar. Klinisch-apparative Nachsorgemaßnahmen wie zytologischer Scheidenabstich oder Röntgenuntersuchungen konnten keinen Vorteil für das Gesamtüberleben der Patientinnen erbringen. 18, Screening Keine Studie konnte bisher beweisen, dass ein breites Screening eine Reduktion der Mortalität des Endometriumkarzinoms bewirkt. Oft führt das Symptom der vaginalen Blutung zu einer verhältnismäßigen Früherkennung. Dies ermöglicht die sehr gute Prognose der Erkrankung. Die frühzeitige histologische Abklärung von atypischen Blutungen in der Postmenopause ist wichtig. Dies kann vor allem im Rahmen einer gynäkologischen Vorsorgeuntersuchung durch Aufklärung erreicht werden

21 2 Fragestellung Im Rahmen dieser Arbeit sollen folgende Fragen beantwortet werden: Wie hoch ist die Übereinstimmung von Hysteroskopie und Abrasio mit den endgültigen histologischen Befunden? (Histologischer Befund, Grading, Zervixbefall) Wie hoch ist der Anteil an low risk bzw. high risk -Endometriumkarzinomen bei Hysteroskopie und Abrasio im Vergleich zu den endgültigen pathologisch- anatomischen Ergebnissen? Kann man anhand der erhoben Daten von Uterusgröße, Tumordicke und muskulärer Wandstärke eine Aussage über die Unterschiede von Typ I- und Typ II-Karzinomen treffen? Korrelieren Uterus- und Tumorgröße in der Sonographie und Uterus- und Tumorgröße mit den endgültigen pathologisch-anatomischen Ergebnissen? 21

22 3 Material und Methoden 3.1 Datenerhebungen Für die Analyse dieser Arbeit wurden Daten von Patientinnen erhoben, die zwischen 1998 und 2010 in der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald wegen eines Endometriumkarzinoms operiert wurden. Nicht in die Untersuchungen einbezogen, wurden Patientinnen mit einem Karzinosarkom (maligner Müllerscher Mischtumor) und einem Adenosarkom sowie einem reinen Uterussarkom. Vorausgehend wurde bei den meisten der Patientinnen eine Hysteroskopie in Verbindung mit einer fraktionierten Abrasio durchgeführt. Die Indikation dafür war in der Regel eine postmenopausale Blutung. Die Hysteroskopie und Abrasio wurde von den ärztlichen Mitarbeitern der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt. Auf der Basis der histologischen Diagnose Endometriumkarzinom am Abradat erfolgte die primäre chirurgische Therapie gemäß den FIGO-Empfehlungen von 1988 mit Hysterektomie und Adnexektomie beidseits mit bzw. ohne pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Der histologischen Subtyp sowie der Differenzierungsgrad wurde gemäß der WHO- Empfehlungen für Tumoren des weiblichen Genitaltraktes im Institut für Pathologie der Universitätsmedizin Greifswald bestimmt. In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv folgende Daten mit Hilfe der Patientenakten erhoben: Operationsdatum der Hysteroskopie und Hysterektomie, Alter zum Zeitpunkt der Hysteroskopie/Abrasio und Hysterektomie, Stadieneinteilung nach FIGO und TNM (adaptiert an die neue Version, gültig ab 2010), Grading bei Hysteroskopie/Abrasio und Hysterektomie, Zervixbefall bei Hysteroskopie/Abrasio und Hysterektomie, histologischer Subtyp bei Hysteroskopie/Abrasio und Hysterektomie, low - und high risk -Einteilung, Blut-und Lymphgefäßbefall nach Hysterektomie, Infiltrationstiefe ins Myometrium in Prozent, Infiltrationstiefe ins Myometrium in mm, Muskuläre Wandstärke in mm, Tumorfreie Distanz (von Serosa bis zum Punkt der tiefsten Infiltration) in mm, Uterusgröße in cm, Tumorgröße in mm, sonographische Endometriumdicke in mm, sonographische Uterusgröße in cm, sonographische Tumorgröße in mm, positiver oder negativer zytologischer Befund. Es wurden die sonographischen Verdachtsdiagnosen (Endometriumkarzinom, Endometriumhyperplasie, Korpusschleimhautpolyp, Myom, Zervixkarzinom, Ovarialtumor) 22

23 und außerdem die hysteroskopischen Verdachtsdiagnosen (Endometriumkarzinom, Endometriumhyperplasie, Polyp, Myom, Zervixkarzinom) beschrieben. Da die tumorfreie Distanz am Präparat nicht immer direkt bestimmt worden ist, erfolgte die Berechnung der tumorfreien Distanz zum Teil ausgehend von folgendem theoretischem Modell: Wandstärke Infiltrationstiefe = Tumorfreie Distanz. Wenn die Infiltrationstiefe nicht angegeben war, wurde sie gleichermaßen nach diesem Modell bestimmt, soweit die Wandstärke und die Tumorfreie Distanz gegeben waren: Wandstärke Tumorfreie Distanz = Infiltrationstiefe. Die Uterus- und Tumorgröße wurde je nach Angaben in 3 Dimensionen bestimmt, von denen das größte Längenmaß ausgewählt wurde, welches meist die Uterus- und Tumorlänge betraf. Was die Metastasierung betrifft wurde zwischen M1 und M0 unterschieden. Mx wird definiert als Nicht-Beurteilung des Vorhandenseins von Fernmetastasen. Da man in der Regel davon ausgehen kann, dass bei einer Beschreibung von Mx beim Endometriumkarzinom keine Fernmetastasen vorliegen - ansonsten wären diese als M1 beschrieben worden - wurden alle Mx in M0 umgeschrieben. Die Daten wurden mit Hilfe der Patientinnen- und Poliklinikakten der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald erhoben. Da die Patientinnenakten im Jahre 2010 digitalisiert wurden und ich auch während dieses Zeitraums Akten eingesehen habe, die originalen Patientenakten in der Zeit der Digitalisierung jedoch nicht mehr ausgehändigt wurden, ergänzte ich fehlenden Befunde über Hysteroskopie/Abrasio und Hysterektomie aus Unterlagen des Instituts für Pathologie der Universitätsklinik Greifswald. Die Daten wurden mit Hilfe des Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel 2007 zusammengetragen. 3.2 Statistische Methoden Die statistische Auswertung der Daten erfolge mit dem Programm SAS Version 9.3 bzw. SAS Enterprise Version 5.1. Um einen Überblick über Anzahl, Prozent, Häufigkeit, Mittelwert, Minimum, Maximum etc. des Patientenkollektivs zu erhalten wurden die numerischen und alphanumerischen Daten mit Hilfe des SAS Programmes eingelesen. Um die Korrelation der histologischen Subtypen zwischen Hysteroskopie/Abrasio und Hysterektomie zu erhalten, wurde der Bowker Test angewandt, bei dem eine Symmetrie für eine n x n -Tafel bestimmt wird. Von einer Symmetrie-Hypothese wird erwartet, dass die 23

24 zusammengehörigen beobachten Zellenzahlen, die symmetrisch zur Hauptdiagonalen liegen, gleich sind. Die Hauptdiagonale soll dabei die größten Besetzungszahlen aufweisen. Mit dem Mc Nemar Test wird ebenfalls die Symmetrie von Werten ermittelt, allerdings nur bei einer 2 x 2 -Tafel. Diese Verfahren wurden außerdem für den Zusammenhang zwischen Hysteroskopie/Abrasio und den Daten der Hysterektomie bezüglich Grading und Zervixbefall, sowie für high- und low risk Karzinome angewandt. Da beim Symmetrietest nur die gleiche Anzahl an Variablen miteinander verglichen werden kann und das Grading der Hysterektomie im Gegensatz zum Grading der Hysteroskopie und Abrasio ein G4 beinhaltete, wurde dies für die Korrelationsbestimmung nicht mit in die Wertung einbezogen. Ebenso gilt dies für die Korrelation von präoperativem und postoperativem Ergebnis bezüglich histologischem Subtyp, Grading und Zervixbefall, sowie für die Einteilung in high- und low risk Karzinome. Es konnten nur Daten verglichen werden, die präoperativ und postoperativ gleichermaßen vorhanden waren. Tabelle 5 zeigt die absolute Häufigkeit der einzelnen Parameter, inklusive derer, die entweder nur präoperativ, oder nur postoperativ erhoben wurden. Für die nachfolgenden Berechnungen wurden nur Datenpaare hinzugezogen, die sowohl in den präoperativen Abrasiones/Hysteroskopien, als auch nach postoperativer Hysterektomie erhoben werden konnten. Dies führt zu unterschiedlichen Angaben der Gesamtzahl. Mit Hilfe von Tabellenanalysen konnten Häufigkeit und prozentualer Anteil der histologischen Subtypen, des Gradings und des Zervixbefalls jeweils bei Hysteroskopie/Abrasio und Hysterektomie miteinander verglichen werden. Der Größenvergleich von Uterus-und Tumorgröße nach Sonographie und Hysterektomie wurde anhand einer Korrelationsanalyse vorgenommen. Hierbei wurden außerdem Streuungsdiagramme erstellt, welche die Überlappung und Abweichung beider zu vergleichender Größen darstellen. Eine beschreibende Statistik mit Box Plots erfolgte im Zusammenhang mit dem endometrioiden Adenokarzinom und dem serösen Adenokarzinom. Bei beiden histologischen Subtypen wurden die Uterusgröße, die Tumordicke und die muskuläre Wandstärke untersucht und beiden histologischen Subtypen zugeordnet. Die fehlenden Angaben der gesammelten Daten gehen als Missing Data in die Statistik ein. Im Patientenkollektiv sind diese mit aufgelistet. Da bei der statistischen Auswertung immer 24

25 die maximale Anzahl von Paaren zusammengezählt wird, ist die statistische Reinheit trotz der teilweise bestehenden unterschiedlichen Häufigkeiten gewährleistet. Dies und alle weiteren Tests und Analysen wurden von Herrn Dr. Jäger vom Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Universität Greifswald unterstützt. Die Erstellung von Diagrammen erfolgte ebenfalls mit SAS Enterprise Version Methodenkritik Es handelt sich bei der vorliegenden Promotionsschrift um eine retrospektive Arbeit. Die Informationen wurden zum Großteil durch Aktendurchsicht zusammengetragen. Nicht dokumentierte Daten konnten somit nicht ermittelt werden und gehen als Missing Data in die Ergebnisse mit ein. Der histologischen Einteilung der verschiedenen Subtypen der Tumore liegt die subjektive Einschätzung der Pathologen zu Grunde. Bei Auftreten von serösen bzw. klarzelligen Anteilen der Endometriumkarzinome wurden diese als solche gewertet, unabhängig vom prozentualen Anteil. Im Rahmen der Diagnostik wurde gemäß der Leitlinien bei den meisten Patientinnen eine fraktionierte Abrasio durchgeführt. Dabei kann der Tumor unter Umständen bereits entfernt worden sein. Die gemessene Tumorgröße am Operationspräparat kann somit kleiner als die ursprüngliche Größe ausgefallen sein. Auch bei der histologischen Aufarbeitung des Abrasionsmaterials in Bezug auf das Grading und den histologischen Subtyp kann nur der Anteil des bei dem Eingriff gewonnenen Tumorgewebes beurteilt werden. Das noch in situ verbliebene Gewebe kann durchaus ein anderes Grading bzw. einen anderen Subtyp enthalten, die somit bei dieser diagnostischen Methode nicht erfasst werden konnten, schließlich aber bei der Enddiagnose erkannt wurden. Auch die sonographisch ermittelte Uterus- und Tumorgröße hängt von Ultraschallgerät und den Fähigkeiten des Untersuchenden ab. Die retrospektiv erhobenen Daten beziehen sich auf den Zeitraum von 1998 bis Die in dieser Zeit erfolgten Änderungen der Datendokumentation (Wechsel der befundenden Pathologen, verbesserte Dokumentation in den Akten, ausführlichere pathologische Berichte, Digitalisierung der Akten) fließen als mögliche Fehlerquellen in die Datenauswertung ein. Die Tumorfreie Distanz wurde, wenn nicht in den endgültigen, histopathologischen Ergebnissen angegeben, nachträglich durch eine Rechenoperation aus den zur Verfügung stehenden Messwerten Wanddicke und Infiltration ins Myometrium bestimmt. Zusätzlich kann man von einer relativ großen methodischen Schwankungsbreite des nicht mehr 25

26 ermittelbaren wahren Wertes ausgehen, da die beiden Parameter notwendigerweise nicht an einer identischen Stelle im Präparat gemessen worden sind. Das gleiche gilt für die Berechnung der Infiltrationstiefe ins Myometrium, welche ebenfalls bei fehlenden Angaben aus den zur Verfügung stehenden Messwerten Wanddicke und Tumorfreie Distanz errechnet wurde. 26

27 4 Ergebnisse 4.1 Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv In der vorliegenden Arbeit wurden die Unterlagen von 241 wegen Endometriumkarzinom operierten Patientinnen der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald aus dem Zeitraum von retrospektiv analysiert. Es sollte insbesondere die Korrelation von Hysteroskopie und Abrasio mit den endgültigen postoperativen histopathologischen Ergebnissen ausgewertet werden. Dabei konnten, bezüglich der histologischen Subtypen, des Gradings und des Zervixbefalls, Abrasio und postoperative histopathologische Ergebnisse direkt miteinander verglichen werden. Der Vollständigkeit halber wurden alle histopathologischen Parameter in einer Übersichtstabelle (Tabelle 5) angegeben, teilweise jedoch nicht in die Korrelation mit einbezogen. Weitere Ergebnisse sind in Form von Balkendiagrammen angefügt. Das durchschnittliche Alter aller Patientinnen betrug 66,5 Jahre. Die postoperativen Tumorstadien verteilten sich folgendermaßen: pt1a 62,5%, pt1b 17,5%, T2 10,8%, T3a 7,1%, T3b 0,8%, T3c 0,4%, T4 0,8%. Die hysteroskopischen Verdachtsdiagnosen sind in Tabelle 5 zusammengefasst, fließen jedoch nicht mit in die direkte Korrelation zwischen prä- und postoperativer Histologie ein. Die prozentualen Anteile der histologischen Subtypen, des Gradings und des Zervixbefalls aus Hysteroskopie/Abrasio und Hysterektomie können ebenfalls der Tabelle 5 entnommen werden. Bei 57,02% (134/235) der Patientinnen wurde schon in der Sonographie die Verdachtsdiagnose auf ein Endometriumkarzinom gestellt. Den restlichen Patientinnen wurden andere Verdachtsdiagnosen wie Endometriumhyperplasie, Polyp, Myom, Zervixkarzinom, Ovarialtumor und Sarkom zugewiesen. Bei 53,49% (115/215) der Patientinnen wurde in der Hysteroskopie die Verdachtsdiagnose auf ein Endometriumkarzinom gestellt. Den restlichen Patientinnen wurden Verdachtsdiagnosen wie Endometriumhyperplasie, Polyp, Myom oder Zervixkarzinom zugewiesen. 27

28 Tabelle 5 Übersicht über das Patientenkollektiv und zusammengefasste Ergebnisse Parameter Median Min-Max Alter bei OP (Jahre) Uterusgröße (cm) Tumorgröße (mm) Tumorfreie Distanz (mm) Infiltrationstiefe (mm) Muskuläre Wandstärke (mm) Tumordicke (mm) 14 1,6-98 Sonographische Uterusgröße (cm) 7,4 1,3-15 Sonographische Tumorgröße (mm) 22 2,2-116,3 Parameter n % Sonographische Verdachtsdiagnose: Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie Polyp Myom Zervixkarzinom Ovarialtumor Sarkom Fehlende Werte:6 Hysteroskopische Verdachtsdiagnose: Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie Polyp Myom Zervixkarzinom Keine Befund Fehlende Werte:26 HSK/Abrasio: Grading G1 G1-G2 G2 G2-G3 G3 HSK/Abrasio: Zervixbefall Negativ Positiv Fehlende Werte:33 Fehlende Werte: ,02 26,38 8,94 4,68 0,85 1,7 0,43 53,49 15,82 7,45 3,25 0,93 19,06 23,56 4,33 49,4 6,25 16,83 77,09 22,91 28

29 Parameter n % HE: Histologischer Befund Endometrioid Mit plattenepithelialer Differenzierung Muzinös Serös Fehlende Werte:1 9 HE: Grading G1 G1-G2 G2 G2-G3 G3 G4 HE: Zervixbefall Negativ Positiv Tumorstadien (TNM neu) pt1a pt1b pt2 pt3a pt3b pt3c pt4 Befall von Lymphgefäßen Ja Nein Befall von Blutgefäßen Ja Nein Resektionsrand frei Ja Nein Infiltrationstiefe <50% >50% Zytologie Negativ Positiv Fehlende Werte:2 Fehlende Werte:1 Fehlende Werte:1 Fehlende Werte:3 Fehlende Werte:3 Fehlende Werte:6 Fehlende Werte:38 Fehlende Werte: ,17 6,67 0,42 3,75 13,81 4, ,6 17,99 0,42 79,58 20,42 62,5 17,5 10,83 7,08 0,83 0,42 0,83 6,3 93,70 3,36 96,64 99,57 0,43 59,11 40,89 96,55 3,45 29

30 Graphische Darstellung wichtiger Details Abbildung 2 Altersverteilung der behandelten Patientinnen (n=240) im Zeitraum (%) Abbildung 3 Präoperativ sonographisch gestellte Verdachtsdiagnosen der behandelten Patientinnen (n=235) im Zeitraum (%) (C:Korpuskarzinom; EH: Endometriumhyperplasie, KSP: Korpusschleimhautpolyp; M:Myom; OT: Ovarialtumor; S: Sarkom; Z: Zervixkarzinom) 30

31 Abbildung 4 Postoperative TNM-Klassifikation der histologischen Subtypen (n=240) (%) 31

32 4.2 Zusammenhang zwischen den endgültigen pathologisch-anatomischen Ergebnissen und den Ergebnissen der vorangegangenen diagnostischen Hysteroskopien und Abrasiones Die Tabellenanalysen zeigen die Häufigkeiten der histologischen Subtypen, des Gradings und des Zervixbefalls. Zusätzlich ist zu erkennen, wie sich die Ergebnisse der Erstdiagnostik prozentual in den endgültigen Befunden widerspiegeln. Außerdem wird die Korrelation von histologischem Subtyp, Grading und Zervixbefall der Hysteroskopie und Abrasio mit der Hysterektomie angegeben. Bei Probability (Pr) > 0,05 besteht eine Korrelation beider Diagnostiken. Die Sensitivität der Abrasio in Kombination mit einer diagnostischen Hysteroskopie ergibt sich aus der Übereinstimmung von Erst- und endgültiger Diagnose. Die Gesamtsensitivität für alle Karzinome bezüglich der histologischen Subtypen liegt bei 91,3% (210/230). Sie ist jedoch für die einzelnen Entitäten unterschiedlich und liegt nach unseren Untersuchungen für das endometrioide Adenokarzinom bei 95,1% (195/205), für das seröse Adenokarzinom bei 77,8% (7/9), für das muzinöse bei 100% (1/1) und für das endometrioide Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung bei 46,7% (7/15) (sh. Tabelle 7). Der positive Vorhersagewert, welcher sich auf die alleinigen Ergebnisse nach Hysteroskopie und Abrasio bezieht, liegt für die gesamte Anzahl der untersuchten Patientinnen bei 98,26% (226/230). Er ist für die einzelnen Entitäten unterschiedlich und wird für das endometrioide Adenokarzinom mit 95,1% (195/205), für das seröse Adenokarzinom mit 87,5% (7/8), für das muzinöse Adenokarzinom mit 100% (1/1) und für das endometrioide Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung mit 58,3% (7/12) ermittelt (sh. Tabelle 7). Abbildung 5 Häufigkeiten der histologischen Subtypen nach HSK/Abrasio und HE (HP: Hyperplasie, EAK: Endometrioides Adenokarzinom, Seröses AK: Seröses Adenokarzinom, Muzinöses AK: Muzinöses Adenokarzinom, EAK mit PD: Endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung) 32

33 Tabelle 6 Ergebnisse der präoperativen (Abrasio) und postoperativen histologischen Subtypen (Hysterektomie) (n=230); übereinstimmende Ergebnisse sind hervorgehoben; (KSP: Korpusschleimhautpolyp, KH: Komplexe Hyperplasie, EAK: Endometrioides Adenokarzinom, EAK mit PD: Endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung) Abrasio Hysterektomie (Abrasio) Total EAK Serös Muzinös EAK mit PD KSP KH EAK Serös Muzinös EAK mit PD Total (HE) Tabelle 7 Sensitivität und positiver Vorhersagewerte der histologischen Subtypen (%) (EAK: Endometrioides Adenokarzinom, EAK mit PD: Endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung) Sensitivität Positiver Vorhersagewert EAK 95,1 (195/205) 95,1 (195/205) Serös 77,8 (7/9) 87,5 (7/8) Muzinös 100 (1/1) 100 (1/1) EAK mit PD 46,7 (7/15) 58,3 (7/12) Tabelle 8 Test auf Symmetrie der histologischen Subtypen; DF: Freiheitsgrad, Pr: Probability Statistik (S) 1,025 DF 6 Pr > S 0,984 33

34 Bezüglich des Gradings zeigt sich eine Diskrepanz zwischen dem präoperativen und postoperativen Grading bei niedrig-gradigen Tumoren. Dabei liegt die Sensitivität, also die Übereinstimmung der diagnostischen Ergebnisse von präoperativer Hysteroskopie und Abrasio mit der endgültigen Diagnose nach Hysterektomie aller G1 beurteilten Karzinome bei 80% (20/25). Es ist zu erkennen, dass über die Hälfte der G1 Karzinome nach Hysterektomie einem höheren Grading zugeordnet wurden. Die Sensitivität liegt für G2 Tumore bei 71,2% (89/125) und für G3 Tumore bei 73,6% (29/38) (sh. Tabelle 10). Die Gesamtsensitivität des übereinstimmenden Gradings liegt bei 68,54% (146/213). Der positive Vorhersagewert, also die Ergebnisse nach Hysteroskopie und Abrasio, liegen für G1 Karzinome bei 40,8% (20/49), für G2 Karzinome bei 83,2% (89/107) und für G3 Karzinome bei 82,8% (29/35) (sh. Tabelle 10). Je höher das Grading der ersten Histologie ausfällt, desto geringer ist der Unterschied hinsichtlich des Gradings in der zweiten Histologie nach Hysterektomie. Abbildung 6 Häufigkeiten des Gradings nach HSK/Abrasio und HE 34

35 Tabelle 9 Ergebnisse des präoperativen (Abrasio) und postoperativen Tumorgradings (Hysterektomie) (n); übereinstimmende Ergebnisse sind hervorgehoben Abrasio Hysterektomie Total (Abrasio) G1 G1-2 G2 G2-3 G3 G4 G G G G G Total (HE) Tabelle 10 Sensitivität und positiver Vorhersagwert des histologischen Gradings (%/(n/n)) Sensitivität Positiver Vorhersagewert G1 80,0 (20/25) 40,8 (20/49) G1-2 31,3 (5/16) 55,6 (5/9) G2 71,2 (89/125) 83,2 (89/107) G2-3 37,5 (3/8) 23,1 (3/13) G3 76,3 (29/38) 82,86 (29/35) Tabelle 11 Test auf Symmetrie des Gradings; DF: Freiheitsgrad, Pr: Probability Statistik (S) DF 10 Pr > S

36 Hinsichtlich des Zervixbefalls lässt sich eine Korrelation der Häufigkeit des Zervixbefalls von Hysteroskopie und Abrasio mit der endgültigen Therapie erkennen. Zu 96,1% (173/180) findet sich der primär negative Zervixbefund auch in der endgültigen Histologie wieder. Der in der Erstdiagnostik diagnostizierte, positive Zervixbefund zeigt sich zu 95,7% (45/47) auch nach der Hysterektomie. Daraus ergibt sich eine Gesamtsensitivität von 96,0 % (218/227) (sh. Tabelle 13). Der positive Vorhersagewert für einen positiven Zervixbefall liegt nach Hysteroskopie und Abrasio bei 86,6% (45/52). Der positive Vorhersagewert für einen negativen Zervixbefall liegt bei 98,9% (173/175). Bei 2 (2/175) Patientinnen wurde nach Hysterektomie ein positiver Zervixbefall gefunden, der präoperativ nicht gesehen wurde. In 7 (7/52) Fällen wurde bei der Hysteroskopie bzw. Abrasio ein positiver Zervixbefall beschrieben, der jedoch nach Hysterektomie nicht bestätigt wurde. Abbildung 7 Häufigkeiten des Zervixbefalls nach HSK/Abrasio und HE 36