Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED)

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1 Thema cme.medlearning.de Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Dr. med. Fabian Schnitzler CED Ambulanz Medizinische Klinik II Klinikum Großhadern München Zusammenfassung Bei der CED stehen uns heute zahlreiche neue Therapieformen zur Verfügung, die alle eine hohe Effektivität bei der CED Therapie gezeigt haben. Von essentieller Bedeutung ist allerdings die richtige Auswahl der Patienten, die diesen spezifischen Therapien zugeführt werden sollen. Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einer Progression der CED und dem Auftreten von möglichen Komplikationen, wie Fisteln und Stenosen beim Morbus Crohn oder eines hohen Risikos einer Kolektomie bei der Colitis ulcerosa mit der Notwendigkeit von zahlreichen Operationen und Krankenhausaufhalten, sollten möglichst bald nach Krankheitsbeginn mit einer immunsuppressiven Therapie z. B. mit Azathioprin behandelt werden und die Indikation einer Anti-TNF-Therapie auch frühzeitig und großzügig gestellt Bei der Langzeittherapie der CED sollte eine Monotherapie angestrebt werden, um eine potentiell additive Belastung durch mögliche Nebenwirkungen der verschiedenen Therapien zu minimieren. Die Therapie der CED mit Kortikosteroiden sollte heute nur noch einen Platz in der Akuttherapie eines Schubes der CED finden und in der Langzeittherapie gänzlich vermieden Hauptziele bei der CED sollten vor allem langfristig neben der klinischen steroid-freien Remission der Erkrankung eine Mukosaheilung sein. Vor allem bei den Anti-TNF Therapien konnte eine langfristige Mukosaheilung bei den CED erreicht Schlüsselwörter: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Therapie, steroid-freie Remission, Mukosaheilung, Anti- TNF Therapie, Immunsuppression Einführung Mit Einführung der Biologika-Therapien Ende der 90er Jahre haben sich einerseits die Therapieoptionen bei der CED dramatisch verändert und andererseits zeigen sich veränderte Krankheitsverläufe vor allem bei den schweren Formen des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa. Therapieentscheidungen bei den CED umfassen die initiale Therapie eines Schubes der CED, die bei jedem CED Patienten individuell diskutiert werden muss aber es müssen auch Langzeit-Konzepte erarbeitet werden, um die Aktivität der CED auch langfristig kontrollieren zu können. Während mit den konventionellen Therapieoptionen die uns bis Ende der 90er Jahre zur Verfügung standen (Steroide, 5-ASA, Antibiotika), einschließlich der Immunsuppression mit Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Methothrexat (MTX) nur eine Symptomkontrolle bei der CED in dem meisten Fällen ermöglicht werden konnte, so haben sich mit Einführung der Anti-TNF-Therapien die Therapieziele dramatisch verändert. Das ultimative Ziel der neueren Therapien ist ein völliges Aufhalten der chronischen Entzündungsreaktion bei den CED und damit der Progression der CED. Dies DBI DER BAYERISCHE INTERNIST 1/

2 cme.medlearning.de Thema kann nur mit einem schnellen Erreichen einer Heilung der Mukosa beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa ermöglicht werden und mit einer langfristigen Erhaltung einer mukosalen Heilung. Eine klinische steroid-freie als auch biologische Remission scheint mit der mukosalen Abheilung zu korrelieren, von größter Bedeutung ist jedoch die mukosale Heilung [2, 4, 6, 7, 10, 11, 17, 18]. Mit Einführung der Anti-TNF-Therapien war es möglich, bei einem hohen Prozentsatz der CED-Patienten eine hohe mukosale Heilungsrate bei den CED zu erreichen und diese über Jahre erhalten zu können [17, 18]. Damit konnte der Krankheitsverlauf der CED vor allem bei moderaten bis schweren Verläufen auch nachhaltig verändert Die Häufigkeit eines Schubes der CED, die Hospitalisierungsraten als auch die Notwendigkeit von CED assoziierten Operationen konnten auch langfristig signifikant reduziert Prinzipiell gibt es je nach dem Schweregrad der CED verschiedene Therapieansätze. Sehr effektiv ist eine Kombination einer Immunsuppression mit einer initialen Steroidtherapie oder mit einer Anti-TNF- Therapie, eine hohe Wirksamkeit kann auch mit einer Monotherapie im Rahmen einer Immunsuppression oder Anti-TNF-Therapie von Beginn an erreicht Alle anderen eingesetzten konventionellen Therapieschemata können bei einigen CED-Patienten Krankheitssymptome zwar kontrollieren, können aber nicht den Krankheitsverlauf der CED verändern. Diese Therapieschemata können strategisch unterschiedlich angewendet Im Rahmen des konventionellen Stufenschemas werden die verschiedenen Therapien in einem step-up -Schema zur Induktion bzw. Erhaltung einer Remission der CED angewendet [4]. Bei leichten Formen der CED werden anfangs konventionelle Chirurgie TNF-Blocker Immunsuppressiva (AZA/6-MP, MTX) Steroide 5-ASA Präparate, Antibiotika Abb. 1: Stufentherapie bei den CED Therapieschemata angewendet (Abb. 1), bei therapierefraktärem Verlauf der CED wird dann die Therapie intensiviert und eine Immunsuppression bzw. Immunmodulation eingeleitet, bei therapierefraktären Verläufen bleibt dann nur noch eine chirurgische Intervention (Abb. 1). Dagegen sollte gerade bei CED- Patienten mit der Gefahr einer raschen Progression der Erkrankung eine frühzeitige Immunsuppression in Kombination mit einer Anti-TNF- Therapie diskutiert werden nach dem Prinzip des hit hard and early [4]. Diese top down -Strategie wurde bereits sehr erfolgreich bei der rheumatoiden Arthritis angewendet und auch bei den CED ist diese Strategie sehr effektiv [4]. Morbus Crohn Der Morbus Crohn ist charakterisiert durch einen schubförmigen Krankheitsverlauf mit abwechselnden Abschnitten mit hoher Aktivität der Erkrankung und mit Remissionen. Dabei wird bei bis zu % der Crohn-Patienten eine chirurgische Intervention nach einer Krankheitsdauer von 10 Jahren unumgänglich [1]. Jegliche medikamentöse Therapie muss also dabei der ständig wechselnden Aktivität des Morbus Crohn angepasst 5-ASA-Präparate haben bei der Therapie des Morbus Crohn eine untergeordnete Rolle, sollten auch speziell in der Langzeittherapie des Morbus Crohn nicht eingesetzt werden [8]. Systemische Kortikosteroide sollten nur zur Schubtherapie bei moderatem bis schwer aktivem Morbus Crohn angewendet Bei fistulierendem bzw. stenosierendem Verlauf des Morbus Crohn und vor allem bei perianal fistulierendem Verlauf des Morbus Crohn sollten systemische Kortikosteroide nicht angewendet Hier sollte bereits frühzeitig eine Anti-TNF-Therapie diskutiert Bei einem mäßig aktiven Befall der Ileozökalregion durch den Morbus Crohn sollte eine Therapie mit Budesonid den systemischen Kortikosteroiden vorgezogen Eine längerfristige Therapie mit Kortikosteroiden ist obsolet [8]. Bereits nach einem Behandlungsjahr mit der Kortikosteroidtherapie ist der Morbus Crohn bei 36 % der Patienten steroidabhängig und bei weiteren 20 % steroidrefraktär [19]. Bei steroidrefraktärem bzw. steroidabhängigem Verlauf sollte frühzeitig eine Immunsuppressive oder eine Anti-TNF-Therapie iniitiert werden, um ein rasches Ausschleichen der Kortikosteroide zu ermöglichen [8]. Ziel einer immunsuppressiven Therapie mit AZA, dessen Metaboliten 6-MP oder dem Folatantagonisten MTX bzw. einer Anti-TNF-Therapie mit Infliximab (IFX) oder Adalimumab (ADA) ist das schnelle Erreichen der Remission der Erkrankung mit Erhaltung einer Langzeitremission ohne die Therapie mit Kortikosteroiden und die langanhaltende Heilung der intestinalen Mukosa. Zusätzlich soll bei Kindern deren Wachstum unterstützt Die schnelle und vor allem langanhaltende Abheilung der intestinalen Mukosa verhindert eine rasche Progression des Morbus Crohn und das Entstehen von Komplikationen wie die Bildung von Stenosen oder Fis- 20 DBI DER BAYERISCHE INTERNIST 1/2-2013

3 Thema cme.medlearning.de Geringes Risiko einer raschen Progression des Morbus Crohn Nichtraucher Geringe Aktivität des Crohn bei Diagnose Primär inflammatorischer Krankheitstyp Keine perianale Beteiligung Keine extraintestinale Manifestationen Beteiligung des Colons (+/- Beteiligung des Dünndarmes) Rauchen stoppen Sulphasalazin und/oder Antibiotika Fortfahren und Beobachten Kein Ausschleichen und Stoppen der Steroide und Beobachten Abb. 2: Therapieschema bei Morbus Crohn mit geringer Progression der Erkrankung Rauchen stoppen Budesonid/Kortikosteroide Isolierter Befall des Dünndarmes Rezidiv innerhalb von einem Jahr? Anti-TNF-Therapie zusammen mit Azathioprin oder Methothrexat starten Kein teln mit der Notwendigkeit von chirurgischen Interventionen und zahlreichen Hospitalisierungen [17, 18]. Wie die Ergebnisse der Step up/top down-studie zeigen, ist neben der Heilung der intestinalen Mukosa dabei entscheidend, nach welcher Krankheitsdauer diese Therapien beim Morbus Crohn eingesetzt werden, da die Länge der Erkrankungsdauer mit einer immer weiter voranschreitenden, irreversiblen Schädigung der Darmwand korreliert [4]. Die Ergebnisse der kürzlich veröffentlichten SONIC-Studie konnten klar zeigen, dass ein frühzeitiger Beginn einer Anti-TNF-Therapie klar einer Immunsuppression mit AZA überlegen ist hinsichtlich der Remissionsraten und dem Erreichen einer mukosalen Heilung [20]. Eine Kombinationstherapie mit einer Anti-TNF- Therapie und einer Immunsuppression mit AZA sollte vor allem in der Langzeittherapie kritisch diskutiert werden, um die Nebenwirkungspotenziale möglichst gering zu halten. Bei einer Remission unter Kombinationstherapie mit einer Anti-TNF-Therapie und einer Immunsuppression sollte die Immunsuppression im Verlauf abgesetzt Bei der SO- NIC-Studie konnten zwar die höchsten Remissionsraten und mukosalen Heilungraten in der Gruppe mit einer AZA/IFX-Kombinationstherapie erreicht werden, der Effektivitätszugewinn der Doppeltherapie sollte aber mit den Nebenwirkungspotenzial einer Kombinationstherapie abgewogen werden [20]. Die Abbildungen 2 und 3 fassen die Therapiestrategie bei Patienten mit geringem Risiko einer Progression und Patienten mit mittlerem und hohem Risiko einer Progression des Morbus Crohn zusammen [1]. Colitis ulcerosa Bei der Colitis ulcerosa wird zwischen einem milden, mittelschweren und schweren Verlauf der Erkrankung unterschieden. 5-ASA 5-ASA-Präparate können bei leichten bis mittelschwerem Verlauf der Colitis ulcerosa eingesetzt werden, vor allem in der Langzeittherapie zur Erhaltung einer Langzeitremission nach erreichter klinischer Remission [8]. Wichtig dabei ist, auf eine ausreichende Tagesdosis der 5-ASA-Präparate zu achten, da ein besseres klinisches der 5-ASA-Therapie bei Dosierungen über 3 g 5-ASA pro Tag beobachtet wurde [8]. Durch eine Kombination zwischen systemischen Mesalazin-Gaben und einer gleichzeitigen topischen 5-ASA-Therapie z. B. in Form von 5-ASA-Klysmen kann eine DBI DER BAYERISCHE INTERNIST 1/

4 cme.medlearning.de Thema Mittleres bis hohes Risiko einer raschen Progression des Morbus Crohn Aktive Raucher Früher Krankheitsbeginn (Alter bei Erstdiagnose < 18 Jahre) Steonisierender oder Fistulierender Krankheitsverlauf Extensiver Befall des Dick- und/oder Dünndarmes Therapie mit Kortikosteroiden schon bei Krankheitsbeginn notwendig Perianale Beteiligung Extraintestinale Manifestationen Vorhandensein von molekularen Markern als Prädiktoren für einen schweren Krankheitsverlauf: Genetische Marker: NOD2/CAD15; Serologische Marker: ASCA, Chir.1, anti-ompc oder anti-i2) Rauchen Stoppen Anti-TNF-Therapie als Induktionstherapie starten und gleichzeitiges Starten einer immunsuppressiven Therapie Azathioprin oder Methothrexat Patienten in Remission Alleiniges Fortführen der immunsuppressiven Therapie mit AZA, 6-MP oder MTX und keine Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-Therapie (Verwendung der Anti-TNF-Therapie als Bridging Therapie, um den späten Wirkungseintritt der Immunmodulatoren zu überbrücken) aber keine Remission der Erkrankung Erhaltungstherapie mit Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) fortführen und Erhaltungstherapie mit einer Anti-TNF-Therapie initiieren Kein Chirurgische Intervention Einschluss in Studien mit experimentellen Therapien Abb. 3: Therapieschema bei Morbus Crohn mit rascher Progression der Erkrankung höhere lokale 5-ASA-Konzentration im Darm erreicht werden mit einer höheren Effektivität gegenüber einer alleinigen systemischen 5-ASA-Therapie [8]. Dieser Effekt konnte sogar bei einer großen Ausdehnung der Colitis im Sinne einer Pancolitis gesehen werden [8]. Dabei konnte ebenfalls gezeigt werden, dass eine einmalige Einnahme der gesamten Tagesdosis genauso effektiv ist wie eine Aufteilung der Tagesdosis auf mehrere Einzeldosen. Des Weiteren konnte in zahlreichen Studien und Metaanalysen gezeigt werden, dass topische 5-ASA-Therapien hinsichtlich einer Induktion einer Remission bei milden bis moderaten Verläufen einer distalen Colitis topischen Kortikosteroiden überlegen ist [8]. Ob eine 5-ASA-Therapie das Risiko eines kolorektalen Karzinoms senkt, wird kontrovers diskutiert, einige Studien zeigten aber ein signifikantes Absinken des CRC-Risikos [8]. Kortikosteroide Für die Kortikosteroide gelten die gleichen Empfehlungen wie für den Morbus Crohn. Bei der Colitis ulcerosa ist eine Langzeittherapie mit Kortikosteroiden ebenfalls obsolet. Bereits nach einem Behandlungsjahr mit einer Kortikosteroidtherapie wird über die Hälfte der Colitis ulcerosa Patienten einen steroidrefraktären oder steroidabhängigen Verlauf haben bei gutem Initialen der Kortikosteroide [9]. Immunsuppressive und Anti-TNF-Therapie Auch bei der Colitis ulcerosa liegt das Ziel einer immunsuppressiven Therapie und einer Anti-TNF-Therapie in der Abheilung der intestinalen Mukosa, einer steroidfreien Langzeitremission und einer Senkung der Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention (Senkung der Kolektomierate). Vor allem die mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa sollte analog zum Morbus Crohn mit rascher Progression der Erkrankung frühzeitig mit einer immunsuppressiven Therapie und bei entsprechender Indikation mit einer Anti-TNF- Therapie behandelt werden [8]. Die kürzlich präsentierten Daten der SUCCESS-Studie, einer Studie über den frühen Einsatz einer Immunsuppression bzw. einer Anti- TNF-Therapie bei der Colitis ulcerosa analog zur SONIC-Studie beim Morbus Crohn zeigten bei der Colitis ulcerosa die gleichen Effekte wie beim 22 DBI DER BAYERISCHE INTERNIST 1/2-2013

5 Thema cme.medlearning.de Morbus Crohn [4, 20]. Auch bei der Colitis ulcerosa sollte bei der Gefahr einer raschen Progression der Erkrankung eine frühe Initiierung einer Anti-TNF-Therapie diskutiert werden, ob im Rahmen mit einer Kombinationstherapie oder im Rahmen einer Monotherapie sollte Abhängig vom Nutzen/Risiko-Profil individuell diskutiert Infliximab Der chimäre monoklonale IgG1 Antikörper gegen den Tumor- Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α), Infliximab (Remicade ) ist in Deutschland seit 1999 zugelassen für die Therapie eines schweren, therapierefraktären Morbus Crohn und seit 2006 für die Therapie einer therapierefraktären Colitis ulcerosa [2, 3, 6]. Induktionstherapie beim Morbus Crohn Eine Induktionstherapie des Morbus Crohn ist bei Patienten mit aktivem luminalen Morbus Crohn indiziert bzw. bei Crohn Patienten mit aktiven, drainierenden enterokutanen oder perianalen Fisteln, die nicht oder nur inadäquat auf eine Kortikosteroid-Therapie mit entsprechender Dosis ansprechen oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie. [3, 8]. Diese Patienten werden mit drei Infliximab-Infusionen zu Woche 0, 2 und 6 als sogenannte Induktionstherapie behandelt. Die IFX-Therapie wird beim fistulierenden Morbus Crohn fast immer in Kombination mit einer chirurgischen Intervention gestartet. Bei vielen Patienten müssen Abszesse drainiert werden, Setons oder Fäden appliziert werden, oder eine Fistulotomie durchgeführt Funktionelle Reparaturen wie eine Verschiebeplastik oder eine Sphinkterrevision sollten erst nach Erreichen einer Remission durchgeführt Alle Flüssigkeitsansammlungen, von denen potenziell eine Sepsis ausgehen könnte, müssen vor dem Start von IFX drainiert In situ liegende Setons sollten solange in situ verbleiben, bis eine anschließende Erhaltungstherapie gestartet wurde [3, 8]. Eine Induktionstherapie mit IFX ist ebenfalls bei Patienten indiziert, die eine Unverträglichkeit oder medizinische Kontraindikation für eine Kortikosteroid-Therapie oder für eine immunsuppressive Therapie aufweisen [2, 3, 8]. Ziel der Induktionstherapie bei luminalen Morbus Crohn mit IFX ist das Erreichen einer klinischen und endoskopischen Remission, wobei die mukosale Abheilung zwar nicht immer erreicht, aber zumindest angestrebt werden sollte [2, 3, 8, 17, 18]. Beim fistulierenden Morbus Crohn soll die Zahl der aktiven drainierenden Fisteln reduziert werden und ein partieller oder kompletter Verschluss drainierender Fistelgänge erreicht Eine vollständige, im MRT sichtbare Heilung der Fistelgänge wird normalerweise nicht erreicht, aber Patienten mit einer im MRT sichtbaren Heilung der Fistelgänge erreichen ein besseres Therapieergebnis [3, 8]. Erhaltungstherapie des Morbus Crohn mit Infliximab Bei Patienten mit luminalen Morbus Crohn und mit anhaltender Aktivität der Erkrankung trotz einer erfolgreichen Induktionstherapie mit IFX und einer anschließenden adäquaten Therapie mit Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) und bei Patienten, bei denen kein dauerhafter Fistelverschluss durch die Induktionstherapie erreicht werden konnte, ist eine weitere Erhaltungstherapie mit Infliximab indiziert [2, 3, 8, 13, 17, 18]. Ergebnisse der IMID-Studie belegen, dass eine begleitende immunsuppressive Therapie bei der Langzeittherapie des Morbus Crohn mit IFX im 8-wöchentlichen Rhythmus nach 6 Monaten gestoppt werden kann ohne dass das Risiko für die Immunogenität von IFX oder für ein frühzeitiges Rezidiv der Erkrankung erhöht wird. Dies erscheint durchaus sinnvoll, um das Risiko einer potenziell additiven Toxizität zu reduzieren [5]. Speziell sollte AZA/6-MP bei jungen Patienten als Begleittherapie zu IFX vermieden werden, da besonders in dieser Altersgruppe unter der Kombinationstherapie ein erhöhtes Vorkommen von hepatosplenalen T-Zelllymphomen beobachtet wurde [8]. Die Dosis und die Dauer einer begleitenden Steroidtherapie sollten so niedrig und so kurz wie möglich gehalten werden, um das Infektionsrisiko und auch das Nebenwirkungspotenzial der Kortikosteroide zu minimieren. Das heißt es sollte sofort nach der Infliximabgabe ein schnelles Ausschleichen versucht Induktions- und Erhaltungstherapie bei der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa Infliximab ist bei der Colitis ulcerosa indiziert zur Behandlung eines mittelschweren bis schweren aktiven Krankheitsverlaufes bei Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroiden und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben [6]. Analog wie beim Morbus Crohn wird auch bei der Colitis ulcerosa das Starten der Infliximabtherapie als Induktionstherapie empfohlen. Bei erfolgt die Erhaltungstherapie in 8-wöchentlichen Abständen. Eine begleitende Therapie mit einer Immunsuppression sollte bei 8-wöchentlicher Therapie ebenfalls nach 6 Monaten gestoppt DBI DER BAYERISCHE INTERNIST 1/

6 cme.medlearning.de Thema Bei der akuten, intra-venös (i. v.) steroidrefraktären Colitis ulcerosa stellt IFX statt den bisher verwendeten Therapien, Ciclosporin A und Tacrolimus, eine klare Therapiealternative dar, zumal IFX in dieser Situation bei einem auch als Langzeittherapie eingesetzt werden kann. Im Rahmen einer kürzlich veröffentlichten Studie war die Effekivität von IFX in dieser Situation bei i. v. steroidrefraktären Colitis ulcerosa mit drohender Notwendigkeit einer Kolektomie vergleichbar mit der Effektivität von Ciclosporin A [14]. Spricht die Erkrankung jedoch nicht auf diese medikamentösen Therapien innerhalb von 5 bis 7 Tagen an, beziehungsweise verschlechtert sich der klinische Zustand des Patienten, bietet sich die Kolektomie als Alternative der Wahl dar. Wann kann die Erhaltungstherapie gestoppt werden? Die Frage, ob und wann IFX in der CED-Langzeittherapie gestoppt werden kann, muss für jeden Fall individuell entschieden werden, vor allem weil auch der natürliche Verlauf der CED nicht vorhergesagt werden kann. Im Rahmen einer großen belgischen Studie zum Langezeitverlauf einer Therapie des Morbus Crohn mit IFX konnten rund 20 % der Crohn-Patienten mit einer Langzeitremission der CED die Infliximab- Therapie nach einem Median von 6 Monaten und einem Median von vier Infusionen stoppen und blieben insgesamt für einen Median von 47 Monaten in klinischer Remission nach dem Stopp der Infliximab-Therapie [17]. Das Stoppen der Infliximab-Therapie wurde für jeden Patienten individuell entschieden, als Voraussetzung für ein Stoppen der Anti- TNF-Therapie galt eine klinische Remission der CED und eine mukosale Heilung [17]. Vorhersagekräftige Faktoren, die bei der Entscheidung für ein Stoppen oder Unterbrechen hilfreich sein könnten, konnten nicht identifiziert Im Rahmen einer kürzlich veröffentlichten Studie der GTAID-Gruppe wurde bei Crohn-Patienten mit mindestens 6 monatiger steroid-freier Remission die Anti-TNF-Therapie gestoppt [15]. Rund 50 % der Crohn Patienten hatten bereits in den ersten zwei Jahren nach Absetzten der Anti-TNF-Therapie einen Schub des Morbus Crohn unter Immunmodulation mit Azathioprin oder Methothrexat. In dieser Studie wurde allerdings die mukosale Heilung bei Absetzen nicht adressiert [15]. Diese Empfehlungen gelten auch für die Colitis ulcerosa, wie eine Skanidnavische Studie zeigte [16]. Zusammenfassend muss ein Unterbrechen bzw. ein Stoppen der Infliximab-Therapie individuell für jeden Patienten anhand von klinischen, radiologischen und endoskopischen Befunden individuell entschieden Wichtig sind dabei eine mindestens 12 monatige Remission der CED und eine mukosale Heilung. Eine endoskopische Evaluation oder bei einem Morbus Crohn mit Dünndarmbefall eine Evaluation der Aktivität der CED im Rahmen einer MRT-Sellink-Untersuchung sollte vor Absetzen der Anti-TNF-Therapie durchgeführt Bei Patienten, die jedoch therapierefraktär gegenüber einer immunsuppressiven Therapie mit Azathioprin oder Methothrexat sind, sollte Infliximab als Monotherapie bei erfolgreicher Induktionstherapie mit Remission des Patienten in 8 wöchentlichem Abstand als Erhaltungstherapie fortgeführt Adalimumab Seit 2007 ist der humane IgG1 Antikörper gegen TNF-α, Adalimumab (Humira ) zugelassen in Deutschland für die Therapie eines schwergradigen, therapierefraktären Morbus Crohn bei Patienten, die auf eine konventionelle immunsuppressive Therapie einschließlich Kortikosteroiden und Immunmodulatoren (AZA, 6-Mp, MTX) unzureichend angesprochen haben bzw. bei denen eine Unverträglichkeit oder medizinische Kontraindikation für solche Therapien besteht oder die eine Intoleranz gegenüber einer Therapie mit Infliximab entwickelt haben [10, 11, 12]. Seit April 2012 ist Adalimumab auch zugelassen zur Therapie der Colitis ulcercosa bei moderaten bis schweren Verläufen der Colitis ulcerosa, die refraktär ist gegenüber konventionellen Therapien [22, 23, 24]. Größte Innovation bei der CED mit Adalimumab ist die subkutane Verabreichungsform dieser Anti-TNF-Therapie. Somit wird die Patientin/der Patient unabhängiger von fixen Konsultationen beim behandelten CED-Zentrum, da sie/er sich das Medikament selbst subkutan verabreichen kann und die Patientenbetreuung durch das jeweilige CED Zentrum flexibler gestaltet werden kann [10-12, 22-24]. Indikation Eine Wirksamkeit von Adalimumab konnte in zahlreichen Studien nachgewiesen werden zur Induktion einer Remission des Morbus Crohn. Auch in der Langzeittherapie des Morbus Crohn existiert nun eine gute Datenlage, die ebenfalls in der Langzeittherapie des Morbus Crohn mit Adalimumab hervorragende Ergebnisse hinsichtlich der Remissionsraten und mukosalen Heilungsraten liefert [10, 11, 12]. Eine Wirkung von Adalimumab bei fistulierenden Morbus Crohn wurde zwar gezeigt, aber eine genaue Beurteilung der therapeutischen Wertigkeit von Adalimumab gegenüber bereits etablierten Therapien (vor allem gegenüber Infli- 24 DBI DER BAYERISCHE INTERNIST 1/2-2013

7 Thema cme.medlearning.de ximab) für die Behandlung von Fisteln beim Morbus Crohn scheint schwierig. Hierzu sind noch weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien mit genau definierten klinischen Endpunkten, beispielsweise unter Einbeziehung der Magnetresonanztomographie notwendig [10, 11, 12]. Bei der Colitis ulcerosa wurde ebenfalls eine gute Effektivität bei der moderaten bis schweren Colitis ulcerosa beobachtet, allerdings nur im 160/80 mg Regime über einen Zeitraum von einem Jahr. Aussagekräftige Langzeitdaten liegen hierbei noch nicht vor [22-24]. Therapieschema und Dosierung Im Gegensatz zu Infliximab wird Adalimumab subkutan injiziert. Empfohlen wird für die Induktionstherapie beim Starten der Adalimumab-Therapie eine Dosis von 80 mg zu Woche 0, gefolgt von 40 mg zu Woche 2 und mit einer weiteren Erhaltungstherapie von 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen [8]. Optional kann, wenn ein rascheres von Adalimumab bei entsprechender Klinik des Patienten notwendig ist, mit 160 mg Adalimumab zu Woche 0 (Dosis kann als vier Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden) und mit 80 mg Adalimumab zu Woche 2 gestartet werden [8]. Während der Induktionsbehandlung sollte Humira laut den Zulassungsbestimmungen in Kombination mit Kortikosteroiden verabreicht Im Falle einer Unverträglichkeit gegen Kortikosteroide, oder wenn eine weitere Behandlung mit Kortikosteroiden nicht sinnvoll ist, kann Humira auch als Monotherapie verabreicht Wenn Adalimumab abgesetzt wurde, kann es erneut verabreicht werden, wenn die Zeichen und Symptome der Erkrankung wieder auftreten. Zu einer erneuten Verabreichung nach mehr als acht Wochen seit der letzten Dosis liegen nur wenige Erfahrungen vor. Während der Erhaltungstherapie können Kortikosteroide gemäß den klinischen Empfehlungen ausgeschlichen Patienten, bei denen ein Wirkverlust auftritt, können von einer Erhöhung der Dosis auf 40 mg Adalimumab pro Woche profitieren oder auf eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg alle 2 Wochen. Einige Patienten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapie angesprochen haben, können von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine weitere Behandlung von Patienten, die in diesem Zeitraum nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte sorgfältig abgewogen werden [8]. Wechsel zwischen verschiedenen Anti-TNF-Therapien Im Rahmen der kürzlich veröffentlichten SWITCH -Studie wurden Patienten, bei denen sich der Morbus Crohn unter laufender Anti-TNF- Therapie mit Infliximab in klinischer Remission befand, elektiv auf eine Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab umgestellt [21]. Dies war signifikant assoziiert mit einem Wirkungsverlust der Second Line-Anti-TNF-Therapie und mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate im Rahmen der Second Line-Anti-TNF-Therapie [21]. Daher sollten erst alle therapeutischen Möglichkeiten (Interventionen) der jeweiligen First Line-Anti- TNF-Therapie zur Wiedererlangung einer klinischen Wirkung ausgeschöpft werden, bevor zu einer anderen Anti-TNF-Therapie gewechselt wird, egal mit welcher Anti-TNF-Therapie begonnen worden ist. Vor dem Starten der zweiten Anti-TNF-Therapie sollte die Aktivität der CED mittels Endoskopie oder Schnittbildgebung ermittelt Ausblick Neue humanisierte Anti-TNF-alpha- Antikörper, wie Golimumab sind momentan in der klinischen Prüfung bei der CED. Golimumab zeigte bereits bei der rheumatoiden Arthritis eine hocheffektive Wirkung und kann subkutan als auch intravenös verabreicht Seit 2009 ist Golimumab unter dem Handelsnamen Simponi bereits zugelassen für die Therapie der rheumatoiden Arthritis, des Morbus Bechterew und der Psoriasis-Arthritis [25]. Im Rahmen einer großen PhaseIII- Studie zur Therapie einer moderaten bis schweren Colitis ulcerosa mit Golimumab (PURSUIT-Studie) konnte eine ähnliche Effektivität von Golimumab bei der Colitis ulcerosa wie bei einer Therapie mit Infliximab gezeigt Alle eingeschlossenen Patienten hatten einen therapierefraktären Verlauf der CED gegenüber einer konventionellen Therapie und waren naiv gegenüber einer Anti- TNF-Therapie. Noch in diesem Jahr soll Golimumab in Europa für die Therapie der Colitis ulcerosa zugelassen werden [25]. Vor kurzem wurden die Daten einer Phase III-Studie (Gemini) zu Vedolizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen alpha(4)beta(7) Integrin bei einer moderaten bis schweren Colitis ulcerosa veröffentlicht. Bei allen eingeschlossenen Patienten lag ein therapierefraktärerer Verlauf der CED gegenüber konventionellen Therapien vor, bei fast 40 % der Patienten versagten vorherige Anti-TNF-Therapien. Es konnte eine hervorragende Effektivität von Vedolizmab in dieser Patientenkohrte gezeigt werden bei einem sehr geringen Nebenwir- DBI DER BAYERISCHE INTERNIST 1/

8 cme.medlearning.de Thema kungspotenzial ohne signifikanten Unterschied zur Placebogruppe. Weltweit wurden bereits mehr als CED-Patienten mit Vedolizumab behandelt, bis jetzt wurde noch keine PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie) beobachtet, wie sie bei Natalizumab beschrieben wurde [26]. Die Möglichkeiten bei der CED, dabei insbesondere in der Langzeittherapie der CED, wurden vor allem in der letzten Dekade spektakulär erweitert. Es ist zu Erwarten, dass auch in Zukunft immer mehr und vor allem immer schneller neuere Therapieformen entwickelt Dabei wird die richtige Indikationsstellung und die Auswahl geeigneter Patienten für diese Therapien aber eine immer wichtigere Rolle spielen, wenn nicht sogar die entscheidende Schlüsselrolle für ein erfolgreiches Ergebnis dieser Therapien. Summary For the treatment of inflammatory bowel disease (IBD) we have today several new treatment options with excellent outcomes in IBD treatment, especially in the long term. However, most important seems to be the individual selection of the patient for the relevant treatment option. Especially in patients with high risk of progression of the disease associated with complications of penetrating and stenosing disease behaviour in Cohn s disease patients or with a high risk for the need of colectomy in patients with ulcerative colitis and the need for frequent IBD surgeries and hospitalizations, immunosuppression with e.g. Azathioprine and the initiation of an anti-tnf treatment should be discussed early after diagnosis of IBD. To minimize the potential additive risk profile for side effects, a monotherapy should be aimed in the long term. Today, steroid treatment should play only a role in the treatment of a flare and has to be avoided in longterm treatment in patients with IBD. The ultimate goal in the treatment of IBD long-term should be achieving mucosal healing additionally to steroid-free remission. Especially anti-tnf treatment has been shown to achieve mucosal healing in the long-term in patients with IBD. Keywords: Cohn s disease, ulcerative colitis, treatment, steroid-free remission, mucosal healing, anti-tnf therapy, immunosuppression. Dr. med. Fabian Schnitzler CED Ambulanz Medizinische Klinik II Klinikum Großhadern Marchioninistr München Literatur 1. Vermeire S, van Assche G, Rutgeerts P. Review article: Altering the natural history of Crohn's disease-evidence for and against current therapies. Aliment Pharmacol Ther 2007 Jan 1; 25(1): Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002 May 4; 359(9317): Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004 Feb 26; 350(9): D'Haens G, Baert F, van Assche G et al. 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