Klinik für Anästhesiologie. Matthias Heringlake. Niedriger Gefäßwiderstand: Immer nur Noradrenalin, oder gibt es bessere Alternativen?

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1 Klinik für Anästhesiologie Niedriger Gefäßwiderstand: Immer nur Noradrenalin, oder gibt es bessere Alternativen? Matthias Heringlake Deklaration potentieller Interessenkonflikte: Berater- und Vortragshonorare durch Covidien und Orion Pharma

2 Agenda (Patho-)physiologische Aspekte: Der Standard: Noradrenalin Alternativen: Dopamin? Adrenalin? Vasopressin? Methylenblau? Schlussfolgerungen und Perspektiven

4 Circulatory Shock Vincent JL et al. N Engl J Med 2013;369:

5 Systemische und regionale Effekte von Hypoperfusion und Schock Organdysfunktion Inflammation Hypoperfusion Sympathoadrenerge Aktivierung Hyperglykämie

6 Cardiac dysfunction after hemorrhagic shock in rats. Activated neutrophils in the ventricular wall 5h after hemorrhage Sato H et al. Shock 2007

7 Functional significance of inflammatory mediators in a murine model of resuscitated hemorrhagic shock FS [%] * * Vallejo JG et al. Am J Physiol 2005: 288: H1272

8 Hemorraghe-induced alpha - adrenergic signaling results in myocardial TNF-alpha expression and contractile dysfunction Shahani R et al. Am J Physiol 2001; 281: H84-H92

9 INFLAMMATORY MEDIATORS IN HEART FAILURE Anker SD et al. Heart 2004;90:

10 Cardiogenic shock complicating myocardial infarction - Expanding the paradigm Hochman J et al. Circulation. 2003;107:

11 Interleukin-6 concentrations are an independent predictor of 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. * * Geppert A et al. Crit Care Med 2006 Vol. 34, No. 8

12 Proinflammatory impact of norepinephrine in cardiomyocytes: increased IL-6 production, which is suppressed by carvedilol Müller-Werdan U et al. Crit Care 1999, 3 (suppl 1):P111

14 Einteilung der Adrenorezeptoren α β α 1 α 2 β 1 β 2 β 3 Postsynaptisch: Vasokonstriktion Präsynaptisch: Inhibition der NA Freisetzung Herzfrequenz Kontraktilität Lipolyse neg. Inotropie? Postsynaptisch: Vasokonstriktion Vaso- und Bronchodilatation

15 Inotropes and Vasopressors - Review of Physiology and Clinical Use in Cardiovascular Disease Overgaard et al. Circulation. 2008;118:

16 und Intensivmedizin Beta-Adrenergic Signaling in Heart Failure Lohse MJ et al. Circ Res 2003;93:

17 und Intensivmedizin Endogenous beta 3 -adrenoreceptor activation contributes to left ventricular and cardiomyocyte dysfunction in heart failure L-748,337, a specific beta3-ar antagonist ISO (Isoproterenol) NAD (Nadolol) a potent beta1- and beta2-ant, which does not inhibit beta3-ars Morimoto et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 286: H2425 H2433, 2004.

18 Noradrenalin Jentzer JC et al. J Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2014

19 Noradrenalin - pharmakologische Effekte I Endogener postganglionärer Neurotransmitter des Sympathikus Systolischer, diastolischer und Pulsdruck Geringer Effekt auf SV und HZV Geringe chronotrope Effekte Koronarer Blutfluss (diastolischer Druck ) Myokardiale Apoptose ( intracelluläres Calcium)

20 Noradrenalin - pharmakologische Effekte II Geringere Splanchnikushypoperfusion bei Sepsis im Vergleich Dopamin (bei vergleichbarer Blutdrucksteigerung) - Ruokonen E et al. Crit Care Med 21; 1993 Verbesserung der Nierenperfusion (durch Blutdrucknormalisierung) - Desjars P et al. Crit Care Med 17: Martin C et al. Crit care Med 18: 1990 Verschlechterung der Splanchnikus- und Nierenperfusion bei Hypovolämie - Conger JD et al. Kidney Int 19: 1981

21 Noradrenalin (in der Herzchirurgie - S3 - Leitlinie) Der klinische Einsatz von NA in der Intensivmedizin umfasst Krankheitsbilder, die durch einen stark erniedrigten peripheren Gefäßwiderstand mit erhöhtem Herzzeitvolumen, wie exemplarisch bei einem Postperfusionssyndrom, gekennzeichnet sind. Der Einsatz von NA ist gerechtfertigt, wenn andere Therapieverfahren, insbesondere eine Volumengabe, keinen ausreichenden Blutdruck sicherstellen. NA wird titriert, um eine ausreichende Perfusion der vitalen Organe zu erreichen. Ist ein Vasopressor indiziert, so ist nach Konsensusmeinung des Expertengremiums Noradrenalin als einziger zugelassener Vasopressor das Mittel der Wahl. Diese Empfehlung wird aufgrund der hohen klinischen Relevanz aufgewertet und mit einem GoR von A bewertet. Carl M et al. GMS German Medical Science 2010, Vol. 8

23 Dopamin Jentzer JC et al. J Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2014

24 Dopamin Dosisabhängige Effekte an D1, D2, Beta1, Beta2, Alpha1Receptoren Nierendosis: (0,5-3 µg/kg/min): RBF, Diurese Niedrig dosiert (3-5µg/kg/min): Vasodilatation, Inotropie, (Diurese ) Mittelhoch dosiert: (5-10 µg/kg/min): Inotropie, (HR ), SVR Hoch dosiert: (> 10µg/kg/min): (Inotropie±), HR, SVR

25 und Intensivmedizin Dopamin verbessert die Nierenfunktion??? Dopamin e Levosimend an cardiac index RBF GFR Bragadottir et al. Crit Care Med. 2013; 41:

26 Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock De Backer et al. N Engl J Med 2010;362:

27 Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock Dopami n NA De Backer et al. N Engl J Med 2010;362:

29 Adrenalin Jentzer JC et al. J Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2014

30 Adrenalin Dosisabhängige Stimulation von Beta 1; Beta 2, und Alpha 1 Rezeptoren niedrige D. : 0.05 µg/kg/min >> Vasodilatation, Inotropie mittlere D. : µg/kg/min >> Inotropie, (SVR ) hohe D.: > 0. 2µg/kg/min >> Inotropie, SVR Selektive Splanchnikushypoperfusion (bei Sepsis): Hepatischer Blutfluss (im Vergleich mit NA-Dobutamin) phi (im Vergl. mit NA + Dobutamin) Meier-Hellmann A et al. Crit Care Med 25, 1997

31 A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients Myburgh JA et al. Intensive Care Med (2008) 34:

34 Is Epinephrine During Cardiac Arrest Associated With Worse Outcomes in Resuscitated Patients? Dumas F et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:2360 7

36 Vasopressin - Physiologie Hypophysenhinterlappenhormon = Antidiuretisches Hormon Freisetzung aus Granula bei Anstieg der Plasmaosmolalität und Abfall des arteriellen Blutdrucks (Barorezeptorreflexbogen) Freisetzung aus dem Herz bei Zunahme der Wandspannung Freisetzung aus der Nebenniere bei gesteigerter Katecholaminfreisetzung Rezeptoren: V1: Vasokonstriktion V2: Gesteigerte Wasserreabsorption durch Zunahmen der Permeabilität der Sammelrohre, pulmonale und renale Vasodilatation

37 Vasopressin - Pharmakologische Effekte Geringere direkte cerebrale Vasokonstriktion als Katecholamine SV - HZV +/- (oder bei Anstieg des SVR - vagal vermittelt) Sensitivität gegenüber Noradrenalin Inhibiert Vasodilatation Hemmung ATP abhängiger K+- Kanäle Hemmung der Interleukin vermittelte NO - Produktion Hemmung adrenerger Rezeptordownregulation Vasokonstriktorische Effekte erhalten während Azidose und Hypoxie

38 Vasoconstrictor Responses to Vasopressor Agents in Human Pulmonary and Radial Arteries arginine vasopressin (, n = 4) norepinephrine (, n = 4) phenylephrine (, n = 4), metaraminol (, n = 3 5) Currigan DA et al. Anesthesiology 2014; 121:930-6

39 Vasopressin versus Norepinephrine Infusion in Patients with Septic Shock In this multicenter, randomized, double-blind trial 778 patients with septic shock and were receiving a minimum of 5 μg of norepinephrine per minute to receive either low-dose vasopressin (0.01 to 0.03 U per minute) or norepinephrine (5 to 15 μg per minute) in addition to open-label vasopressors. The primary end point was the mortality rate 28 days after the start of infusions. Russel et al. N Engl J Med 2008; 358:9

40 Cardiac ischemia in patients with septic shock randomized to vasopressin or norepinephrine Mehta et al. Critical Care 2013, 17:R117

41 Vasopressin Compared with Norepinephrine Augments the Decline of Plasma Cytokine Levels in Septic Shock Russel J et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:

42 Perioperative infusion of low- dose of vasopressin for prevention and management of vasodilatory vasoplegic syndrome in patients undergoing coronary artery bypass grafting-a double-blind randomized study Papadopoulos et al. Journal of Cardiothoracic Surgery 2010, 5:17

43 Endothelin and vasopressin influence splanchnic blood flow distribution during and after cardiopulmonary bypass Bomberg H et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2013;145:539-47)

44 Vasopressin Aggravates Cardiopulmonary Bypass-Induced Gastric Mucosal Ischemia Bomberg H et al. Eur Surg Res. 2015;54(1-2):75-86.

45 Vasopressin Aggravates Cardiopulmonary Bypass-Induced Gastric Mucosal Ischemia In conclusion, CPB leads to decreased tissue perfusion of the gastric mucosa. This is associated with a marked upregulation of ET-1 and ET A and further paralleled by an increased apoptotic cell death. Although vasopressin administered during CPB aggravates gastric mucosal ischemia, it still prevents alterations in the endothelin system and does not induce gastric mucosal injury. In our experiments, only CPB with vasopressin application reached the baseline gastric oxygen saturation levels at the end of the experiment. Bomberg H et al. Eur Surg Res. 2015;54(1-2):75-86.

46 Vasopressin and terlipressin in adult vasodilatory shock: a systematic review and meta-analysis of 9 randomized controlled trials Vasopressin compared with NE decreased mortality in: - adult patients (RR, 0.87 (0.76 to 1.00); P = 0.05) - patients with septic shock (RR, 0.87 (0.75 to 1.00); P = 0.05). There was no difference in adverse events between the vasopressin and control groups. Serpa Neto et al. Critical Care 2012, 16:R154

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48 VANISH - Trial

49 VANISH - Trial

50 VANISH - Trial

51 VANISH - Trial

52 VANISH - Trial

54 Methylene Blue for Distributive Shock: A Potential New Use of an Old Antidote. x Jang DH et al. J. Med. Toxicol. (2013) 9:

55 Methylene Blue Reduces Mortality and Morbidity in Vasoplegic Patients After Cardiac Surgery 638 consecutive cardiac surgery patients screened. Vasoplegic syndrome (VS) was defined by the presence of the following five criteria: (1) hypotension, (2) low filling pressures, (3) high or normal cardiac index, (4) low peripheral resistance, and (5) vasopressor requirements. Pts. with vasoplegia were randomized to receive 1.5 mg/kg of methylene blue or a placebo. 56 pts. presented with VS (8.8%). Levin RG et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 9

56 Methylene Blue is Associated With Poor Outcomes in Vasoplegic Shock The current study identified the use of methylene blue as treatment for vasoplegia to be independently associated with poor outcomes. While further studies are required, a thorough risk-benefit analysis should be applied before using methylene blue and, perhaps, it should be relegated to rescue use and not as first-line therapy. MB no: 169 MB yes: 57 Weiner MM et al. J Cardiothoracic Vasc Anesth 27, 2013: pp

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59 Schlussfolgerungen I Vasopressoren erst dann, wenn trotz angemessenem Volumenstatus und kardialer Funktion kein adäquater Perfusionsdruck erzielt werden kann. Ausnahme: akuter Schock Circulus vitiosus: Hypoperfusion >> Sympathoadrenerge Aktivierung >> Inflamamation >> Hypoperfusion Noradrenalin ist immer noch empfohlener Standard, verstärkt aber als Adrenorezeptoren-Agonist die Schock-Kaskade Als sinnvolle Alternativen bleiben nur nonadrenerge Vasopressoren: Vasopressin: zunehmend positive Daten - Sepsis, HCH Methylenblau: eher spärliche und unklare Datenlage

60 Ungeklärte Fragen und Perspektiven Allgemeiner Mangel an adäquaten Studien mit sinnvollem Therapiealgorithmen Unklare rechtliche Situation: Noradrenalin: Zulassung nur für septischen Schock!! Vasopressin: Zulassung für septischen Schock!! Methylenblau: Zulassung für Methämoglobinämie!! Alternative Substanzen?

61 Primäre Behandlung einer perioperativen Hypotonie mittels..?

62 Klinik für Anästhesiologie Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit