Myelodysplastisches Syndrom. S. Wirths

Transkript

1 Myelodysplastisches Syndrom S. Wirths

2 Übersicht Low-risk MDS Lenalidomid ± Epo #223 High-risk MDS Nivolumab und Ipilimumab ± 5-Aza #344 Prädiktive Mutationen & allogene SCT #53

3 Lenalidomide bei low-risk MDS Lenalidomide bei MDS with isolated del5q hohe Ansprechrate (major erythroid response 70%, CyCR) verlängertes overall survival Ähnliche Ansprechraten bei einzelner weiterer Aberration WHO2016: +1 weitere, nicht Chromosom 7 caveat: TP53 Lenalidomide bei non-del5q MDS deutlich geringere Ansprechrate, keine Zulassung Epo bei low-risk-mds Ansprechen nach Epo-Spiegel, Transfusionsabhängigkeit (NordicScore)

4 Lenalidomide ± Epoetin in LR MDS #223, List, Intergroup E2905 Studie (ECOG-ACRI & NCI NIH) Primärer Endpunkt: Major erythroid response (MER, Transfusionsfreiheit oder 2 Hb-Punkt-Anstieg)

5 Lenalidomide ± Epo: Ergebnisse

6 Lenalidomide ± Epo: Ergebnisse

7 Lenalidomide + Epoetin alfa Restores Erythropoietin Sensitivity in Patients With Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes Bestätigung der Aktivität von Lenalidomid mono bei non-del5q-mds Ansprechrate entspricht früheren Studien CC-5013-MDS-005 Phase III Studie Überraschender Effekt in Kombination mit Epo Bestätigung im cross-over CD45-Isoformen und STAT5-signalling? #224 HOVON89 Lena ± Epo: kein Synergismus, sequentiell Perspektive: Studien zu GDF-11-Antagonisten (Luspartercept) rekrutieren LR-MDS ± Ringsideroblasten

8 Checkpoint-Inhibitoren bei MDS Rationale Expression von PD1, PDL-1 und PDL-1 und CTLA4 Überexpression nach HMA-Therapie und Resistenz unter anderem auf CD34+ Progenitoren Expression von PDL1- und -2 auf infiltrierenden CD8- T-Zellen Yang, Leukemia 2014 Irrationale Effektivität immunsuppressive Therapie ATG/CSA, Alemtuzumab Assoziation von MDS mit Autoimmunphänomenen

9 Checkpoint-Inhibitoren bei MDS Rationale Expression von PD1, PDL-1 und PDL-1 und CTLA4 Überexpression nach HMA-Therapie und Resistenz unter anderem auf CD34+ Progenitoren Expression von PDL1- und -2 auf infiltrierenden CD8- T-Zellen Yang, Leukemia 2014 Irrationale Effektivität immunsuppressive Therapie ATG/CSA, Alemtuzumab Assoziation von MDS mit Autoimmunphänomenen

10 A Phase II Study Evaluating the Combination of Nivolumab or Ipilimumab with Azacitidine in Pts with Previously Treated or Untreated MDS #344, Garcia-Manero, MDACC

11 Nivolumab oder Ipilimumab: Kohorte der HMA-vortherapierten Patienten HMA, Monate

12 Ipilimumab oder Nivolumab ± 5-Aza: ORR

13 Ipilimumab oder Nivolumab ± 5-Aza: ORR

14 Driver Somatic Mutations and Transplantation Decision Making in Patients with Myelodysplastic Syndrome #53, Rossi Retrospektive Registerstudie der GITMO 401 Patienten mit MDS (und AML aus MDS) nach allosct 34 Gene NGS Della Porta JCO 2016

15 Zahl der Mutationen, RUNX1, ASXL1 und TP53 mit höherem post-allosct-rezidivrisiko assoziiert

16 Mutationen sind ein vom IPSS-R unabhängiger Prädiktor

17 Mutationen sind ein vom IPSS-R unabhängiger Prädiktor

18 Mutationen sind ein vom IPSS-R unabhängiger Prädiktor

19 Zusammenfassung Unabhängige Prädiktoren für ein Rezidiv nach allosct: Knochenmarkblastenzahl Zytogenetisches Risikoprofil (in Anlehnung an IPSS-R) Art der Konditionierung (MAC vs RIC) Mutationsstatus von ASLX1 RUNX1 und TP53 Prognostisch ungünstiger Einfluss durch allosct nicht aufgehoben #69 Lindsley, CIBMTR, n=1500, 127 genes TP53 (RAS-pathway, JAK2 (TRM))

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22 A Randomized Phase II Study of Low-Dose Decitabine Versus Azacitidine in Patients with Low- or Intermediate-1-Risk MDS #226 Jabbour et al, MDACC, on behalf of MDS Clinical Research Consortium

23 Low-dose HMA in LR MDS: Ansprechraten

24 Low-dose HMA in LR MDS: Ansprechraten

25 Ipilimumab oder Nivolumab ± 5-Aza Mediane Anzahl Behandlungszyklen: 3 (1-11)

26 Low-dose HMA in LR MDS: OS und EFS Beide Substanzen/Dosierungen gut verträglich und effektiv: ORR: 60%; 1-yr EFS: 65%; 1-yr OS: 85% ORR Decitabine > 5-Aza (insbesondere bei >5% Blasten) Open label Phase II: LD-Decitabine, LD-5-Aza, 5-Aza d1-5 und BSC

27 Lenalidomide ± Epo: Dauer MER