AMN107 bei fortgeschrittener CML und Ph+ALL. PD Dr. med. Oliver G. Ottmann

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1 1 Kurztitel Leukämieform Altersgruppe AMN107 bei fortgeschrittener CML und Ph+ALL Glivec -resistente chronisch myeloische Leukämie (CML) in akzelerierter Phase oder Blastenkrise, rezidivierte/refraktäre Ph+ALL > 18 Jahre Art der Studie Titel Studienleiter Phase IA / II Eine multizentrische Phase IA/II Dosiseskalations-Studie mit kontinuierlicher täglicher Applikation von oralem AMN107 bei bei Patienten mit Glivec -resistenter CML in akzelerierter Phase oder Blastenkrise, rezidivierter/refraktärer Ph+ ALL, und anderen bösartigen hämatologischen Erkrankungen PD Dr. med. Oliver G. Ottmann mailto:ottmann@em.uni-frankfurt.de Studienziele Trotz guter klinischer Effektivität von Glivec bei Patienten mit CML in chronischer Phase stellt die Glivec-Resistenz bei Patienten mit fortgeschrittenen Philadelphia Chromosom (Bcr/Abl) positiven Leukämien ein erhebliches therapeutisches Problem dar. Ursachen dieser Resistenzen sind insbesondere Punktmutationen von Bcr/Abl, die die Bindung von Glivec verhindern, sowie eine Überexpression von Bcr/abl, sodaß nur unzureichende zelluläre Wirkspiegel erreicht werden. Der neu entwickelte Abl-Kinaseinhibitor AMN107 ist eine Weiterentwicklung von Glivec, die gegenüber mehreren klinisch relevanten Mutationen von Bcr/Abl wirksam ist und eine gegenüber Glivec fach stärkere Inhibition der Phosphorylierung von Bcr/Abl aufweist. Daher ist zu erwarten, daß AMN107 klinisch deutlich effektiver als Glivec sein könnte. Primäre Studienziele 1. Ermittlung der maximal tolerablen Dosis (MTD) und dosislimitierenden Toxizität (DLT) von AMN107 bei einmal täglicher oraler Gabe als Einzelsubstanz bei erwachsenen Patienten mit Glivec -resistenter CML in akzelerierter Phase oder Blastenkrise, oder rezidivierter/refraktärer Ph+ALL. 2. Charakterisierung des pharmakokinetischen Profils von AMN107 im Plasma sowie (sofern Proben verfügbar) in Tumorzellen und normalen hämatopoetischen Zellen Sekundäre Studienziele 1. Bei der MTD Charakterisierung der Sicherheit und Tolerabilität von AMN107, einschließlich akuter und chronischer Toxizitäten bei Patienten mit Glivec -resistenter CML-AP oder BC,

2 2 rezidivierter/refraktärer Ph+ALL, und anderen hämatologischen Neoplasien. 2. Untersuchung tumorspezifischer Mutationen und Änderungen der Genexpression in Blut und Knochenmark 3. Bei der MTD Evaluation der Sicherheit und präliminären antitumor-aktivität bei: Patienten mit Glivec -resistenter CML-AP oder BC, Glivec -resistenter CML in chronischer Phase, rezidivierter/refraktärer Ph+ALL, Hypereosinophilie Syndrom (HES) / chronisch eosinophiler Leukämie (CEL), und systemischer Mastozytose (SM). Patienten mit Glivec Intoleranz (definiert als Patient der eine Therapie mit Glivec aufgrund von schwerwiegenden (Grad 3 oder 4) unerwünschten Wirkungen beendet hat, ohne gutes Ansprechen auf Glivec ) werden den jeweiligen Erkrankungs-spezifischen Behandlungsgruppen zugeordnet. Einschlußkriterien Patienten mit zytopathologisch bestätigter Diagnose einer Ph+ ALL, die auf Standardtherapie entweder refraktär sind oder danach rezidivierten, oder Patienten mit CML in Blastenkrise oder akzelerierter Phase die gegenüber Glivec resistant sind. Nach Ermittlung der maximal tolerierten Dosis (MTD): Patienten mit CML in chronischer Phase die auf Glivec nicht ansprechen, systemische Mastocytose oder hypereosinophilem Syndrom/ chronisch eosinophiler Leukämie. Patienten mit Systemischer Mastocytose müssen eine klinische Behandlungsbedürftigkeit aufweisen. Nach Ermittlung der MTD: Patienten mit jeder der eligiblen Erkrankungen die Glivec intolerant sind (definiert als Patienten nach Absetzen von Glivec Therapie aufgrund von Grad 3 oder 4 adverse events und Ausbleiben eines major response auf Glivec ). Alter 18 Jahre WHO Performance Status 2 Folgende Laborwerte: Leukozyten (WBC) 30x10 9 /L. Zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea, Vincristin oder Cyclophosphamid ist erlaubt; allerdings darf keine Therapie innerhalb der 7 Tage vor erster Gabe von AMN107 mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und Kortikosteroide, die bis zu 48 Stunden vor erster Applikation von AMN107 Kalium 3.8 mmol/l oder korrigierbar Gesamtkalzium (entsprechend Serum Albumin) unterer Normgrenze oder korrigierbar Magnesium unterer Normgrenze oder korrigierbar

3 3 Phosphat unterer Normgrenze oder korrigierbar ALT and AST 2.5 x oberer Normgrenze oder 5.0x oberer Normgrenze falls tumorassoziiert Alkalische Phosphatase 2.5 x oberer Normgrenze Serum Bilirubin 1.5 x oberer Normgrenze Serum Kreatinin 1.5 x oberer Normgrenze oder 24-Std. Kreatinin clearance 50 ml/min Unterschriebene Einverständniserklärung Ausschlußkriterien Cytopathologisch bestätigte leukämische ZNS Infiltration Eingeschränkte kardiale Funktion, einschließlich: LVEF < 45% (MUGA scan oder Echocardiographie) Kompletter Linksschenkelblock Verwendung eines Herzschrittmachers ST Negativierung > 1mm in 2 oder mehr Ableitungen und/oder T Wellen Inversion in 2 oder mehr benachbarten Ableitungen kongenitales langes QT Syndrom Anamnestisch bekannte oder aktuelle signifikante ventrikuläre oder atriale Tachyarrhythmien Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute) QTc > 480 msec beim screening EKG Rechtsschenkelblock, bifasciculärer Block, oder links anteriorer Hemiblock Andere klinisch signifikante Herzerkrankung (z.b. Angina pectoris, Herzinsuffizienz, unkontrollierte arterielle Hypertonie, anamnestische labile Hypertonie, schlechte Compliance mit antihypertensiver Behandlung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate) Eingeschränkte gastrointestinale (GI) Funktion oder GI Erkrankung, die einen möglichen Einfluß auf die Resorption von AMN107 ausübt (z.b. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierbare Nausea, Emesis, Diarrhoe, Malabsorption oder Dünndarmresektion) Einnahme von Warfarin oder vergleichbaren Antikoagulantien Akute oder chronische Leber- oder Nierenerkrankung ohne Bezug zur Tumorerkrankung Andere aktive schwerwiegende oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z.b. unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive oder unkontrollierte Infektion) die unakzeptable Sicherheitsrisiken bedeuten oder Compliance mit Protokoll beeinträchtigen würden. Behandlung mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfactoren (z.b. G-CSF, GM-CSF) 1 Woche vor

4 4 Beginn der Studiensubstanz. Erythropoetin ist erlaubt. Chemotherapie 1 Woche (6 Wochen for Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C) oder innerhalb 5 Halbwertszeiten der letzten Dosis vor Beginn der Studiensubstanz. Ausgenommen sind zytoreduktive Therapien wie in den Einschlußkriterien beschrieben. Immunotherapie 1 Woche vor Beginn der Studiensubstanz Gabe einer experimentellen Substanz 4 Wochen oder eines in Erprobung befindlichen zytotoxischen Medikaments innerhalb 1 Woche (oder innerhalb 5 Halbwertszeiten der Applikation einer solchen zytotoxischen Substanz) Großfeldbestrahlung 4 Wochen oder limited field palliative Bestrahlung < 2 Wochen vor Beginn der Studiensubstanz Großer chirurgischer Eingriff 2 Wochen vor Einnahmebeginn des Studienmedikaments Bekannte HIV Infektion Anamnestisch bekanntes anderes primäres Malignom das aktuell klinisch signifikant ist oder derzeit einer aktiven Intervention bedarf. Fehlende Bereitschaft oder Unfähigkeit zur Teilnahme am Behandlungsprotokoll Therapie Der Abl-Kinaseinhibitor AMN107 ist ebenso wie Glivec als Hartgelatinekapsel formuliert und wird einmal täglich oral gegeben. Die Dauer jedes Behandlungszyklus beträgt 4 Wochen. Im Falle eines therapeutischen Ansprechens bei Fehlen von Kontraindikationen ist die Gabe von AMN107 für weitere Therapiezyklen möglich, solange der Patient von der Behandlung profitiert. Eine intraidividuelle Dosissteigerung ist prinzipiell möglich. Die Behandlung mit AMN107 kann grundsätzlich ambulant durchgeführt werden, wobei die Untersuchungen vor Studieneinschluß sowie im Verlauf die z.t. umfangreichen pharmakokinetischen Untersuchungen kurze stationäre und/oder tagesstationäre Aufenthalte erforderlich machen können. Kontrolluntersuchungen erfolgen zunächst (während der ersten beiden Zyklen) wöchentlich, danach zweiwöchentlich. Diese Termine müssen am Studienzentrum in Frankfurt wahrgenommen werden. Design Erste Studienphase (Dosiseskalationsphase): Es werden zunächst Patienten mit Bcr/Abl positiver, fortgeschrittener CML oder Ph+ALL, die auf Glivec unzureichend oder nicht mehr ansprechen, eingeschlossen. Nach Vorliegen der Daten zur Medikamentensicherheit wird die Patientenkohorte für die nächsthöhere Dosisstufe eröffnet. Eine intraindividuelle Dosissteigerung ist möglich, sofern keine Sicherheitsbedenken bestehen und eine verbesserte klinische Wirksamkeit erwartet wird.

5 5 Phase II Studienausweitung nach Vorliegen der MTD und bei Zeichen klinischer Effektivität: In dieser zweiten Studienphase können zusätzlich Patienten mit CML in chronischer Phase, die auf Glivec nicht mehr ansprechen, sowie Patienten mit systemischer Mastozytose oder Hypereosinophilie-Syndrom eingeschlossen werden, da bei diesen Erkrankungen ebenfalls eine gute pathophysiologische Rationale für den Einsatz dieses neuen Kinaseinhibitors besteht. Ansprechpartner Sponsor PD Dr. med. Oliver G. Ottmann Dr. med. Barbara Waßmann Zentrum der Inneren Medizin Medizinische Klinik III, Abt. Hämatologie/Onkologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai Frankfurt Tel: (069) Fax: (069) Novartis Pharma AG