Haben Medikamente bei der Behandlung der mittelschweren Hypertonie eine Rationale oder werden Surrogatmarker behandelt?

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1 Advocatus diaboli Haben Medikamente bei der Behandlung der mittelschweren Hypertonie eine Rationale oder werden Surrogatmarker behandelt? I. Vorwort In Heft 3/2000 der anzeigenfreien Fachzeitschrift internistische praxis findet man Dinge, die mancher Autor schon immer publizieren wollte, die sich aber kein Verleger zu drucken traute. Dieses Mal schreibt der Direktor des Institutes für Klinische Pharmakologie der Universität Magdeburg, F.P. Meyer, Sentenzen, die sich auf einen Fremdmitteletat geradezu atomisierend auswirken müssen. Er beschäftigt sich mit der Jahrzehnte alten therapeutischen Angewohnheit einer medikamentösen Hochdrucktherapie und setzt dabei einen Terminus ein, dessen wissenschaftliche Trennschärfe für das Gros der klinischen Studien den Charme einer frisch geölten Guillotine abstrahlt: die Number needed to treat (NNT). Sie gibt an, wieviele Patienten über einen bestimmten Zeitraum behandelt werden müssen, um ein abträgliches Ereignis (Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt etc.) bei einem Einzigen von ihnen abzuwenden. Die Kenntnisnahme der NNT zählt zum Schlimmsten, was der traditionelle Therapeut gewärtigen kann und sollte auf frustrationsresistente Momente (z.b. nach dem Urlaub) verlegt werden. Die NNT dürfte gleichwohl zum Goldstandard für die Beurteilung eines Therapieerfolges prädestiniert sein. Beispiel: Für die Star -Therapie der Herzinsuffizienz oder linksventrikulären Dysfunktion mit ACE-Hemmern destillierte man aus fünf Studien mit Patienten eine NNT für den Endpunkt Tod von 26 heraus. 1 Über 35 Monate mussten demnach 26 Patienten behandelt werden mit dem Er- gebnis: bei 25 Patienten kein Effekt gegenüber Plazebo und bei einem Patienten ein Weiterleben. Zu Recht erhebt sich die Frage, wie es bei den Therapieregimen anderer Krankheitsbilder aussieht. Die NNT gilt ausweislich ihrer nahezu kompletten publizistischen Vermeidung in den deutschen Ärzteblättern und frei verteilten Printmedien als Herrschaftswissen der Ordinarien und hartnäckiger Rechercheure. F.P. Meyer fährt das schwere Geschütz NNT auf dem milliardenschweren Umsatzschlachtfeld Hypertoniebehandlung auf und stellt die Frage nach dem Sinn chronisch etablierter Therapiemaßnahmen. Ausdrücklich befasst sich Meyer nicht mit der Therapie hypertensiver Dringlichkeiten und Notfälle sowie mit anderen schweren Hypertonieformen. Diese Feststellung ist wichtig, um die Zahl der Missverständnisse um einen gefährlichen Anteil zu kürzen. Meyer geht es um die milde und mittelschwere sowie die isolierte systolische Hypertonie und deren Behandlung im Alter, also um die Patienten, die der Allgemeinmediziner tagtäglich vor sich hat und die er mehr oder weniger durch Zufall entdeckt. Es geht ihm um Patienten, die sich in der Regel recht wohl fühlen und deren Compliance weniger gut ausgeprägt ist. Meyers Überlegungen könnten beenden, was der Namensgeber seiner Universität, Otto von Guericke, mit ebenso 1 Quelle: Flather MD et al. Hamilton General Hospital, Hamilton, Canada. Longterm ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355: zitiert nach internistische praxis, 3/ BDI Rundschreiben

2 kraftvollen wie frustran tätigen Zugpferden ausgetrieben hat: den Horror vacui, in diesem Fall die Angst vor dem unterbliebenen Rezept. Meyers Evaluation stellt einen Anschlag auf vieles dar, was der Hypertensiologie und ihren zahlreichen Richtlinienfreunden lieb und teuer ist. All ihre Fachgesellschaften tragen allerdings das Kainsmal industrieller Sponsierung und haben die Firmen schlimmstenfalls als korporative Mitglieder in sich. Damit haben sie das Problem, den Rückstand zu unabhängigen Experten zunächst einmal durch die Offenlegung der wirtschaftlichen Liganden zu kürzen. Im Folgenden bringen wir Auszüge aus der provokanten Publikation von F.P. Meyer. Die Herausgeber der internistischen praxis haben sich offenbar nicht getraut, die Arbeit sine-sine abzudrucken. Die Präsentation erfolgte im Doppelpack: zunächst Meyers Thesen und dann einige angeforderte Stellungnahmen. Prophylaktisch bringen auch wir einen jeweils kurzen Auszug aus den Antithesen. Für die Diskussion sollte auch die Sicht der Patienten bedacht werden. Bildlich gesprochen heißt eine hervorragende NNT von z.b. 26, dass die gesamte Medikamententherapie der Vormittagssprechstunde eines Internisten nur einem Patienten genützt hat und im Übrigen für die Katz war. Eine interessante Überlegung: Die Chance, beim Roulette in der Spielbank einen Zahlen-Volltreffer ( Plein ) zu landen beträgt 1:35. Das entspräche der NNT im Sinne einer Number needed to try von 35. Für die gängige Medikamententherapie wäre das ein sehr guter Wert. Selbstverständlich würde man jedem abraten, seinen Spielbankeinsatz auf eine einzige Zahl im Roulette zu fokussieren wegen faktischer Aussichtslosigkeit. Betrachtet man die tägliche Praxis der Medikamententherapie und ihrer zugehörigen NNT näher, so kann eine gewisse Nachdenklichkeit nicht ausbleiben. (BY) II. Thesen von F.P. Meyer, Magdeburg Laupacis u. Mitarb. (25) haben den Begriff NNT eingeführt. Number needed to treat (NNT) Sie definierten: The number needed to be treated is the number of patients who must be treated in order to prevent one adverse event. Adverse events sind nachteilige Ereignisse, z.b. Todesfälle, Schlaganfälle usw. Diese Aussage kann auch positiv formuliert werden, wenn gefragt wird, wie viele Patienten behandelt werden müssen, um ein (definiertes?) Behandlungsziel zu erreichen. Erstes Beispiel STOP-Studie In der STOP-Studie (Tab. 1) wurde überprüft, welchen Nutzen ältere Patienten (70-84 Jahre) mit einer mittelschweren Hypertonie aus dem Einsatz von b-rezeptorenblockern und/oder Diuretika ziehen können (24). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass es zu hoch signifikanten und klinisch relevanten Reduktionen sowohl der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität als auch der Gesamtmortalität kommt. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen. Sieht man sich einige Ergebnisse in der Tab. 1 kritisch an, kann man den Optimismus der Autoren nicht teilen. Die Reduktion der Ereignisse (= Reduktion des absoluten Risikos) betrug zwischen 1,6 und 3,3%-Punkte. Wie sind diese Angaben vom Arzt zu werten und für den Patienten zu interpretieren? (...) Was bedeutet eine Reduktion der Ereignisse um 3,3%-Punkte im Verlauf von 25 Monaten? 100:3,3=30. Mit anderen Worten, um 1 Todesfall zu vermeiden, müssen 30 Patienten 2 Jahre lang mit b-rezeptorenblockern/diuretika behandelt werden. Da die Studien in der Regel unterschiedlich lang sind und zwischen 1 Jahr und 6 Jahren dau- BDI Rundschreiben

3 Tabelle 1 STOP-Studie (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) (24) Ereignis Plazebo (n = 815) Verum (n = 812) Ereignisreduktion NNT n % n % %-Punkte 2 Jahre* 1 Jahr** Gesamtmortalität 63 7,7 36 4,4 3, Kardiovaskuläre Mortalität 26 3,2 13 1,6 1, Schlaganfall Mortalität und Morbidität 53 6,5 29 3,6 2, Blutdruck (mmhg) 188/97 166/87 NNT = Number needed to treat * = bezogen auf die mittlere Beobachtungsdauer ** = standardisiert auf 1 Jahr Einbezogen wurden Patienten (63%, mittleres Alter 76 ( Jahre), die nach einer Plazebophase von 1 Monat einen systolischen Blutdruck zwischen 180 und 230 mmhg und einen diastolischen Blutdruck von mindestens 90 mmhg oder einen diastolischen Blutdruck zwischen 105 und 120 mmhg unabhängig vom systolischen Blutdruck aufwiesen. Mittlere Ausgangswerte: 195/102 mmhg. Randomisation:Verum (Atenolol 50 mg/d oder Metoprolol 100 mg/d oder Pindolol 5 mg/d; gegebenenfalls wurden Diuretika Hydrochlorothiazid 25 mg/d + Amilorid 2,5 mg/d hinzugefügt oder vice versa) versus Plazebo. Geringfügige Abweichungen waren möglich. Die Beobachtungsdauer betrug im Mittel 25 Monate. ern können, kann man solche Zahlen schlecht vergleichen. Aus diesem Grund kann es zweckmäßig sein, die NNT-Werte auf einen bestimmten Zeitabschnitt zu standardisieren; naheliegend ist der überschaubare Zeitraum von 1 Jahr. Dann muss der NNT-Wert noch mit der Studiendauer multipliziert werden, und daraus resultiert, dass 61 Patienten 1 Jahr lang behandelt werden müssen, um 1 Todesfall zu vermeiden. Jeder kann erkennen, dass der Benefit für die Patienten nicht besonders hoch ist und dass der kritische Arzt sich fragen muss, ob bei dieser Klientel eine antihypertensive Behandlung wirklich erforderlich ist. Das ist nicht nur ein Kostenproblem. Die 29 bzw. 60 anderen Patienten, die ohne den gewünschten Effekt medikamentös belastet werden, haben ja gegebenenfalls mit Nebenwirkungen zu rechnen, Interaktionen mit anderen Pharmaka können störend wirken, und natürlich erhöhen viele zusätzliche Pharmaka die Noncompliance drastisch, wodurch sich die Studienergeb- nisse in der täglichen Routine sowieso nicht einfach reproduzieren lassen. Die Standardisierung auf 1 Jahr ist theoretisch nur dann möglich, wenn die Risikoreduktion im Verlauf einer Studie konstant ist. Das müsste immer separat geprüft werden und ist nicht a priori zu erwarten. Zweites Beispiel SHEP-Studie Die Autoren der SHEP-Studie (Tab. 2) erkennen bei Patienten, die älter sind als 60 Jahre und an einer isolierten systolischen Hypertonie leiden, einen Nutzen durch die Behandlung mit Chlorthalidon oder Chlorthalidon+Atonolol (26). Bezogen auf die Gesamtmortalität sind die Daten folgendermaßen zu interpretieren: 83 Patienten müssen 4,5 Jahre behandelt werden, um 1 Todesfall zu verhindern. 46 BDI Rundschreiben

4 Anders ausgedrückt: es müssten 375 Patienten 1 Jahr lang behandelt werden, um 1 Todesfall zu verhindern. Die anderen Werte sind analog zu interpretieren. Der nur sehr marginale Benefit für ältere Hypertoniker ist offenkundig. Es resultiert wie schon bei der STOP-Studie die Frage, ob in einem komplexen Therapiekonzept jeder moderate Hochdruck zwangsläufig medikamentös behandelt werden muss. Drittes Beispiel HOT-Studie Die mit enormem Aufwand ( Patienten aus 26 Ländern) durchgeführte HOT-(Hypertension Optimal Treatment)-Studie (11), von der sich alle Medikamentenfreaks sehr viel erhofften, zeigte, dass man eine massive Therapie mit 3 Medikamenten (Felodipin+ACE-Hemmer oder b-rezeptorenblocker+diuretikum) betreiben musste, um einen geringfügigen Effekt zu erreichen (Tab. 3). Die publizistische Aufwertung in der industrieabhängigen Literatur sieht natürlich viel positiver aus: Das Herzinfarkt-Risiko sank in der Zielgruppe 80 mmhg um 28% im Vergleich Tabelle 2 SHEP-Studie (Systolic Hypertension in the Elderly Programm) (26) Ereignis Plazebo (n = 2.371) Verum (n = 2.365) Ereignisreduktion NNT n % n % %-Punkte 4,5 Jahre* 1 Jahr** Nicht tödliche Ereignisse Schlaganfall 149 6,3 96 4,0 2, TIA82 3,4 62 2,6 0, Herzinfarkt 74 3,1 50 2,1 1, Linksherzversagen 102 4,3 48 2,0 2, Tödliche Ereignisse Gesamtsterblichkeit , ,0 1, kardiovaskulär 112 4,7 90 3,8 0, Schlaganfall 14 0,6 10 0,4 0, nicht kardiovaskulär 103 4, ,6-0,3 Blutdruck (mmhg) 155/72 143/68 NNT = Number needed to treat TIA = Transitorische ischämische Attacke * = bezogen auf die mittlere Beobachtungsdauer ** = standardisiert auf 1 Jahr Einbezogen wurden Patienten (57%, 14% Schwarze, mittleres Alter 72 ± 7 Jahre) mit einem systolischen Blutdruck zwischen 160 und 219 mmhg und einem diastolischen Blutdruck unter 90 mmhg. Mittlere Ausgangswerte: 170/77 mm- Hg Patienten wurden vor dem Versuch nicht antihypertensiv behandelt, bekamen schon Antihypertensiva. Randomisation:Verum (Chlorthalidon 12,5 mg/d, gegebenenfalls erhöht auf 25 mg/d, gegebenenfalls Atenolol 25 mg/d oder 50 mg/d) versus Plazebo. Bei Kontraindikation gegen Atenolol wurde Reserpin (0,05 mg/d) gegeben. Die Beobachtungsdauer betrug im Mittel 4,5 Jahre. BDI Rundschreiben

5 zur Zielgruppe 90 mmhg (27). Tatsächlich wird das Ereignis Herzinfarkt um 0,37%-Punkte gesenkt, d.h. es müssen 270 Patienten 3,8 Jahre lang behandelt werden, um 1 Herzinfarkt zu vermeiden; 1 Jahr lang müssten Patienten behandelt werden. Mit anderen Worten: Die Senkung des diastolischen Blutdrucks um 10 mmhg, die mit einem hohen Aufwand erreicht wird, wirkt sich kaum aus. Alle anderen Ereignisse wurden in Tab. 3 nicht dargestellt, da sie noch (...) marginaler ausfielen. Die ursprüngliche Beobachtungszeit von 2,5 Jahren musste verlängert werden, da einfach zu wenig kardiovaskuläre Ereignisse auftraten. Zusammenfassung Berlowitz u. Mitarb. (49) beklagen, dass sich viele Ärzte nicht intensiv genug um ihre Hochdruckpatienten kümmern. Die Autoren bezogen sich auf Tabelle 3 HOT-Studie (Hypertension Optimal Treatment) (11) Ereignis 90 (mmhg)a 85 (mmhg)b 80 (mmhg)c Ereignisreduktion NNT %-Punkte 3,8 Jahre* 1 Jahr** Alle Patienten (n) Alle Herzinfarkte (%) 1,34 1,02 0,97 0,37*** Diabetiker (n) Große kardiovaskuläre Ereignisse (%) 9,0 6,8 4,4 4, Alle kardiovaskulären Ereignisse (%) 9,6 8,4 6,0 3, Kardiovaskuläre Mortalität (%) 4,2 4,2 1,4 2, NNT = Number needed to treat * = bezogen auf die mittlere Beobachtungsdauer ** = standardisiert auf 1 Jahr *** = in der Sekundärliteratur als Risikoreduktion von 28% dargestellt (27) Einbezogen wurden Patienten (mittleres Alter 61,5 [50-80] Jahre); Blutdruck (diastolisch) 105 ( ) mmhg; 26 Länder; 5-stufiges Behandlungskonzept. 1. Stufe: Felodipin (5 mg/d); 2. Stufe: Felodipin (5 mg/d) plus niedrig dosierter ACE-Hemmer oder b-blocker; 3. Stufe: Felodipin (10 mg/d) plus niedrig dosierter ACE-Hemmer oder b-blocker; 4. Stufe: Felodipin (10 mg/d) plus höher dosierter ACE-Hemmer oder b-blocker; 5. Stufe: Felodipin (10 mg/d) plus höher dosierter ACE-Hemmer oder b-blocker+diuretikum. Randomisation: Diastolischer Targetblutdruck: 90 mmhg versus 85 mmhg versus 80 mmhg. Die Beobachtungsdauer betrug im Mittel 3,8 Jahre, da nach den ursprünglich vorgesehenen 2,5 Jahren zu wenig kardiovaskuläre Ereignisse aufgetreten waren. Es wurden nur die Ereignisse aufgeführt, bei denen die Autoren einen p-trend <0,05 angegeben hatten. Der Vergleich zwischen den Targetblutspiegeln erfolgte zwischen der jeweils größten Differenz, d.h. a versus c! 48 BDI Rundschreiben

6 Untersuchungen an 800 älteren Patienten, von denen nur 8% keine antihypertensive Medikation, 27% aber mehr als 3 Antihypertensiva erhielten. Fast alle hatten sie weitere Erkrankungen 34% Diabetes mellitus, 26% Hyperlipidämie, 37% koronare Herzkrankheit, 12% zerebrovaskuläre Komplikationen. In der Arbeit ging es aber nur um das Surrogatkriterium Blutdruck. Es gab keine Aussagen zur tatsächlichen Effizienz oder Intensität der Behandlung. Die gegenwärtige Datenlage erlaubt folgende Schlussfolgerungen für Patienten mit milder und mittelschwerer Hypertonie oder mit einer isolierten systolischen Hypertonie: 1. Allgemeinmaßnahmen (körperliche Aktivität, Ernährung) müssen empfohlen werden. Eine pauschale Kochsalzrestriktion ist nicht erforderlich kann sogar riskant sein. Die Patienten sollten möglichst nicht rauchen. 2. Der Benefit einer antihypertensiven Behandlung mit Diuretika und b-rezeptorenblockern bei älteren Patienten ohne Komorbidität ist außerordentlich mager und rechtfertigt nur selten eine lebenslange Behandlung. Im Zweifel sind Diuretika zu bevorzugen. 3. Für Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, a1- Blocker und andere Substanzen fehlen systematische vergleichende Studien: Blutdruckkosmetik allein ist nicht indiziert. Kalziumantagonisten sollten besonders zurückhaltend eingesetzt werden. Besondere Vorteile der anderen Wirkstoffe sind nicht erkennbar. 4. Diese Aussagen gelten nicht für Hyertoniker mit Komorbidität. Aber auch hier ist ein Umdenken angezeigt. Bei hypertonen Diabetikern können durch die Blutdrucksenkung Komplikationen vermieden werden, aber: ACE-Hemmer haben keinen substanzspezifischen Nutzen. b-rezeptorenblocker sind ebenso geeignet. Diuretika wurden nicht speziell geprüft. 5. Für Patienten im mittleren Lebensalter gibt es keine besonderen Untersuchungen. Zurückhaltung ist also angezeigt, wenn nicht gerade Beschwerden, z.b. Kopfschmerzen, eine Blutdrucksenkung erfordern. Literatur 11.Hansson L, et al. for the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: Dahlöf B, et al. Morbidity and Mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS.An assessment of clinically usefull measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1988; 318: SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265: Heinzl S. Neue Ziele der antihypertensiven Therapie. Arzneimittelther 1999; 17: Berlowitz DR, et al. Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N Engl J Med 1998; 339: Prof. Dr. F.P. Meyer Institut für Klinische Pharmakologie Universitätsklinikum Leipziger Straße 44, Magdeburg (in: intern.praxis, 3/2000 Auszug gering redaktionell bearbeitet wie folgt: Beim Terminus Ereignisreduktion wurde zum besseren Verständnis die Autorenangabe Prozent durch die Bezeichnung Prozentpunkte ersetzt.) III. Angeforderte Kommentare zum Artikel von F.P. Meyer (jeweils ein Statement aus den längeren Stellungnahmen) Selbst wenn man 100 Patienten behandeln müsste, um ein einziges Ereignis, z.b. Mortalität, zu reduzieren, ist dies aus ethisch-moralischen Gründen mehr als gerechtfertigt. Wenn man von etwa 15 Millionen Hypertonikern in Deutschland ausgeht, würden Mortalitätsereignisse ver- BDI Rundschreiben

7 hindert, vorausgesetzt, die 15 Millionen Patienten würden alle behandelt werden! Also kann sich die Frage der Pharmakotherapie überhaupt nicht stellen. Prof. Dr. P. Dominiak Institut für Pharmakologie Medizinische Universität Ratzeburger Allee Lübeck Ist es aber deshalb wirklich angebracht vorzuschlagen, Patienten mit milder bis mäßiger Hypertonie nicht-medikamentös zu behandeln? Wenn wir die von Meyer kritisierte Zahl von 20 Patienten betrachten, die 4,4 Jahre behandelt werden müssen, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern, kann dazu nur gesagt werden, dass man dies natürlich akzeptieren muss (umso mehr, als bei länger dauernder Therapie die Anzahl jener, die davon profitieren würden, weiter zunähme). Dazu ein Beispiel: In Wien leben rund Hypertoniker; von ihnen ist etwa 1/3 behandelt, 2/3 sind unbehandelt. Von den Behandelten sind etwa (10%) normoton. Gelänge es innerhalb von 5 Jahren, die Zahl der Behandelten auf 2/3 ( Menschen) zu erhöhen und von diesen wenigstens 50% auf normotone Werte zu senken, könnte innerhalb dieser Zeit die derzeitige Anzahl von Herzinfarkten und Schlaganfällen von auf reduziert werden. Das ist immerhin eine Reduktion um Einzelschicksale, eine absolute Risikoreduktion! (Man sieht, dass das Jonglieren mit Begriffen wie relative Risikoreduktion und absolute Risikoreduktion zu anderen Vorstellungen führt als die Realität!) Prof. Dr. G. Hitzenberger Institut für Hypertoniker Kinderspitalgasse 10 A-1090 Wien Bedenkt man, dass bei nur 25-37% aller medikamentös behandelten Hypertoniepatienten der Blutdruck therapiebedingt ausreichend gesenkt ist, so sind Publikationen bzw. Äußerungen, welche den Sinn und den Nutzen einer antihypertensiven Therapie schmälern können, aus klinischer Sicht nicht hilfreich. Prof. Dr. F.W. Lohmann Freie Universität Berlin Prinz-Handjery-Straße 11c Berlin (aus. intern.praxis, 3/2000 Hans Marseille Verlag GmbH München Telefax: @t-online.de 50 BDI Rundschreiben