Erkrankungen der angeborenen Immunität
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- Gisela Klein
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1 Erkrankungen der angeborenen Immunität Ärztliche Fortbildung am , Berlin Horst von Bernuth Klinik für Pädiatrie m.s. Pneumologie und Immunologie U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
2 Patient 1 - Anamnese 5 Monate alt: Cervikaler Lymphknotenabszess links Operation und Nachweis S. aureus 6 Monate alt: Cervikaler Lymphknotenbaszess rechts Nabelschnurabfall nach 18 Tagen Operation und Nachweis S. aureus Familienanamnese: Keine unklaren Todesfälle, keine Konsanguinität, keine Immundefekte bekannt Eigenanamnese: Keine Gedeihstörung, kein Minderwuchs, keine Mikrozephalie 1 Jahr 5 Monate: zur Diagnose führende Episode Rohrer, Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011
3 Patient 1 - Anamnese und Status 1 Jahr 5 Monate: zur Diagnose führende Episode Verlegung aus Saarlouis nach Homburg/ Saar bei Pneumonie und frustraner iv antibiotischer Behandlung, da unter Therapie Entwicklung eines Pleuraempyem Aufnahmestatus: Tachydyspnoe mit anstoßender Atmung Hepatomegalie, diffuser Druckschmerz o Abwehrspannung T 40.2 C G 10 kg (P 33), L 80 cm (P 44) Gortner, Große-Onnebring, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011
4 Patient 1 - Immunologische Diagnostik 1 Basisdiagnostik: (im Normalbereich) Großes Blutbild IgG 1780 mg/ dl, IgA 239 mg/ dl, IgM und IgE in der Norm Impfantikörper Spezialdiagnostik: (im Normalbereich) DHR Test Ausschluss Septische Granulomatose Rohrer, Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011
5 Patient 1 - Immunologische Diagnostik 2 Spezialdiagnostik: (auffällig) patient control lab control IL-6 in pg/ml Pam2CSK2 LPS IL-1β PMA/Iono Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar; Kölsch et al, Berlin, unpubliziert 2011
6 Patient 2 - Anamnese 11 Monate alt: nachts: Erbrechen, erhöhte Temperatur am Tage zunächst Besserung müde und schlapp am Nachmittag Zuckungen Einweisung in Klinik mit Transport am Nachmittag in Klinik: Respiratorische Insuffizienz bei zweitem Krampfanfall Intubation und Beatmung am Abend: Lichtstarre Pupillen Cefotaxim/ Dexamehtason Verlegung in Kinderklinik
7 Patient 2 - Anamnese und Status Impfstatus: 3 x Infanrix und Prevenar 13 Status bei Übernahme: intubiert und beatmet lichtstarre Pupillen, kein Corneareflex petechiale Blutungen keine Diurese Katecholamine, Volumentherapie Lumbalpunktion: trüber Liquor S. pneumoniae Verlauf nach 24: weder Diurese noch cerebr. Perfusion
8 Patient 2 - Immunologische Diagnostik 1 Basisdiagnostik: (im Normalbereich) IgG, IgA, IgM Impfantikörper Spezialdiagnostik: CD62L Shedding auf Granulozyten nach Stimulation mit Agonisten der Toll-like Rezeptoren fehlend.
9 Patient 2 - Immunologische Diagnostik 2 Spezialdiagnostik: (auffällig) Pam2CSK4 LPS TNFa patient control CD62L Andres, Strehl, et al zur Publikation aktzeptiert; Assay: Kölsch, Labor Berlin Immunologie
10 Patient 2 - Immunologische Diagnostik 2 Spezialdiagnostik: (auffällig) IL-6 (pg/ml) 6000 patient control day control medium Pam2CSK2 LPS IL-1 βpma/iono Andres, Strehl, et al zur Publikation aktzeptiert; Assay: Kölsch, Labor Berlin Immunologie
11 Defekte in Toll-like und Interleukin-1 Rezeptor Signalwegen Mikrobielle Komponenten/ Interleukin-1β Toll-like/ IL-1 Rezeptoren TIR TIR MyD88 TIR TIR IRAK-4 IRAK-1 DD DD DD DD DD P KD KD KD Abbau von IRAK-1 Zytosol IKK/ IκΒ MAPK Zellkern NF- κβ AP-1 IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-γ... Picard et al, Science 2003
12 Invasive Infektionen und Erreger IRAK-4 Defekt Invasive MyD88 Defekt Nicht-invasive Infektionen Meningitis Sepsis Arthritis Osteomyelitis Abszess S. pneumoniae S. aureus Strept spp P. aeruginosa Gram neg spp von Bernuth & Picard et al, Medicine 2010
13 Akute-Phase Antworten Temperatur ( C) CrP (mg/l) IRAK4-/- MyD88-/- IRAK4-/- MyD88-/ < 1Jahr > 1 Jahr Picard & von Bernuth et al, Medicine 2010
14 Patient 3: Akute-Phase Antwort Virusinfekt Meningitis Tag 0 6 Temperatur ( C) 37,7 38 CrP (mg/ l) Leukozyten (/µl) Neutrophile (/µl)
15 Prognose Infektionen Überleben months # Ohne Infektion years # Kein Tod nach dem 8., keine invasive Infektion nach dem 14. Lj Picard & von Bernuth et al, Medicine 2010
16 Patienten 4-7 Anne Hélène Lebrun Meningitis 17 Jahre alt P4 P5 Hypogammaglobulinämie +/- superinfizierte Varizellen Normale Haut P6 P7 - rezidivierende Otites, Tonsillites und Infektionen der oberen Atemwege - Abszesse (Hämatome und Leber) (S.aureus) - Hypogammaglobulinämie - keine Antikörper gegen alle S.pneumococci- Serotypen trotz 23-valenter Impfung - Keine Isohämaglutinine - IgA-lineare Dermartitis, 13 Jahre alt
17 Patienten 8-10 Anne Hélène Lebrun P8 - rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege - rezidivierende Pneumonien - rezidivierende Durchfälle - rezidivierende Urticaria - Hyper-IgA - Memory CD27+B Zellen erniedrigt P9 P10 - rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege - Hypogammaglobulinämie - rezidivierende Pneumonien - rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege - rezidivierende Pneumonien Normale Haut
18 Immundefekt durch 5 UTR Mutation in NEMO R62X Q98X Q236X Q239X Y241X Q290X Q384X E391XQ403X...AG GC... E57K L80P L153R R173G R175P L227P A288G D311N D406V M407V C417R, F, Y NH 2 1 X420W 419 COOH IA IA 5 IA 1 II III IV V VI VII VIII IX X CC1 CC2 LZ ZF (+1) G>C 518(+2) T>A 1056(-1) G>A 117_127dup 638_42dup Ex4_6 dup 1166_78dup 110_111insC 521_23insC 1110_11insC 1161_67insC 1218insA 214delC 220delG 266_9del 516delT 551_88del 570delG 639_45del 811_28del 896delC1078delC1116delT1161delC 1163_75del ex4_10del I-ID-only, ID-only, I-EDA-ID, EDA-ID, OL-EDA-ID Immundefekt ohne Ektodermale Dysplasie Lebrun, unpublished
19 Patient 11: Ekzem vor dem 2. Lebensmonat Hyper IgE Syndrom Bild: Volker Wahn
20 Immundefekte mit verminderter IL-6 Produktion oder IL-6 Wirkung Bakterien TNFRs TLRs IL-1Rs MyD88 NOD IRAK-4 IL-6R JAK1 NEMO IKK IκBα NF-κB α β MAPK IL-6 JAK2 TYK-2 STAT-3 Picard et al, Science 2003 von Bernuth & Ku et al., J Exp Med 2007 von Bernuth et al, Science 2008 Minegishi et al, Immunity 2006 Minegishi et al, Nature 2008 Holland et al, NEJM 2008
21 Behandlungsoptionen Antibiotische Prophylaxe: Wirksam gegen Penumokokken, Staphylokokken (und Pseudomonaden?) Vollständiger Impfstatus Überprüfung der Titer gegen Pneumokokken: Ggf nachimpfen, falls refraktär ggf IgG Substitution Rasches Handeln und invasive Diagnostik auch bei unspektakulär anmutender Infektion.
22 Zusammenfassung Invasive bakterielle Infektion und/ oder Staphylodermie Defekte der Innate Immunity? Hypogammaglobulinämie CVID und männlicher Patient 4Innate Immunity NEMO Defekt? Ekzem vor dem 2. Lebensmonat Immundefekt? Hyper IgE Syndrom?
23 Mitarbeiter, Kollegen, Geldgeber Margret Oberreit Karoline Strehl Anne Hélène Lebrun Michael Bauer Uwe Kölsch Christian Meisel Hans-Dieter Volk Klaus Schwarz Jörg Grosse Onnebrink Tilmann Rohrer Domink Shöndorf Johannes Liese Steffen Kunzmann Oliver Andres
24 Weitere Informationen - Kontakt (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie) (Pädiatrische Immunologie, Charité) Lehrbuch Wahn, Seger, Wahn, Holländer: Pädiatrische Allergologie und Immunologie, Urban & Fischer 2005 Labor Labor Berlin - Fachbereich Immunologie Charité Campus Virchow Augustenburger Platz Berlin Pädiatrische Immunologische Diagnostik: Margret.Oberreit@laborberlin.com oder horst.von-bernuth@laborberlin.com
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