Elbasvir/ Grazoprevir (Zepatier )
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- Bernt Kopp
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1 Elbasvir/ Grazoprevir (Zepatier ) Nachdem vor kurzem erst das FAM Epclusa mit dem NS5A-Inhibitor Velpetasvir und dem NS5B-Inhibitor Sofosbuvir auf den Markt gekommen ist (s. Neue Arzneistoffe 2016: Velpetasvir), steht nun bereits die nächste Fixkombination zweier direkt wirksamer Virustatika (DAA) zur Therapie der Hepatitis C-Infektion zur Verfügung. Das Präparat Zepatier enthält mit 50mg Elbasvir sowie 100mg Grazoprevir je Filmtablette sogar zwei neue DAAs mit unterschiedlichen Wirkmechanismen (Strukturformeln s. Abbildung 1). Elbasvir ist mittlerweile nach Daclatasvir, Ombitasvir, Ledipasvir und Veltapasvir bereits der fünfte HCV-NS5A- Inhibitor auf dem Markt seit in 2014 mit Daclatasvir der erste NS5A-Hemmer zugelassen wurde (s. Tabelle 1). Der zweite Wirkstoff, Grazoprevir, ist ein NS3/4A- Serinprotease-Hemmer der zweiten Generation und seit 2011 nach Boceprevir, Telaprevir, Simeprevir und Paritaprevir auch schon der fünfte Protease-Hemmer, der zur Therapie der HCV-Infektion zugelassen wurde (s. Tabelle 1). DAA FAM Zulassung HCV-Target Boceprevir Victrelis 2011 NS3/4A-Protease Telaprevir Incivo 2011 NS3/4A-Protease Sofosbuvir Sovaldi 2014 NS5B-Polymerase Simeprevir Olysio 2014 NS3/4A-Protease Daclatasvir Daklinza 2014 NS5A Ledipasvir (+Sofosbuvir) Harvoni 2014 NS5A (+NS5B-Polymerase) Ombitasvir +Paritaprevir +Ritonavir Viekirax 2015 NS5A +NS3/4A-Protease +kein eigenes (Booster für Paritaprevir) Dasabuvir Exviera 2015 NS5B-Polymerase Velpetasvir (+Sofosbuvir) Epclusa 2016 NS5A (+NS5B-Polymerase) Elbasvir +Grazoprevir Zepatier 2016 NS5A +NS3/4A-Protease Tabelle 1: Übersicht der bisher zugelassenen oralen DAAs sowie fixen Kombinationen aus DAAs, deren FAMs, das jeweilige Jahr der Zulassung sowie die Zielstrukturen/Targets der einzelnen Wirkstoffe im HCV-Virus. 1 CA
2 Zepatier ist damit nach Viekirax die zweite Fixkombination zweier DAAs, die zusätzlich zu einem NS5A-Hemmer einen NS3/4A-Protease-Hemmer enthält. Die dritte Substanz in Viekirax, das Ritonavir, besitzt keinen eigenen Angriffspunkt innerhalb des HCV, sondern es wirkt als pharmakokinetischer Booster des Protease- Hemmers Paritaprevir. Abbildung 1: Zusammensetzung des Anti-HCV-Arzneimittels Zepatier Das neue Anti-HCV-Medikament Zepatier ist indiziert zur Therapie der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen. Es kann eingesetzt werden bei den Genotypen 1a/b und 4. Für die Genotypen 2, 3, 5 und 6 ist die Wirksamkeit nicht belegt, so dass eine Anwendung bei diesen Genotypen nicht empfohlen wird. Die Behandlungsdauer mit Zepatier als einzigem verabreichten Virustatikum beträgt normalerweise für Patienten der Genotypen 1a oder 1b oder 4 (mit oder ohne kompensierter Zirrhose (nur Child-Pugh A)) jeweils 12 Wochen. Lediglich Patienten mit den Genotypen 1a und 4, bei denen die Ausgangsviruslast > I.E./ml beträgt oder im Fall des Genotyps 1a, wenn bestimmte NS5A-RAVs (RAV = resistance-associated variants) vorliegen, die die Aktivität des Elbasvirs um mindestens den Faktor 5 verringern, wird zur Vermeidung eines Therapieversagens die Behandlung auf 16 Wochen ausgedehnt und zusätzlich zweimal täglich gewichtsadaptiert Ribavirin gegeben. Die Pharmakokinetik der beiden Einzelsubstanzen Elbasvir und Grazoprevir erlaubt eine einmal tägliche Gabe, wobei die Filmtabletten unzerkaut einzunehmen sind. Die 2 CA
3 pharmakokinetischen Unterschiede (AUC, C max ) zwischen einer Nüchterneinnahme und einer fettreichen Mahlzeit sind so gering, dass sie klinisch irrelavant sind und die Filmtabletten deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden können (Fachinformation Zepatier 2016, Sulejmani et al. 2016, Suraweera et al. 2016). Elbasvir (MK-8742) Elbasvir wurde als NS5A-Hemmer direkt für die Applikation in einer oralen Fixkombination wie z.b. zusammen mit einem Protease-Hemmer entwickelt. Elbasvir ist ein hochselektiver und starker Inhibitor des NS5A-Replikations-Komplexes und hemmt somit die virale Replikation sowie den Zusammenbau des Virus. Als pangentotypischer Inhibitor liegen die mittleren EC 50 -Werte beim Elbasvir für die verschiedenen Genotypen zwischen 0,2 und 3600 pmol/l (Coburn et al. 2013, Liu et al. 2015, Bell et al. 2016). Abbildung 2: Strukturvergleiche: Elbasvir, der Vorläufersubstanz MK-4882 sowie des ersten auf den Markt gekommenen NS5A-Hemmers Daclatasvir (in rot: aromatisches Verbindungsstück; in blau: peptidische Kappen mit Prolin-Valin-Carbamat-Motiv) 3 CA
4 Elbasvir zeigt wie die anderen NS5A-Hemmer auch den typischen, fast dimeren Aufbau mit zwei peptidischen Kappen, den sog. Caps, die über einen rigiden, aromatischen Linker miteinander verbunden sind. Für die peptidischen Kappen wurde beim Elbasvir jeweils auf das von den anderen NS5A-Hemmern bekannte und bewährte Prolin-Valin-Carbamat-Motiv zurückgegriffen (s. z.b. Neue Arzneistoffe 2014: Daclatasvir). Ausgangspunkt für die Entwicklung von Elbasvir (MK-8742) war das 2-Phenyl-benzofuran-Derivat MK-4882 (s. Abbildung 2) (Coburn et al. 2013). Als erster klinischer Kandidat bei MSD zeigte MK-4882 in Tierversuchen signifikante Abnahmen der Viruslast. Allerdings kam es letztlich doch immer zu einem erneuten viralen Durchbruch, so dass ausgehend von MK-4882 ein NS5A-Inhibitor mit verbesserter Aktivität gegen NS5A-Resistenzmutationen entwickelt werden sollte. Dieses Ziel wurde unter Einhaltung der peptidischen Sequenzen durch die Modifizierung der 2-Phenyl-benzofuran-Struktur im Bereich des aromatischen Verbindungsstücks erreicht. Elbasvir enthält nun einen noch sterisch regideren Tetrazyklus mit Indol-Partialstruktur (s. Abbildung 2) (Coburn et al. 2013, Liu et al. 2015). α Grazoprevir (MK-5172) Die HCV-NS3/4A-Protease-Inhibitoren, die momentan bereits zugelassen sind, können in zwei verschiedene Strukturtypen eingeteilt werden. Boceprevir und Telaprevir, die beiden ältesten Protease-Hemmer, gehören zu den peptidomimetischen, linearen α-ketoamiden und stellen kovalent-reversible Inhibitoren der NS3/4A-Serinprotease dar (kovalente, aber langsam reversible Bindung an das Serin im aktiven Zentrum der Protease, serine-trap inhibitors ) Sie wurden ausgehend vom Peptid-Substrat der HCV-Protease entwickelt (s. Neue Arzneistoffe 2011: Boceprevir und Telaprevir) (s. Abbildung 3). Abbildung 3: die kovalent-reversibel bindenden HCV-NS3/4A-Hemmer Boceprevir und Telaprevir mit azyklischer, linearer Struktur und α-ketoamid-partialstruktur 4 CA
5 Die anderen Protease-Hemmer, Simeprevir, Paritaprevir und das neue Grazoprevir, sind keine linearen Peptidomimetika mehr, sondern sie sind peptidomimetische, rigidere Makrozyklen, denen die reaktive Ketoamid-Struktur fehlt. Diese Substanzen binden reversibel und kompetitiv zum Substrat an das aktive Zentrum der Protease. Die Bindung ist durch die fehlende Ketoamid-Struktur nicht kovalenter Natur, sondern kommt über nichtkovalente Interaktionen zustande. Die meisten der derzeit bekannten makrozyklischen Inhibitoren besitzen zudem eine P1 -Acylsulfonamid-Struktur mit Cyclopropyl-Rest, die bioisoster zur P1 -Carbonsäure der frühen makrozyklischen Inhibitoren wie z.b. Ciluprevir (BILN-2061) ist (s. Abbildung 4). Die P1 -Carbonsäure und folglich das bioisostere P1 -Cyclopropyl- Acylsulfonamid resultieren aus der Beobachtung, dass die physiologischen N- terminalen Hydrolyseprodukte durch die freie Carbonsäure des P1 -Cysteins durch Wechselwirkungen mit dem aktiven Zentrum eine sogenannte Produkt-Hemmung der Protease bewirken. In Analogie zum physiologischen P1 -Cystein werden Protease- Hemmer mit P1 -Carbonsäure bzw. Acylsulfonamid-Struktur als product-basedinhibitors bezeichnet. Ein Vorteil des Acylsulfonamids ist, dass es zahlreiche zusätzliche nichtkovalente P1/P1 -Interaktionen zu weiteren Aminosäuren ausbilden kann (besonders mit Gly137 und Ser139), wohingegen die ionische Wechselwirkung mit dem Histidin im aktiven Zentrum erhalten bleibt. Der Cyclopropyl-Rest positioniert sich zusätzlich optimal in der S1 -Tasche des Enzyms. Durch den Austausch der P1 - Carbonsäure durch die Cylopropyl-Acylsulfonamid-Einheit wird die biochemische Aktivität um etwa 50% gesteigert, die zelluläre Aktivität um mehr als 100% (Cummings et al. 2010, Rosenquist 2014, McCauley und Rudd 2016). Beim neuen Grazoprevir genauso wie bei den bislang zugelassenen Protease-Hemmern Simeprevir und Paritepravir handelt es sich um die beschriebenen product-based inhibitors, denn es liegt genau diese P1 -Acylsulfonamid-Gruppe mit Cyclopropyl- Rest vor (s. auch Neue Arzneistoffe 2014: Simeprevir und Neue Arzneistoffe 2015: Paritaprevir). Abbildung 4: Struktur des P1-P3-makrozyklischen NS3/4A-Inhibitors Ciluprevir (BILN-2061)mit P1 - Carbonsäure. Bei den späteren makrozyklischen Inhibitoren ist die P1 -Carbonsäure durch ein P1 -Cyclopropyl-Acysulfonamid ersetzt, was die Aktivität deutlich steigert. 5 CA
6 Unterschiede ergeben sich bei den makrozyklischen Inhibitoren vor allem in Bezug auf den Makrozyklus. Hier ist vor allem zu unterscheiden zwischen P1-P3- makrozyklischen und P2-P4-makrozyklischen Inhibitoren (McCauley und Rudd 2016) Der Prototyp der P1-P3-Makrozyklen ist das oben erwähnte Ciluprevir, der erste NS3/4A-Inhibitor, der sich im klinischen Gebrauch als wirksam erwies, dessen weitere Entwicklung aber wegen kardialer Nebenwirkungen gestoppt wurde (Llinas- Brunet et al. 2010, Stoltz et al. 2011). Zu den P1-P3-makrozyklischen Inhibitoren gehört auch der NS3/4A-Inhibitor der zweiten Generation, das Simeprevir (s. Abbildung 5), das anstelle eines Prolin-Kerns, der bei den meisten Inhibitoren in den Makrozyklus integriert ist, einen Cyclopentan-Ring enthält. Auch Paritaprevir, eigentlich wie alle neueren Hemmer der dritten Generation als Teil einer oralen Fixkombination entwickelt (s. Abbildung 5, Tabelle 1: Viekirax ), gehört in die Gruppe der P1-P3-Makrozyklen mit P1 -Cyclopropyl-Acylsulfonamid-Gruppe. Zusätzlich enthält Paritaprevir ein P4-Methylpyrazin und einen P2-Phenanthridin- Substituenten (McCauley und Rudd 2016). Abbildung 5: P1-P3-Makrozyklen mit P1 -Cylopropyl-Acylsulfonamid-Struktur: der NS3/4A-Inhibitor der zweiten Generation Simeprevir und der NS3/4A-Inhibitor der dritten Generation Paritaprevir Grazoprevir gehört im Gegensatz zu den bislang zugelassenen makrozyklischen Inhibitoren zu den P2-P4-Makrozyklen. Entstanden ist dieser neue Inhibitor bei MSD aus der Analyse von Kristallstrukturen der kompletten NS3/4A-Protease (also mit der signifikant längeren Helikase-Domäne), ohne und im Komplex mit bekannten Inhibitoren (z.b. Ciluprevir), um den Einfluss der Helikase auf die Bindung des Inhibitors zu erfassen (Liverton et al. 2008). Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde ein alternativer, von den bisherigen Inhibitoren abweichender P2- P4.Makrozyklus entwickelt. Einer der ersten Inhibitoren war MK Der erste Kandidat für die Klinik, das optimierte Vaniprevir, folgte schnell auf MK Vaniprevir zeichnete sich insbesondere durch eine verbesserte Pharmakokinetik aus (Mc Cauley et al. 2010, Harper et al. 2012). In Japan ist Vaniprevir unter dem Handelsnamen Vanihep zugelassen. Es wird peroral zweimal täglich eingenommen in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin (McCauley und Rudd 2016). Allerdings wurden ausgehend vom Vaniprevir noch weitere Verbesserungen der Struktur angestrebt. Insbesondere sollte mit der Entwicklung vom Vaniprevir zum 6 CA
7 Grazoprevir ein breiteres Wirkspektrum mit Aktivitäten gegenüber mehreren Genotypen (nicht nur Genotyp 1), Aktivität bei Vorliegen von Resistenzmutationen sowie eine hohe Konzentration der Substanz in der Leber erreicht werden. Grazoprevir ist nun ein starker NS3/4A-Protease-Hemmer der Genotypen 1-6. Zusätzlich ist er auch wirksam bei den klinisch-relevanten Punktmutationen an den Positionen R155, A156, und D168,die bei nahezu allen bislang verfügbaren Protease-Hemmern zur Resistenzbildung führen (Harper et al. 2012, Romano et al. 2012, McCauley und Rudd 2016). Die Struktur des Grazoprevirs liefert einige altbewährte aber auch viele neue Strukturelemente (s. Abbildung 6). Altbewährt und über die beiden Gruppen der P1- P3- sowie P2-P4-Makrozyklen hinweg durchgängig verwendet: das P1 -Cyclopropyl- Acylsulfonamid, auch beim Grazoprevir fehlt es nicht. Abbildung 6: Strukturelle Bausteine des Grazoprevirs Zusätzlich enthält Grazoprevir einen P1-Vinylcyclopropyl-Rest, der auch schon bei frühen P1-P3-Makrozyklen zu sehen ist, wobei die Vinylcyclopropyl-Einheit da dann in den Makrozyklus integriert ist (s. Ciluprevir, Simeprevir und Paritaprevir). Der Grazoprevir-Vorgänger Vaniprevir weist hier interessanterweise noch einen Ethylcyclopropyl-Rest auf. Der Makrozylus enthält wie bei den P1-P3-Makrozyklen auch ein Prolin als Kernstück, das über eine Etherbrücke mit dem P2-Chinoxalin verbunden ist. Der Chinoxalin-Heterozyklus wurde zum Schluss noch in das Molekül integriert und ersetzt den eigentlich vorgesehen Chinolin-Ring mit nur einem Stickstoff. Der Grund hierfür ist ein pharmakokinetisches Problem, das mit dem Kalium-Salz, das durch Deprotonierung der NH-aziden Acylsulfonamid-Struktur gebildet wird. Während das Kalium-Salz der Vorläufer-Verbindung mit Chinolin eigentlich gut wasserlöslich ist, kommt es in wässriger Lösung durch den moderat basischen Stickstoff des Chinolins (pk s ca. 4.47) schnell zu einer Disproportionierung (Protonierung Chinolin-Stickstoffs, Deprotonierung des NH-aziden Acylsulfonamids) unter Bildung eines schwerlöslichen Zwitterions, das nur noch schlecht resorbiert werden kann. Aus diesem Grund wurde anstelle des Chinolins das Chinoxalin mit einer deutlich 7 CA
8 geringeren Basizität (pk 2 ca. 1.2) eingebaut unter Beibehaltung der guten Wirksamkeit. Die 7-Methoxy-Substitution am Chinoxalin-Ring ist optimal für die Aktivität des Grazoprevirs und führt zu geringfügigen Steigerungen der Aktivitäten gegenüber den Genotyp3b- und 1b-Mutationen R155K, A156T und A156V. Der P2-P4-Makrozyklus ist sehr lipophil gehalten, da eine hohe Lipophilie auch zu einer hohen Exposition der Leber gegenüber dem Wirkstoff führt. Die Einführung eines Cyclopropyl-Ringes in den Makrozyklus bedeutet nicht nur eine höhere Lipophilie sondern auch eine deutliche Verbesserung der Wirksamkeit gegenüber Schlüsselmutationen wie z.b. R155K und A156-Mutationen (4-10-fache Steigerung der Aktivität). Insbesondere für A156-Mutationen scheint der Cyclopropyl-Rest optimal zu sein, da er den P2-P4-Makrozyklus, der direkt an A156 angrenzt, etwas von A156 wegschiebt und so mehr Platz erlaubt für die raumfordernden Mutationen A156T und A156V in diesem Bereich (Harper et al. 2012). Kristallstrukturen des Grazoprevirs mit wt-ns3/4a-protease sowie drei wichtigen, Protease-Varianten mit den Punktmutationen R155K, A156T und D168A, die bei fast allen Protease-Hemmern zur Resistenz führen, deuten an, dass Grazoprevir zumindest bei den Mutationen R155K sowie D168A kaum an Wirksamkeit verliert. Eine A156T-Mutation der Protease führt aber zu einer 1000-fach niedrigeren Aktivität des Grazoprevirs, weil der P2-P4-Makrozyklus mit sterisch mit dem Threonin kollidiert und der Makrozyklus praktisch aus dem aktiven Zentrum gedrängt wird (Romano et al. 2012). Literatur: Bell, A.M. et al. Int J Hepatol 2016, 2016: Coburn, C.A. et al. ChemMedChem 2013, 8, 1930 Cummings, M.D. et al. Angew Chem Int Ed Engl 2010, 49, 1652 Fachinformation Zepatier 2016, Merck Sharp & Dohme Limited Harper, S. et al. ACS Med Chem Lett 2012, 3, 332 Liu, R. et al. Antimicrob Agents Chemother 2015, 59, 6922 Liverton, N.J. et al. J Am Chem Soc 2008, 130, 4607 Llinas-Brunet, M. et al. J Med Chem 2010, 53, 6466 McCauley, J.A. et al. J Med Chem 2010, 53, 2443 McCauley, J.A. und Rudd, M.T. Curr Opin Pharmacol 2016, 30,84 Romano, K.P. et al. PLoS Pathog 2012, 8:e Rosenquist, A. et al. J Med Chem 2014, 57, 1673 Stoltz, J.H. et al. Toxicol Path 2011, 39, 469 Sulejmani, N. et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016, 12, 353 Suraweera, D. et al. Drug Des Devel Ther 2016, 10, CA
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