Antibiotika-refraktäres Fieber unter oraler antimykotischer Prophylaxe Was nun? Empirische Therapie? W. J. Heinz 10/2008

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1 Antibiotika-refraktäres Fieber unter oraler antimykotischer Prophylaxe Was nun? Empirische Therapie? W. J. Heinz 10/2008

2 Gezielt Preemptiv Erregernachweis Empirie z.b. Pneumonie Prophylaxe nfektionsnachweis: Fieber Erhöhtes Risiko / Exposition

3 Empirische Therapie versus Placebo/keine Therapie Pizzo, Am J Med, 1982 F Mortality EORTC, Am J Med, 1989 F %(n) Mortality %(n) Keine Therapie (4) 19 (3) no therapy 64 6 (4) 6 (4) AmphoB deoxycholate mg/kg/d vs. keine Therapie: * F Att. Mortality Placebo 7% 4% AmphoB 18 6 (1) 6 (1) AmphoB 68 1 (1) 0 (0) Miconazole 1% 0% p=0,05 p=0,03 p=0,08 * Empirische antimyktische Therapie ab Tag 1 des Fiebers alle nachgewiesenen P: Candidiasis

4 Metaanalyse zur empirischen antimykotischen Therapie 30 Studien: 6 empirische Therapie versus keine Therapie/Placebo 1 empirisch versus preemptiv Sign. Reduktion der - invasiven Pilzinfektionen - Pilzbedingten Mortalität 23 unterschiedliche, untereinander vergleichende Regime mit Polyenen, Azolen oder Echinocandinen 9 AmB versus Azol 11 unterschiedliche Polyene 1 l-amb versus Voriconazol 2 l-amb versus Caspofungin Kein Unterschied in der Gesamtmortalität Unterschiede in AE und pilzbedingter Mortalität Goldberg et al., (2008) EJC 44:

5 Empirische Antimykotische Therapie Caspofungin versus L-AmbL Verblinded, randomisiert, mutizentrisch Größ ößte Studie zu dieser ndikation (n=1123) Primäre re Endpunkte: Erfolg bei erfüllen aller 5 Kriterien: Ansprechen bei nfektionen zu Therapiebeginn Keine Durchbruchsinfektionen bis Tag +7 Überleben bis Tag +7 Kein Therapieabbruch (wegen Tox oder fehlender Effektivität) t) Entfieberung innerhalb von 48 Stunden

6 Ansprechen Ansprechen - MTT MTT Durchbruchinfektionen Durchbruchinfektionen (33,7) (33,7) (33,9) (33,9) Gesamtansprechen Gesamtansprechen 1 4 Other Other Candida Candida spp. spp Aspergillus Aspergillus spp. spp Gesamt Gesamt L-AMB AMB (N=539) (N=539) Caspofungin Caspofungin (N=556) (N=556) ns

. Amphotericin B Caspofungin X Praeemptive/gezielte Ther.

7 Mit empirische Therapie: ndikation: Medikament z.b.: Studien- daten Prophylaxe: Fluconazol X Empirische Therapie: lip.. Amphotericin B Caspofungin X Praeemptive/gezielte Ther.: Voriconazol (X) 2. Linien-Therapie: Echinocandin/ lip.. Amphotericin B X 3. Linien Therapie: Posaconazol/Kombination ((x))

8 Mit Aspergillus-Prophylaxe Prophylaxe: ndikation: Prophylaxe: Medikament z.b.: Aspergillus-effective effective Prophylaxe z.b. Posaconazol Studien- daten X Empirische Therapie:??? --- Was ändert sich? Praeemptive/gezielte Ther.:??? Linien-Therapie:??? Linien Therapie:???

9 Azolprophylaxe : traconazole n C. spp. A. spp. andere Winston Rhizopus Glasmacher (nachgewiesen/vermutet) 248 1/0 2/12 1/6 Glasmacher JAC 2006

10 Azolprophylaxe Cornely et al NEJM 2007

11 Azolprophylaxe F A (v.a. GM) C Andere Pilze Posaconazol Pseudoallescheria 1 Trichosporon 1 Scedosporium Fluconazol Rhizomucor Ullmann et al NEJM 2007

12 nach Prophylaxe mit Azolen Fluconazol traconazol Voriconazol Posaconazol v.a. Aspergillosen Aspergillosen > Candidosen> unzureichende Daten Candida/Aspergillus/seltene Pilze

13 Antibiotika-refraktäres Fieber unter Posaconazol Prophylaxe Fieber 4d Emp. antimykotische Therapie Use of systemic antifungal agent for a suspected fungal infection Amphotericin B * for 4 consecutive days # vorzeitiger Therapieabbruch 54% bei AML (Cornely et al)? 27 % 22 % * 22 % nach SZT (Ullmann et al)?? 11 %? Ullmann et al NEJM 2007 Cornely et al NEJM 2007

14 Antibiotika-refraktäres Fieber unter Posaconazol Prophylaxe => Fortführung der bei AML (Cornely et al) nach SZT (Ullmann et al) Fieber 4d Emp. antimykotische Therapie?? - Diagnostik - empirische antimykotische Therapie 27 %? Use of systemic antifungal agent for a suspected fungal infection Amphotericin B * for 4 consecutive days # vorzeitiger Therapieabbruch 54% 22 % * 22 % 11 %? Ullmann et al NEJM 2007 Cornely et al NEJM 2007

15 Ursachen für persistierendes Fieber unter antimykotischer Prophylaxe: virale nfektion Tumorfieber bakterielle nfektion intrinsische Resistenz erworbene Resistenz? seltene Pilze unzureichende Spiegel

16 Ursachen für persistierendes Fieber unter antimykotischer Prophylaxe: virale nfektion empirische antimykotische Therapie sinnvoll: Tumorfieber bakterielle nfektion intrinsische Resistenz? unzureichende Spiegel erworbene Resistenz seltene Pilze

17 Störungen der Pharmakokinetik Genese: nteraktionen durch Komedikation (z. B. Rifabutin, Phenytoin, Cimetidin) Genußmittel Gewicht (?) Organfunktion Compliance Ernährung Resorptionsstörung rung mean Posaconazol Konzentration: 1470 ng/ml bei cgvhd, 958 ng/ml bei agvhd (Ullmann, NEJM 2007) (Siehe Poster A. Helle et al # : ) durch systemische Applikation vermeidbar GvHD

18 Empfehlung zur empirischen antimykotischen Therapie ECL (update 2007) ndikation B ( ( Generally recommended ) Caspofungin L-Amb Level A A Effektivität Sicherheit ABLC B ABCD B Voriconazol B traconazol B camb B/D* Fluconazol C * Ohne / mit Nephrotoxizität ECL 2, 2007

19 Prophylaxe Fieber für 4 Tage ndikation zur empirischen antimykotischen Therapie Diagnostik: Hinweis auf eine bakt. oder virale nfektion? Ja Nein Therapie der nfektion keine Änderung der Prophylaxe Hinweis für eine Pilzinfektion? Nein Empirischen antimykotischen Therapie Ja Proven/Probable FD => gezielte Therapie* Possible (nfiltrate..)=> preemptive Therapie

20 Empirische antimykotische Therapie nach Aspergillus-wirksamer Prophylaxe orale Azol-Prophylaxe z.b. Posaconazol P o s a c o n a z o l- P la s m a s p ie g e l (A) Probleme der Pharmakokinetik: unzueichender Spiegel concentrations Darm GvHD (/ V ) Diarrhoen (/ V ) A n z a h l P r o b e n < n g /m l V R C -P la s m a s p ie g e l > Azol Fortführung: A n z a h l P ro b e n Voriconazol Posaconazol 0 < n g /m l > 60 00

21 Empirische antimykotische Therapie nach Aspergillus-wirksamer Prophylaxe orale Azol-Prophylaxe z.b. Posaconazol (A) Probleme der Pharmakokinetik: unzueichender Spiegel concentrations Darm GvHD (/ V ) Diarrhoen (/ V ) Azol Fortführung: Voriconazol Posaconazol Lösungen: P o s a c o n a z o l- P la s m a s p ie g e l 1. Umsetzung auf intravenöse Applikation A n z a h l P r o b e n nur bei Resorptionsstörung hilfreich (noch) nicht für Posaconazol mgl. 0 < > n g /m l 2. Verbesserung der Resorption V R C -P la s m a s p ie g e l - zeitlich dtl. verzögerte Wirkung Absetzen 100 interagierender Komedikation A n z a h l 80 - Kausalität P ro b e n muss sicher sein 60 - Effekt zeitlich 40 verzögert, da 20 Cytochrom P450 aktiviert ist 0 < > oder Resorption gehemmt/gesättigt ist n g /m l

22 Empirische antimykotische Therapie nach Aspergillus-wirksamer Prophylaxe orale Azol-Prophylaxe z.b. Posaconazol (A) Probleme der Pharmakokinetik: unzueichender Spiegel concentrations Darm GvHD (/ V ) Diarrhoen (/ V ) Azol Fortführung: Voriconazol Posaconazol Echinocandin: Caspofungin Polyene: L-Amb

23 Empirische antimykotische Therapie nach Aspergillus-wirksamer Prophylaxe orale Azol-Prophylaxe z.b. Posaconazol (A) Probleme der Pharmakokinetik unzueichender Spiegel concentrations Darm GvHD (/ V ) Diarrhoen (/ V ) (B) Schwere Niereninsuffizienz Azol Fortführung: Voriconazol Posaconazol Echinocandin: Caspofungin Polyene: L-Amb ABCD

24 Empirische antimykotische Therapie nach Aspergillus-wirksamer Prophylaxe orale Azol-Prophylaxe z.b. Posaconazol (A) Probleme der Pharmakokinetik unzueichender Spiegel concentrations Darm GvHD (/ V ) Diarrhoen (/ V ) (B) schwere Niereninsuffizienz (C) Erhöhte Rate Risko Kolonisation von Zygomyceten oder resistenten Pilzen (nicht A. terreus)!! LOKALE NZDENZ!! Azol Fortführung: Voriconazol Posaconazol Echinocandin: Caspofungin Polyene: L-Amb ABCD

25 Empirische antimykotische Therapie nach Aspergillus-wirksamer Prophylaxe orale Azol-Prophylaxe z.b. Posaconazol (A) Probleme der Pharmakokinetik unzueichender Spiegel concentrations Darm GvHD (/ V ) Diarrhoen (/ V ) (B) schwere Niereninsuffizienz (C) Erhöhte Rate Risko Kolonisation von Zygomyceten oder resistenten Pilzen (nicht A. terreus)!! LOKALE NZDENZ!! Azol Fortführung: Voriconazol Posaconazol Echinocandin: Caspofungin Polyene: L-Amb ABCD

26 ENDE Danke

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