Neuartige orale Gerinnungshemmer zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern: Rückblick auf das vergangene und Ausblick auf das kommende Jahr

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1 Neuartige orale Gerinnungshemmer (novel oral anticoagulants, NOAC) haben zu einer radikalen Veränderung der Möglichkeiten im Bereich der Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nonvalvular atrial fibrillation, NVAF) geführt. Diese Wirkstoffe haben insbesondere aufgrund der gut vorhersagbaren Dosiswirkung und der relativ geringen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und Nahrungsmitteln im Vergleich zur Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) signifikante Vorteile zu bieten. Aufgrund dieser Eigenschaften werden die routinemäßige Überwachung der Laborwerte und häufige Anpassungen der Dosis zur Einstellung der Koagulationsparameter auf einen therapeutischen Bereich überflüssig. Neben der Benutzerfreundlichkeit bieten diese neueren Wirkstoffe ein besseres Verträglichkeitsprofil und sogar eine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zu VKA. [1] Die Einschränkungen der VKA-Behandlung haben dazu beigetragen, dass orale Behandlungen zur Gerinnungshemmung nicht in ausreichendem Maße genutzt werden und dass zahllose Patienten der Belastung durch potenziell vermeidbare Schlaganfälle in Verbindung mit Vorhofflimmern ausgesetzt sind. In einer Studie aus dem Jahr 1999 mit mehr als ambulanten Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen keine Kontraindikationen gegen eine Behandlung mit Warfarin vorlagen, erhielten nur 55 % eine VKA- Behandlung (vorwiegend mit Warfarin). Selbst in der Untergruppe der Patienten, die als ideal für die orale Gerinnungshemmung geeignet eingestuft wurden (d. h. Alter von Jahren ohne Kontraindikationen hinsichtlich Gerinnungshemmung und mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall, Bluthochdruck oder beidem), wendeten nachweislich nur 62 % Warfarin an. [2] Die pharmakologischen Vorteile der neuartigen Wirkstoffe konnten in groß angelegten klinischen Studien in einen medizinischen Nutzen für die Patienten umgesetzt werden und werden so hoffentlich dazu beitragen, eine umfassendere Verwendung oraler Gerinnungshemmer zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien (SE) im Zusammenhang mit Vorhofflimmern zu ermöglichen. [3-6] Der vorliegende kurze Artikel beschreibt die neusten Erkenntnisse zu NOAC aus dem Jahr 2012 und bietet einen Ausblick auf das Jahr 2013, in dem weitere Datenanalysen aus großen, randomisierten klinischen Studien zu erwarten sind und in dem zumindest eine Phase-III-Zulassungsstudie eines NOAC abgeschlossen werden wird.

2 Rückblick auf das Jahr 2012 neuste Erkenntnisse Myokardinfarktrisiko bei Die RE-LY-Studie (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) war die 2009 veröffentlichte Phase-III-Zulassungsstudie für etexilat. An ihr nahmen mehr als Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern teil. Sie ergab eine nicht signifikante Zunahme der Rate von Myokardinfarkten (MI) um 28 % bei auf beide Dosisstärken randomisierten Patienten. [3] Tabelle 1 RE-LY-Studie: Myokardinfarktrate MI insgesamt 150 mg (n = 6076) 110 mg (n = 6015) Warfarin (n = 6022) p-wert [a] Rate pro 100 Personenjahre (n) 0,81 (97) 0,82 (98) 0,64 (75) 0,07 MI = Myokardinfarkt; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [a] im Vergleich zu Warfarin Zum damaligen Zeitpunkt vermuteten die Prüfärzte, dass dieses unerwartete Ergebnis möglicherweise darauf zurückzuführen sein könnte, dass Warfarin einen besseren Schutz vor koronaren ischämischen Ereignissen bietet. [7] In der ersten Januarwoche 2012 wurden die Ergebnisse einer Meta-Analyse von Uchino und Hernandez veröffentlicht, die 7 Studien (N = ) zu umfasste. Die Verfasser überprüften systematisch das Risiko von MI bzw. akutem Koronarsyndrom (acute coronary syndrome, ACS) bei mit behandelten Patienten. [8]

3 Die Analyse ergab eine signifikant um 33 % erhöhte MI- bzw. ACS-Rate ( 237/ [1,19 %] im Vergleich zur Kontrolle 83/ [0,79 %]; Odds Ratio [OR] 1,33; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,03 1,71; p = 0,03). In derselben Januarwoche veröffentlichten Hohnloser und Kollegen eine detaillierte Analyse von Myokardinfarkten und anderen klinischen Ereignissen aus der RE-LY-Studie. [9] Die Analyse ergab ein konsistentes Muster der Zunahme von MI, aber keine erhöhten Zahlen neuer Einweisungen ins Krankenhaus aufgrund von Angina oder Revaskularisationen bei mit behandelten Patienten. Die Verfasser kamen zu der Schlussfolgerung, dass beide Dosisstärken trotz einer Zunahme der MI-Rate im Vergleich zu Warfarin netto einen klaren Nutzen bieten, selbst bei Patienten mit vorhergehendem MI oder koronarer Herzkrankheit (KHK). Nierenfunktionsstörung und NOAC Etwa ein Drittel der ambulanten Patienten mit Vorhofflimmern leidet unter chronischer Nierenkrankheit (chronic kidney disease, CKD). [10] Alle verfügbaren NOAC basieren in einem gewissen Maß auf der Ausscheidung über die Niere. [11] 2012 wurden eine Reihe von Fachartikeln veröffentlicht, in denen die Anwendung von NOAC bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht wurde. Hier einige Beispiele: Der neuartige orale direkte Faktor-Xa-Hemmer Apixaban wurde im Rahmen einer Analyse der AVERROES-Studie (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) bei Patienten mit Stadium-III-CKD untersucht. [12] Die Untergruppe von 1697 Patienten mit CKD war tendenziell älter und bei ihnen lagen häufiger Bluthochdruck, Diabetes, Herzinsuffizienz und frühere Schlaganfälle vor. Stadium-III-CKD war nachweislich ein unabhängiger Prädiktor für primäre Ereignisse (alle Schlaganfälle und systemischen Embolien außerhalb des zentralen Nervensystems) sowie schwerwiegende Blutungen. In der Untergruppe der Patienten mit Stadium-III-CKD führte Apixaban zu einer signifikant um 68 % reduzierten Rate von Schlaganfällen bzw. SE (5,6 %/Jahr bei Aspirin im Vergleich zu 1,8 %/Jahr bei

4 Apixaban; Hazard Ratio [HR] 0,32; 95%-KI 0,18 0,55; p < 0,001). Schwerwiegende Blutungen stiegen nicht signifikant an (2,2 %/Jahr bei Aspirin im Vergleich zu 2,5 %/Jahr bei Apixaban). In einer Unteranalyse der ARISTOTLE-Studie (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), in der Apixaban bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit Warfarin verglichen wurde, evaluierten die Prüfärzte die Ergebnisse in Bezug auf die Nierenfunktion. [13] Die Patienten wurden in Bezug auf die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated Glomerular Filtration Rate, egfr) zum Studienbeginn analysiert: 42 % (n = 7518) verzeichneten eine egfr von > 80 ml/min, 42 % (n = 7587) eine egfr zwischen > 50 und 80 ml/min und 15 % (n = 3017) eine egfr von 50 ml/min. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ( 80 ml/min) ergab sich eine höhere Rate kardiovaskulärer Ereignisse und Blutungen. Unabhängig von der Nierenfunktion war Apixaban bei der Prävention von Schlaganfällen und SE und bei der Reduzierung der Mortalität wirksamer als Warfarin. Zusätzlich war Apixaban in allen egfr- Gruppen mit weniger schwerwiegenden Blutungsereignissen verbunden, insbesondere bei Patienten mit einer egfr von 50 ml/min. In dieser Gruppe belief sich die Reduzierung des Blutungsrisikos auf ca. 50 % (95%-KI 0,38 0,66; p = 0,005). Ein umfassender Überblick über Gerinnungshemmer bei Patienten mit Vorhofflimmern und CKD von Hart und Kollegen ist in Nature Reviews Nephrology enthalten. [11] Blutungsrisiko bei NOAC Blutungen bleiben das Hauptrisiko der gerinnungshemmenden Behandlung und dieses Risiko besteht auch bei NOAC. Dieses Risiko war der Schwerpunkt einer Reihe von 2012 veröffentlichten Unterstudien.

5 Intrakranielle Blutungen Eine Analyse von 154 intrakraniellen Blutungen (intracranial hemorrhages, ICHs), die im Verlauf der RE-LY-Studie aufgetreten waren, ergab eine hohe Fall-Mortalitätsrate nach ICH: 49 % nach einer intrazerebralen Blutung, 24 % nach einer subduralen Blutung und 31 % nach einer subarachnoidalen Blutung. [14] Unabhängige ICH-Prädiktoren waren die Zuweisung zu Warfarin, die Verwendung von Aspirin, das Alter und vorhergehende Schlaganfälle/transitorische ischämische Attacken (TIA). Tabelle 2 RE-LY-Studie: Rate intrakranieller Blutungen 150 mg 110 mg Warfarin p-wert ICH-Rate %/Jahr (n) 0,31 % (13) 0,23 % (11) 0,76 % (32) < 0,001 [a] ICH = intrakranielle Blutung; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [a] Für entweder -Dosis oder Warfarin Die absoluten ICH-Raten waren bei mit behandelten Patienten geringer und die gleichzeitige Anwendung von Aspirin war der am leichtesten zu verändernde, unabhängige Risikofaktor für ICH. Unterbrechung der oralen Gerinnungshemmungstherapie für Operationen Jedes Jahr müssen Schätzungen zufolge ca. 10 % der mit oraler gerinnungshemmender Therapie behandelten Patienten ihre Behandlung aufgrund von Operationen oder invasiven Eingriffen unterbrechen. [15] Eine prospektive Unterstudie zur RE-LY-Studie untersuchte 4591 Patienten, die sich mindestens einem invasiven Eingriff oder einer Operation unterzogen (25 % der Studienpopulation von RE-LY). [16]

6 Bei zugewiesenen Patienten bestand im Vergleich zu Warfarin eine höhere Wahrscheinlichkeit einer Operation oder eines invasiven Eingriffs innerhalb von 48 Stunden nach Absetzen der Gerinnungshemmung. Die Prüfärzte beobachteten, dass das Arzneimittel ohne Antidot (in diesem Fall ) weniger Blutungen zur Folge hatte als das Arzneimittel mit Antidot (Warfarin), wenn Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Unterbrechung der Behandlung operiert wurden. Dies galt auch für Patienten, die sich größeren Operationen oder Notfalleingriffen unterzogen. Genetische Polymorphismen und Blutungsrisiko etexilat ist eine oral resorbierbare Prodrug. CES1 (humane Carboxylesterase 1) ist für die Biotransformation von etexilat zu zuständig. Eine häufig vorkommende Genvariante, der CES1-Einzelnukleotidpolymorphismus (single-nucleotide polymorphism, SNP) rs , schwächt die Biotransformation der Etexilat-Form (oral) zu aktivem ab. Schätzungen zufolge tragen ca. 33 % aller Europäer diese Variante. [17] Eine Analyse von 1694 Patienten europäischer Herkunft in der RE-LY-Studie zeigte Folgendes: Jedes der Minor-Allele ist mit einer 15%igen Reduzierung der Talkonzentration verbunden. Bei Trägern der Mutation ist das relative Blutungsrisiko um 27 % reduziert. In der Hauptstudie konnte bei in niedriger im Vergleich zu hoher Dosis eine Reduzierung des relativen Blutungsrisikos um 14 % beobachtet werden. Es bestand keinerlei Beziehung zu den Schlaganfall- oder SE-Ergebnissen in der RE-LY-Studie. Die Prüfärzte regten an, dass eine maßgeschneiderte Anpassung der -Dosis basierend auf den Ergebnissen einer Genotypanalyse in der Zukunft möglich sein sollte.

7 Stellungnahmen der Zulassungsbehörden zu war der erste NOAC, der zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien (SE) in Zusammenhang mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen wurde (Oktober 2010 in den USA, August 2011 in der EU). Somit liegen für diesen Wirkstoff mehr als 2 Jahre klinische Erfahrungen vor gaben sowohl die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) als auch die US Food and Drug Administration (FDA) Stellungnahmen zum Blutungsrisiko bei heraus. Im Mai stellte die EMA fest, dass basierend auf Beobachtungen nach der Zulassung die Häufigkeit von Blutungen mit Todesfolge signifikant unter dem in den klinischen Studien beobachteten Wert lag. Die Arzneimittelagentur schloss weiterhin, dass der Nutzen die Risiken überwiegt. [18] Im November schloss die FDA basierend auf Daten aus dem Mini-Sentinel -Überwachungssystem, das vorhandene elektronische Krankendaten aus verschiedenen Quellen zur Überprüfung der Sicherheit zugelassener Arzneimittel verwendet, dass die bei beobachtete Blutungsrate nicht höher als die von Warfarin ist und dass dies die Beobachtungen aus der Phase-III- Zulassungsstudie RE-LY bestätigte. [19] NOAC bei Patienten mit vorhergehendem Schlaganfall oder TIA In der Unterpopulation der Patienten mit Vorhofflimmern und anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder TIA besteht das höchste Risiko rezidiver ischämischer Ereignisse und Blutungen. Alle der Phase- III-Studien für NOAC unter Einbeziehung von Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern umfassten Unterstudien zu dieser Population. In all diesen Unterstudien, die im Verlauf der letzten Jahre in Lancet Neurology veröffentlicht wurden, hat sich eine konsistente Wirkung aller drei NOAC für diese Hochrisikogruppe gezeigt. RE-LY () Die RE-LY-Untergruppe der Patienten mit früherem Schlaganfall oder TIA umfasste 3623 Probanden (20 %). [20]

8 Tabelle 3 RE-LY-Studie: Schlaganfall- oder SE-Rate bei Patienten mit früherem Schlaganfall oder TIA Schlaganfall oder SE 150 mg (n = 1233) 110 mg (n = 1195) Warfarin (n = 1195) Rate %/Jahr (n) 2,07 % (51) 2,32 % (55) 2,78 % (65) RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; SE = systemische Embolie; TIA = transitorische ischämische Attacke Diese Ergebnisse sind mit den Ergebnissen der anderen Patienten (bei denen anamnestisch kein Schlaganfall oder TIA bekannt war) aus der RE-LY-Studie konsistent. Die Rate schwerwiegender Blutungen war in der Gruppe der Patienten, die einer -Dosis von 110 mg zugewiesen waren, signifikant niedriger als bei Warfarin. In der Gruppe der 150-mg-Dosis war sie mit Warfarin vergleichbar. AVERROES (Apixaban) Die AVERROES-Studie verglich Apixaban mit Aspirin und umfasste eine Untergruppe von 764 Patienten (13,6 %) mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder TIA. [21]

9 Tabelle 4 AVERROES-Studie: Schlaganfall- oder SE-Rate bei Patienten mit früherem Schlaganfall oder TIA Schlaganfall oder SE Apixaban (n = 390) Aspirin (n = 374) Rate %/Jahr (n) 2,79 % (10) 9,16 % (33) AVERROES = Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment; SE = systemische Embolie; TIA = transitorische ischämische Attacke Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder TIA waren schwerwiegende Blutungen häufiger; dieses Risiko differierte zwischen den Behandlungsgruppen jedoch nicht. ROCKET AF (Rivaroxaban) Die ROCKET AF-Studie (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) verglich Rivaroxaban mit Warfarin und umfasste eine Untergruppe von 7468 Patienten (52 %) mit einem früheren Schlaganfall oder TIA. [22] Tabelle 5 ROCKET AF-Studie: Schlaganfall- oder SE-Rate bei Patienten mit früherem Schlaganfall oder TIA Schlaganfall oder SE Rivaroxaban Warfarin Rate/100 Personenjahre/% 2,79 % 2,96 %

10 ROCKET AF = Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation; SE = systemische Embolie; TIA = transitorische ischämische Attacke Wie in der RE-LY-Studie beobachtet, sind diese Ergebnisse mit den Ergebnissen der anderen Patienten (bei denen anamnestisch kein Schlaganfall oder TIA bekannt war) aus der ROCKET-AF- Studie konsistent. Das Risiko schwerwiegender und nicht schwerwiegender, klinisch relevanter Blutungsereignisse war bei Patienten mit und ohne anamnestisch bekanntem Schlaganfall und TIA konsistent. ARISTOTLE (Apixaban) Die im Voraus spezifizierte Untergruppenanalyse aus der ARISTOTLE-Studie, in der Apixaban mit Warfarin verglichen wurde, umfasste 3436 (19 %) Patienten mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder TIA. [23] Tabelle 6 ARISTOTLE-Studie: Schlaganfall- oder SE-Rate bei Patienten mit früherem Schlaganfall oder TIA Schlaganfall oder SE Apixaban Warfarin Rate/100 Personenjahre/% 2,46 % 3,24 % ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation; SE = systemische Embolie; TIA = transitorische ischämische Attacke Wie in der RE-LY- und der ROCKET AF-Studie beobachtet, sind diese Ergebnisse mit den Ergebnissen der anderen Patienten (bei denen anamnestisch kein Schlaganfall oder TIA bekannt war) in beiden Studien konsistent. Die absolute Reduzierung schwerwiegender Blutungen bei Apixaban im Vergleich zu Warfarin betrug 1,07/100 Patientenjahre (95%-KI 0,09 2,04) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder TIA und 0,93/100 Patientenjahre (95%-KI 0,54 1,32) bei Patienten ohne.

11 Perspektiven für verspricht ein weiteres Jahr mit vielen Daten aus Unteranalysen der großen randomisierten klinischen NOAC-Studien zu werden. Der letzte NOAC, der wahrscheinlich in der vorhersehbaren Zukunft auf den Markt kommen wird, ist Edoxaban, ein neuartiger oraler direkter Faktor-Xa-Hemmer, der einmal täglich genommen wird. Die Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective anticoagulation with factor xa next GEneration in Atrial Fibrillation - Thrombosis In Myocardial Infarction study 48) wird die bisher größte Studie zur Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit einem NOAC sein (N = ). Die Veröffentlichung der Ergebnisse dieser Studie wird 2013 erwartet. Die Studie vergleicht zwei Dosisstärken Edoxaban (30 und 60 mg) mit Warfarin in angepasster Dosis. [24] Schlussfolgerungen Dies sind spannende Zeiten für Ärzte, die Patienten zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern behandeln. Nach mehr als 5 Jahrzehnten mit dosisangepassten VKA (vorwiegend Warfarin) haben NOAC in den letzten zwei Jahren die Situation vollkommen revolutioniert: Sie bieten Benutzerfreundlichkeit und verbesserte Ergebnisse. Diese neuen Wirkstoffe gehören zu den am intensivsten erforschten Arzneimitteln in der Herz- Kreislauf-Medizin. Umfangreiche Datenmengen bleiben noch zu analysieren, um das klinische Profil dieser Arzneimittel im Sinne einer Optimierung der Behandlung von Risikopatienten zu verbessern und die Möglichkeiten einer weiter verbreiteten Nutzung oraler Gerinnungshemmer zur Prävention von Schlaganfällen und SE in Verbindung mit Vorhofflimmern voll auszuschöpfen.