Kardiovaskuläre Aspekte der FGF23-Klotho Achse

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1 Kardiovaskuläre Aspekte der FGF23-Klotho Achse

2 CKD und kardiovaskuläre Mortalität Kardiovaskuläre Mortalität Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium n = Allgemeinbevölkerung und hoch Risiko Kohorten egfr Matsushita et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015

3 CKD und kardiovaskuläre Mortalität Gansevort et al. Lancet 2013

4 CKD und kardiovaskuläre Mortalität Allgemeinbevölkerung Dialysepatienten Australia and New Zealand Dialysis and Transplant (ANZDATA) Registry n = Roberts et al. Am J Kidney Dis 2011

5 CKD und kardiovaskuläre Mortalität Allgemeinbevölkerung Dialysepatienten Akuter Myokardinfarkt Cerebrovaskuläre Ereignisse Plötzlicher Herztod Herzinsuffizienz Andere Australia and New Zealand Dialysis and Transplant (ANZDATA) Registry n = Roberts et al. Am J Kidney Dis 2011

6 CKD und Vorhofflimmern Wizemann et al. Kidney Int 2010

7 Prävalenz der LVH bei CKD Chronic Renal Insufficiency Cohort Patienten CKD % 48% 57% 75% ECHO Park et al. J Am Soc Nephrol 2012

8 Prävalenz der LVH bei CKD Park et al. J Am Soc Nephrol 2012

9 Konzentrische vs. exzentrische LVH konzentrisches Remodeling konzentrische Hypertrophie Relative Wandstärke <0.45 >0.45 normal exzentrische Hypertrophie LV Mass Index (g/m²)

10 Pathophysiologieder LVH bei CKD Nachlast: systemischer Gefäßwiderstand, systolischer Blutdruck, Gefäßelastizität -> konzentrische Hypertrophie Vorlast: intravaskuläres Volumen, Volumenüberladung, Anämie, AV-Fistel -> exzentrische Hypertrophie Andere Faktoren Ritz. Kidney Int 2009

11 KDIGO und CKD-MBD KDIGO Clinical Practice Guideline for CKD-MBD. Kidney Int 2009

12 Calcium Phosphat PTH FGF-23 Wolf et al. J Am Soc Nephrol 2010

13 FGF-23 αklotho PTH Hu et al. Ann Rev Physiol 2013

14 FGF-23 und Phosphat Diät mit ~ 900 mg Phosphat/Tag und wenig oder viel Zusatzstoffen (+ 600 mg Phosphat/Tag) Gutierrez et al. J Clin Endocrinol Metab 2015

15 FGF-23, Klotho und CKD-MBD Hu et al. Ann Rev Physiol 2013

16 FGF-23 und Mortalität bei CKD Chronic Renal Insufficiency Cohort n = CKD Stadium 1-4 3,5 Jahre (Median) follow-up Isakova et al. JAMA 2011

17 FGF-23 und Mortalität bei CKD Chronic Renal Insufficiency Cohort n = CKD Stadium 1-4 3,5 Jahre (Median) follow-up Isakova et al. JAMA 2011

18 FGF-23 und LV-Hypertrophie Chronic Renal Insufficiency Cohort Patienten CKD Stadium 1-4 Faul et al. J Clin Invest 2011

19 FGF-23 und Herz bei CKD Faul et al. J Clin Invest 2011

20 FGF-23 und Herzinsuffizienz bei CKD atherosklerotische CVE Herzinsuffizienz/Tod 444 Patienten CKD Stadium 2-4 follow-up ~4 Jahre Seiler et al. Clin J Am Soc Nephrol 2014

21 FGF-23 und Herzinsuffizienz bei CKD Chronic Renal Insufficiency Cohort Patienten CKD Stadium 1-4 follow-up 3,7 Jahre atherosklerotische CVE Herzinsuffizienz Scialla et al. J Am Soc Nephrol 2014

22 FGF-23 und LV-Funktion Patienten nach Herzkatheter EF < 40% EF 40-59% EF > 60% Gesamtkohorte egfr <60 ml/min Seiler et al. Eur Heart J 2011

23 FGF-23 und Vorhofflimmern Gesamtkohorte egfr <60 ml/min Seiler et al. Eur Heart J 2011

24 FGF-23 und CV Ereignisse Kohorte n FU (J) Vaskuläre Ereignisse Gesamtüberleben LV- Versagen Gesunde / Patienten vor Coro > Stabile KHK ? Stabile KHK / - + +

25 FGF-23 Risikomarker oder -faktor? klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren Urämie-spezifische Risikofaktoren neue Risikofaktoren kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität

26 FGF-23 und Mortalität Shalhoub et al. J Clin Invest 2012

27 FGF-23 und Mortalität Shalhoub et al. J Clin Invest 2012

28 FGF-23 und Mortalität Shalhoub et al. J Clin Invest 2012

29 Phosphatbinder und FGF-23 Isakova et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013

30 FGF-23 und CV-Ereignisse bei CKD EVOLVE Studie Moe et al. Circulation 2015

31 FGF-23 und CV-Ereignisse bei CKD Moe et al. Circulation 2015

32 FGF-23 und Herz bei CKD Grabner et al. Cell Metab 2015

33 FGF-23, Klotho und CKD-MBD Hu et al. Ann Rev Physiol 2013

34 FGF-23, Klotho und CKD-MBD CKD 1 CKD 3 CKD 5 CKD 5D Kontrolle 236 Patienten CKD Stadium 1-5 Sakan et al. PLoS One 2014

35 FGF-23, sklotho und CKD-MBD Sakan et al. PLoS One 2014

36 FGF-23 und sklotho bei CKD 321 Patienten CKD Stadium 2-4 Seiler et al. Kidney Int 2013

37 FGF-23, sklotho und CV Ereignisse 321 Patienten CKD Stadium 2-4 ~3 Jahre follow-up Seiler et al. Kidney Int 2013

38 FGF-23, sklotho und CV Ereignisse Hu et al. J Am Soc Nephrol 2014 Xie et al. J Am Soc Nephrol 2015

39 rklotho und CV Ereignisse Yang et al. J Am Soc Nephrol 2015

40 FGF-23, Klotho und Herz Methods Retrospective case-control study in 25 deceased patients with ESRD and 25 age and sex-matched healthy controls. Myocardial autopsy samples of the left ventricle were evaluated for FGF23 expression, FGFR 1-4, Klotho, calcineurin- NFAT signaling mediated LVH, and genes regulating pathological cardiac remodeling. Results 1) FGF23 is expressed in human cardiomyocytes 2) Myocardial expression of FGF23 in concert with Klotho deficiency strongly correlates with the presence of LVH in CKD patients 3) Enhanced cardiac FGF23 expression is associated with chronic phosphate load, up-regulation of FGFR4 and activation of calcineurin-nfat signaling, an established inducer of cardiac remodeling and LVH Leifheit-Nestler et al. ASN 2015

41 Stenvinkel P et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008 Kardiovaskuläre Aspekte der FGF23-Klotho Achse

42 CKD-MBD und Herzinsuffizienz Kohorte n = 544 Weiblich (%) 233 (41) Alter (Jahre) 65 ± 12 Prävalente KVE (%) 171 (31) Diabetes mellitus (%) 207 (38) egfr (ml/min/1,73m 2 ) 45 ± 16 Phosphat (mg/dl) 3,4 ± 0,7 Calcium (mmol/l) 2,3 ± 0,1 FGF-23 (ru/ml) 99 (IQR ) 1,25-(OH) 2 Vit.D 3 (pg/ml) 30 ± OH Vit.D 3 (ng/ml) 23 ± 13 ipth (pg/ml) 77 ± 60 n-oxpth (pg/ml) 11 ± 9 Seiler S et al. unveröffentlicht

43 CKD-MBD und Herzinsuffizienz ipth noxpth akt. Vitamin D Seiler S et al. unveröffentlicht

44 CKD-MBD und Herzinsuffizienz Seiler et al. unveröffentlicht

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