Highlights vom DDW-Kongress 2009 zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

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1 Neue Erkenntnisse und Perspektiven zur Anti-TNF-Therapie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Highlights vom DDW-Kongress 2009 zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Hamburg (1. Oktober 2009) Die Therapie mit dem TNF-Blocker Infliximab (REMICADE ) ist in der Behandlung schwerer aktiver Verlaufsformen chronisch-entzündlicher Darm erkrankungen heute fest etabliert. Daten aus klinischen Studien belegen, dass eine frühe und konsequente Anti-TNF-Therapie sehr effektiv ist und den Verlauf der Erkrankung positiv beeinflussen kann. Als Kriterium für einen Therapieerfolg gewinnt dabei die Abheilung der Darmmukosa immer mehr an Bedeutung. Zunehmend verfügbare Lang zeit daten belegen darüber hinaus, dass die Infliximab-Therapie auch langfristig wirksam und sicher ist. Diese und andere Themen rund um die Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa standen im Mittelpunkt einer von Essex Pharma unterstützten Presseveranstaltung im Rahmen der 64. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Dabei berichteten 1 / 23

2 Experten über aktuelle Highlights von der Digestive Disease Week (DDW), die vom 30. Mai bis 4. Juni 2009 in Chicago (Illinois, USA) stattfand. Die Therapie mit Antagonisten des Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) alpha ist in der Behandlung schwerer aktiver Verlaufsformen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) heute fest etabliert. Für den monoklonalen Antikörper Infliximab (REMICADE ) liegen dabei die umfang reichsten klinischen Erfahrungen vor, da er der am längsten zugelassene TNF-Blocker ist. Weltweit wurden seit Marktzulassung mehr als 1,1 Millionen Patienten in allen Indikationen mit REMICADE behandelt, darunter über Patienten mit CED.(1) 2 / 23

3 Der TNF-Blocker ist u.a. zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwer gradigem aktivem Morbus Crohn, einschließlich Morbus Crohn mit Fistelbildung, und mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa sowie von Kindern (ab 6 Jahren) mit schwer gradigem aktivem Morbus Crohn.(2) Mittlerweile liegen zunehmend Langzeitdaten aus klinischen Studien vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von REMICADE auch langfristig belegen. Zahlreiche Studien beschäftigen sich damit, die Behandlung mit dem Biologic weiter zu optimieren und Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa zu identifizieren, die am meisten von dieser Therapie profitieren. Dies zeigen auch Daten, die anlässlich der DDW zu diesen Themen präsentiert wurden. Dabei wird immer deutlicher, dass eine frühe und konsequente Anti-TNF-Therapie klinisch vorteilhaft ist und einer Abheilung der Darmmukosa, also ein vollständiges 3 / 23

4 Fehlen von Schleimhautulzera tionen, als Therapieziel entscheidende Bedeutung zukommt. Morbus Crohn: REMICADE zeigt hohe Effizienz bei Immunsuppressiva-naiven Patienten Nach Ansicht von Prof. Stefan Schreiber (Kiel) stellten die 1-Jahresdaten der SONIC (Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn s Disease)-Studie zur Therapie des Morbus Crohn ein besonderes Highlight auf der DDW dar. In dieser dreiarmigen randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie wurde eine Kombinationstherapie aus Infliximab (5 mg/kg KG, nach Induktion alle 8 Wochen) plus Azathioprin (2,5 mg/kg KG/Tag) mit jeweils einer 4 / 23

5 Monothera pie dieser beiden Substanzen verglichen. Insgesamt wurden 508 Patienten eingeschlossen, die an einem mittelschweren bis schweren Morbus Crohn mit relativ kurzer Erkrankungsdauer (durchschnittlich 2,3 Jahre) litten und weder mit einem Immunmodulator noch mit einem Biolo gic vorbehandelt waren.(3) Bereits nach 26 Wochen führte Infliximab als Monotherapie oder in Kombination mit Azathioprin (AZA) mit größerer Wahrscheinlichkeit zu einer Steroid-freien klinischen Remission (Crohn s Disease Activity Index [CDAI] < 150) und einer kompletten Mukosaheilung als eine AZA-Mono therapie. In Bezug auf eine Steroid-freie Remission erwies sich die Kombination auch gegen über der Infliximab-Monotherapie als überlegen. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit Steroid-freier Remission in Woche 26, betrug 56,8 % in der Kombinationsgruppe, 44,4 % in der Infliximab- und 30,6 % in der AZA-Monotherapiegruppe (p < 0,001 Kombination vs. AZA-Monotherapie; p = 0,009 Infliximabvs. AZA-Monotherapie; p = 0,022 Kombination vs. Infliximab-Monotherapie). Eine Mukosaheilung wurde von 43,9 %, 30,1 % bzw. 16,5 % der Patienten erreicht (p < 0,001 Kombination vs. AZA; p = 0,023 Infliximab vs. AZA; 5 / 23

6 p = 0,055 Kombination vs. Infliximab).(3) Das gute Ansprechen auf REMICADE blieb auch weiterhin erhalten, wie die Daten aus der Studienverlängerung bis Woche 50 bestätigen. Die im Rahmen dieser Verlängerungsphase untersuchten Patienten (n = 280) wurden nach dem Ermessen des Prüfarztes aufgenommen, während die übrigen Patienten, die nicht in die Studienverlängerung übernommen wurden, als Non-Responder gewertet wurden. Nach einem Jahr befanden sich noch 46,2 % der Patienten in der Kombinationstherapiegruppe in Steroid-freier Remission, während dies für die Mono therapie mit Infliximab bzw. AZA in 34,9 % bzw. 24,1 % der Fälle zutraf.4 Wie Schreiber weiter berichtete, sprachen Patienten, die bei Studienbeginn hohe Konzentrationen (³ 0,8 mg/dl) des C-reaktiven Proteins (CRP) und Läsionen aufwiesen (n = 204), besonders gut auf REMICADE an: Entsprechend betrugen die Raten für eine Steroid-freie Remission nach einem Jahr 50,0 % (Kombination, p = 0,002 vs. AZA), 41,5 % 6 / 23

7 (Infliximab-Monotherapie, p = 0,016 vs. AZA) und 22,7 % (AZA-Monotherapie).(5) Bezüglich der Raten unerwünschter Ereignisse einschließlich schwerwiegender Infektionen waren die Studiengruppen vergleichbar.(4) Damit wurden klare Daten vorgelegt, die die hohe Effizienz der Anti-TNF-Therapie mit Infliximab bei Immunsuppressiva-naiven Patienten mit Morbus Crohn belegen, aber auch darauf hinwiesen, dass die Kombinationstherapie mit Infliximab und Azathioprin eine zusätzliche Effizienz gegenüber der Infliximab-Monotherapie erzielen konnte, so Schreiber. 7 / 23

8 Langzeitdaten bestätigen Erhalt der Remission in Kombination mit Mukosaheilung Wie PD Dr. Thomas Ochsenkühn (München) erläuterte, beschäftigen sich klinische Studien zu CED zunehmend mit der Frage, ob die Anti-TNF-Therapie sicher und effizient auch in der Langzeittherapie angewendet werden kann. So wurden auf der DDW 2009 Ergebnisse einer italienischen Studie präsentiert, in der die Langzeit-Wirksamkeit einer Infliximab-Erhaltungs therapie bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa retrospektiv ausgewertet wurde. Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 40 ± 18 Monaten erwies sich die regelmäßige Infliximab-Erhaltungstherapie als wirksam und sicher, wobei die erreichten Verbesserungen bei der Mehrzahl der Patienten aufrechterhalten blieben. Die Mukosaheilungsraten lagen nach einem Jahr bei 32 % bzw. 30 % für luminalen Morbus Crohn (n = 64) und 8 / 23

9 Colitis ulcerosa (n = 49).(6) Nach durchschnittlich 35 Monaten (Zeitpunkt der letzten Beobachtung) hatten von diesen Patienten mehr als die Hälfte (63 % bei luminalem Morbus Crohn, 51 % bei Colitis ulcerosa) eine Mukosaheilung. Dies wird für Patienten mit Steroid-abhängiger Colitis ulcerosa durch 2-Jahresdaten einer prospektiven Langzeitstudie bei 17 Patienten bestätigt, die zeigen, dass sich durch Infliximab die Mukosaheilung bei gleichzeitiger Remission ohne Einsatz von Steroiden oft aufrecht erhalten lässt.(7) 9 / 23

10 Kein Hinweis auf erhöhtes Risiko durch Anti-TNF-Therapie in der Schwangerschaft Obwohl es bisher weder aus tierexperimentellen Untersuchungen noch aus der klinischen Praxis Hinweise dafür gibt, dass TNF-Blocker eine teratogene oder fetotoxische Wirkung haben, gilt derzeit aufgrund der noch zu geringen Erfahrungen, dass deren Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen wird.(2,8) Die bisher positiven Erfahrungen werden durch erste Daten einer Interimsanalyse von 150 CED-Patientinnen bestätigt, die während der Schwanger schaft mit Immunmodulatoren (AZA, 6-Mercaptopurin) und/oder TNF-Inhibitoren (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab) behandelt wurden. Die vorläufigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Einnahme von Immunmodulatoren mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten einher geht. Die Anti-TNF-Therapie hatte jedoch keine ungünstigen Auswirkungen in Zusammenhang mit der 10 / 23

11 Schwangerschaft.(9) Auch Kinder mit Colitis ulcerosa können von einer Infliximab-Therapie profitieren Wie Ochsenkühn weiter berichtete, wurde im Rahmen einer großen prospektiven multizen trischen Kohortenstudie der Einfluss einer Infliximab-Therapie bei Kindern ( 16 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa untersucht. 52 (16 %) von insgesamt 332 pädiatri schen Colitis-Patienten wurden mit Infliximab 11 / 23

12 behandelt. Dabei wurde ein Steroid-freier inaktiver oder milder Verlauf bei 47 % nach drei Monaten (n = 22) und bei 44 % (n = 17) nach zwölf Monaten beobachtet. Bei den Kindern, deren Krankheitsverlauf so schwer war, dass sie Infliximab erhielten, war die Kolektomierate hoch, insbesondere in den ersten drei Monaten nach Diagnosestellung.(10) Neue Daten zum Kolektomierisiko bei Colitis ulcerosa 12 / 23

13 Mit den Risiken für eine Kolektomie bei Colitis ulcerosa beschäftigten sich mehrere Studien, deren Daten auf der DDW 2009 vorgestellt wurden. So ging eine irische Arbeitsgruppe in einer retrospektiven Analyse der Frage nach, ob die Kolektomieraten in den letzten 20 Jahren durch Einführung neuer Therapien verbessert werden konnten. Sie fanden heraus, dass die Rate der notwendig gewordenen Kolektomien trotz des zunehmenden Einsatzes moderner Medikamente relativ unverändert geblieben ist. Allerdings konnte die Rate der notfallmäßigen chirurgischen Eingriffe deutlich gesenkt werden.(11) Welche Risikofaktoren für eine spätere Kolektomie prädiktiv sind, wurde anhand der Daten von über Patienten mit Colitis ulcerosa überprüft. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 4,2 Jahren lag die Kolektomierate bei 5 %. Bei diesen Patienten wurden folgende Risiko faktoren für eine Kolektomie bzw. einen schweren Erkrankungsverlauf identifiziert: Kranken hausaufnahme, Einnahme von Steroiden sowie 13 / 23

14 männliches Geschlecht.(12) Bei Kindern scheint dies anders zu sein, wie die retrospektive Auswertung der Daten von 157 pädiatrischen Colitis-Patienten ergab: Hier konnten keine statistisch signifikanten Prädiktoren für eine Kolektomie ermittelt werden. Allerdings lag die Kolektomierate mit 39 % sehr hoch, wie Ochsenkühn erläuterte.(13) Colitis ulcerosa: Marker zur Beurteilung von Krankheitsverlauf und Therapieerfolg 14 / 23

15 Auf der Suche nach einem verlässlichen nicht invasiven Marker für die Krankheitsaktivität bei Colitis ulcerosa wurde im Rahmen einer prospektiven Studie der Zusammenhang zwischen der endoskopisch nachweisbaren Krankheitsaktivität und vier wichtigen Entzündungsparametern (fäkales Calprotectin, klinischer Aktivitätsindex [CAI], CRP und Leukozytenzahl) bei Colitis-Patienten und gesunden Kontrollpersonen untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Calprotectin-Konzentration im Stuhl am besten mit der klinischen Krankheitsaktivität korreliert (Korrelations koeffizient r = 0,885). Die Genauigkeit für den Nachweis einer endoskopisch aktiven Erkrankung betrug 89 % für Calprotectin, 75 % für CAI, 70 % für Leukozyten und 66 % für CRP.(14) Somit ist das fäkale Calprotectin ein sehr zuverlässiger Parameter für eine Dickdarmentzündung, der Ochsenkühn zufolge auch eine Mukosaheilung anzeigen kann. 15 / 23

16 Neues über die Bedeutung von Antikörpern gegen Infliximab Bei bis zu 13 % der Morbus-Crohn-Patienten kommt es bei einer Erhaltungstherapie zur Bil dung von Antikörpern gegen Infliximab, die mit einem verminderten Ansprechen assoziiert sein können.(2) Therapeutische Serumkonzentrationen von Infliximab gehen hingegen meist mit einem dauerhaften klinischen Ansprechen einher. Ob die Bestimmung humaner anti-chimärer Anti körper (HACA) bzw. der Infliximab-Serumkonzentrationen sinnvoll ist, war bislang nicht hinrei chend geklärt. Die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse von Patienten mit CED brachten diesbezüglich neue Erkenntnisse. So erwies sich die Bestimmung dieser Parameter als klinisch nützlich, um den zu erwartenden Erfolg einer Dosiserhöhung bzw. eines Wechsels auf einen anderen TNF-Blocker einschätzen zu können. Dementsprechend ist eine 16 / 23

17 Dosis steigerung bei Patienten mit HACA nicht erfolgversprechend, während diese Strategie bei Patienten ohne therapeutische Infliximab-Spiegel effektiver sein kann als die Umstellung auf einen anderen TNF-Blocker.(15) Ergänzend hierzu wurde durch eine weitere Untersuchung an 133 CED-Patienten bestätigt, dass ein Nachweis von Antikörpern gegen Infliximab bei einem bedeutsamen Anteil von CED-Patienten (55 %) mit einem sekundären Verlust des Ansprechens auf Infliximab assoziiert ist, während dies bei Patienten mit anhaltendem Ansprechen signifikant seltener zutraf (9 %; p = 0,001). Andererseits wurde kein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Anti körpern und einem primär fehlenden Ansprechen oder allergischen Reaktionen beobachtet.(16) 17 / 23

18 Quellen 1. Centocor, Data on file, PSUR 18 (Okt. 2008) 2. Fachinformation REMICADE (Juli 2009) 3. Colombel J.F. et al. ECCO 2009, Abstract P Sandborn W.J. et al. Gastroenterology 2009; 136(5) Supplement 1: A116, Abstract 751f 5. Sandborn W.J. DDW 2009, Abstract OP 751f und CNTO Data on file 6. Armuzzi A. et al. DDW 2009, Abstract W / 23

19 7. Barreiro M. et al. DDW 2009, Abstract W Fachinformation Humira (April 2009) 9. Mahadevan U. et al. DDW 2009, Abstract Hyams J. et al. DDW 2009, Abstract W Slattery E. et al. DDW 2009, Abstract Rubin D.T. et al. DDW 2009, Abstract M Moore J.C. et al. DDW 2009, Abstract M Schoepfer A. et al. DDW 2009, Abstract Afif W. et al. DDW 2009, Abstract Lukas M. et al. DDW 2009, Abstract W / 23

20 Über Essex Pharma Die Essex Pharma GmbH mit Sitz in München ist die deutsche Tochtergesellschaft der Schering-Plough (S-P) Corporation, einem innovativen, forschenden pharmazeutischen Unternehmen, das seinen Hauptsitz in Kenilworth, New Jersey (USA) hat. Durch seine eigene biopharmazeutische Forschung und durch die Zusammenarbeit mit Partnern entwickelt S-P Therapien, die weltweit die Gesundheit der Menschen verbessern und Leben retten. Das Unternehmen nutzt seine Forschungs- und Entwicklungsplattform für Humanarzneimittel, Consumer-Produkte und Tierarzneimittel. Die Vision des Unternehmens lautet Vertrauen gewinnen, jeden Tag das Vertrauen der Ärzte, der Patienten, der Kunden und aller anderen Geschäftspartner, die von den Mitarbeitern weltweit betreut werden. In Deutschland vertreibt Essex Pharma eine breite Produktpalette an innovativen 20 / 23

21 verschreibungspflichtigen Humanarzneimitteln, insbesondere für die Therapiefelder Allergologie, Anästhesie, Neurologie, Dermatologie, Fertilität, Gynäkologie, Hepatologie, Herz-Kreislauf, Immunologie, Mykologie und Onkologie. Die deutsche Website des Unternehmens ist Download - Referat Prof. Dr. med. Stefan Schreiber zum Thema "Morbus Crohn aktuelle Studienergebnisse vom DDW-Kongress ". 21 / 23

22 Abstract: Abstract Schreiber.pdf ( KB ) Folien: KB ) Keyslides_Prof.Schreiber.pdf ( 1 - Referat PD Dr. med. Thomas Ochsenkühn zum Thema "Neue Daten zu Colitis ulcerosa: Die DDW-Highlights". Abstract: Abstract Dr. Ochsenkuehn.pdf ( KB ) Folien: Keycharts_Dr.Ochsenkuehn. pdf ( KB ) 22 / 23

23 Quelle: Presseveranstaltung der Firma Essex Pharma im Rahmen der 64. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) am in Hamburg (Medizin und Markt) (tb). 23 / 23