Antikörpertherapie beim Mammakarzinom

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1 Antikörpertherapie beim Mammakarzinom (Dr. S. Rückert) Trastuzumab (Herceptin ) ist ein gentechnisch hergestellter Antikörper, welcher gegen das HER2/neu-Protein gerichtet ist. Dieser Wachstumsfaktor kommt in vielen normalen Geweben vor, wo er unter anderem an der Entwicklung und Reifung von Zellen beteiligt ist % aller invasiven Mammakarzinome zeigen ein deutlich verstärktes Vorkommen dieses Proteins, was zu einer verstärkten Stimulation der Tumorzelle führt. Das Wachstum dieser Tumorzellen kann durch den Antikörper gehemmt werden. Die Gabe des Antikörpers macht nur Sinn, wenn die Tumorzellen entweder auf der Oberfläche und/oder im Zellinneren große Mengen dieses Proteins aufweisen. Der Nachweis des Proteins auf der Zelloberfläche erfolgt über die Färbung mittels Immunhistochemie (IHC). Je nach Färbeintensität erfolgt die Einteilung in 3+, 2+, 1+ und 0. Der Befund 3+, eine stark positive Reaktion, bedeutet, dass der Tumor überexprimiert, d.h. verstärkt HER2/neu-Protein auf der Zelloberfläche zeigt. 1

2 Im Falle der Wertung 2+, schwach positive Reaktion, sollte unbedingt eine weitere Untersuchung des Gewebes mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) angeschlossen werden. Mit dieser Methode wird die Anzahl der Kopien des HER2/neu-Gens im Zellkern bestimmt. Ist eine bestimmte Anzahl an Kopien nachweisbar, spricht man von einer HER2/neu-Genamplifikation oder im klinischen Alltag von einem FISH-positiven Befund. Patientinnen, die nach gegenwärtigem Stand der Forschung von einer Therapie mit Trastuzumab profitieren, sind solche, deren Tumore IHC 3+ oder FISHpositiv oder IHC 2+ und zusätzlich FISH-positiv sind. Verabreicht wird der Antikörper in einer Lösung über einen venösen Zugang. Entweder wird Trastuzumab einmal in der Woche oder in dreiwöchigen Abständen gegeben. Die erste Infusion wird in der Regel über 90 Minuten gegeben. Bei den weiteren Gaben kann das Zeitintervall auf ca. 30 Minuten verkürzt werden. In Deutschland ist Trastuzumab für das HER2/neu überexprimierende metastasierte Mammakarzinom als Monotherapie, wenn zuvor mindestens zwei Chemotherapien in der metastasierten Erkrankungssituation gegeben wurden, und als Erstlinientherapie in Kombination mit Docetaxel oder Paclitaxel zugelassen. In den Zulassungsstudien konnte durch die Kombination mit Trastuzumab eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate, der Zeit bis zur Progression (Voranschreiten) der Erkrankung und der Überlebenszeit erreicht werden, im Vergleich mit dem jeweiligen Chemotherapeutikum allein. Bei Patientinnen, die bereits bei metastasierter Erkrankung eine oder zwei Chemotherapien erhalten hatten, konnte man durch den alleinigen Einsatz (Monotherapie) des Antikörpers Ansprechraten von 15% erreichen. 2

3 Neben der zugelassenen Kombination mit Taxanen (Paclitaxel und Docetaxel) konnte in weiteren klinischen Studien in der metastasierten Situation die Wirksamkeit der Kombination von anderen Chemotherapeutika, Vinorelbin, Platin-Salzen, Gemcitabin, Capecitabin und Anthrazyklinen mit Trastuzumab nachgewiesen werden. Derzeit laufende Studien klären die Wirksamkeit einer Kombination einer endokrinen (antihormonellen) Therapie mit Trastuzumab. Im Mai 2005 wurden auf dem weltgrößten Krebskongress (American Society of Clinical Oncology, ASCO) die ersten Ergebnisse dreier klinischer Studien veröffentlicht, an denen weltweit über Brustkrebspatientinnen teilnahmen, zum Einsatz von Trastuzumab in der adjuvanten Situation beim HER2/neu überexprimierenden Brustkrebs. Bei den ähnlich konzipierten nordamerikanischen Studien NSABP B31 und NCCTG N9831 erhielten die Patientinnen ein Anthrazyklin und Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel. Einem Teil der Patientinnen wurde je nach Studie entweder parallel zu Paclitaxel oder danach Trastuzumab verabreicht. Unter Hinzunahme von Trastuzumab konnte bei den nodal-positiven (lymphknotenpositiven) Patientinnen eine Halbierung der Rezidivrate festgestellt werden. Ebenfalls zeigte sich ein deutlicher Unterschied im krankheitsfreien Überleben und in der Zeit bis zur ersten Metastasierung zugunsten der Trastuzumab-haltigen Therapie. In einer Unteranalyse, die den Einfluss von Tumorgröße, Anzahl positiver Lymphknoten, Rezeptorstatus und Alter auf das Ergebnis untersuchte, zeigten alle Gruppen einen ähnlichen Benefit (Vorteil). 3

4 Bestätigt wurden die Ergebnisse durch die HERA-Studie. Nodal-positive und -negative Frauen mit HER2/neu überexprimierendem Brustkrebs, welche zuvor operiert worden waren und Chemotherapie erhalten hatten, bekamen für ein oder zwei Jahre Trastuzumab. Ein Teil der Studienteilnehmerinnen erhielt keinen Antikörper und diente als Kontrollgruppe. In einer Zwischenauswertung, die den Kontrollarm mit dem einjährigen Therapiearm mit Trastuzumab verglich, konnte ein hoch signifikanter Unterschied zugunsten der Antikörpertherapie für die Rezidivfreiheit über 2 Jahre und die Metastasenfreiheit gezeigt werden. Trotz dieser Ergebnisse wird noch Zeit vergehen, bis Trastuzumab in der adjuvanten Situation zugelassen wird und somit die Kosten dieser teuren Therapie von den Krankenkassen ohne Probleme getragen werden. Seit dem ist die Zulassung für den Einsatz von Trastuzumab in der adjuvanten Situation beantragt. In der Regel wird die Antikörpertherapie gut vertragen. Im Gegensatz zu manchen Chemotherapien kommt es generell nicht zum Haarausfall und zum Abfall der weißen und roten Blutkörperchen. Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Schüttelfrost und/oder Fieber nach der ersten Infusion. Meist kann die Therapie fortgesetzt werden. Weitere öfter beschriebene Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Gelenken und Muskeln. 4

5 Die wichtigste Nebenwirkung einer Trastuzumab-Therapie insbesondere in Kombination mit Taxanen und Anthrazyklinen ist die Verminderung der Pumpleistung des Herzens. Deshalb sollte vor Beginn einer Therapie mit Trastuzumab die Herzfunktion untersucht werden und während der Therapie in vierteljährlichem Abstand kontrolliert werden. Neben Trastuzumab werden derzeit weitere Antikörper in klinischen Studien getestet. Wirkweise von Trastuzumab: Herceptin - Wirkmechanismus Bindung eines Liganden an die überexpremierten HER2-Rezeptoren Es gibt HER1- und HER2-Rezeptoren, an die sich Liganden binden können. Liganden sind relativ kleine Moleküle, die genau in die Bindungstasche von Rezeptoren passen, so wie nur ein ganz bestimmter Schlüssel in ein Schloss passt. 5

6 Herceptin - Wirkmechanismus Herceptin bindet an die HER2-Rezeptoren Trastuzumab bindet an die HER2-Rezeptoren und belegt sie dadurch. Herceptin - Wirkmechanismus Herceptin verhindert die Bindung von Liganden (Wir danken der Firma Roche für die Genehmigung, diese Schaubilder zu verwenden.) 6

7 Diese Übersicht wurde von Frau Dr. S. Rückert für den Verein Brustkrebs Deutschland e.v. erstellt. Gerne dürfen Sie diese für Ihre Website übernehmen, aber nur wenn Sie dabei auf Brustkrebs Deutschland e.v. und Frau Dr. Rückert als Quelle verweisen. Kontakt: +40 (0) oder 7