Tut das weh? - Aktuelle Empfehlungen zur Schmerztherapie in der Neonatologie

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1 Tut das weh? - Aktuelle Empfehlungen zur Schmerztherapie in der Neonatologie ANIFS 2016 Augsburg, 29. Januar 2016 Rosemarie Ahnert I. Kinderklinik Mutter-Kind-Zentrum Augsburg

2 Herausforderung in der Pädiatrie inhomogene Patientengruppe

3 1968. Pädiatrische Patienten benötigen nur selten Schmerzmedikamente. Im Allgemeinen tolerieren sie Schmerzen gut... (Swafford and Alen Med Clin N Am 1968; 52: )

4 Ligation of patent ductus arteriosus in premature infants (Lippmann M et al. Br J Anaesth (4): 365-9) Twenty-four neonates, at weeks' gestation with a weight range of g underwent ligation of patent ductus arteriosus (PDA) The trachea was intubated and respiration was controlled with a ventilator. Surgery was performed under controlled ventilation and no anaesthesia was used. Care was taken not to overventilate the lungs. Nine infants died.

5 Frühgeborene profitieren bei der Ductusligatur von intraoperativer Fentanylgabe (Anand et al. Lancet 1987; 1:62-6) The findings indicate that preterm babies mount a substantial stress response to surgery under anaesthesia with nitrous oxide and curare and that prevention of this response by fentanyl anaesthesia may be associated with an improved post-operative outcome.

6 Pain Management in the Emergency Department: Patterns of Analgesic Utilization (Petrack et al. Pediatrics 1997;99:711) analgesia continues to be used less frequently in the pediatric compared with the adult population. Inadequate dosing of discharge analgesic medication in children is a significant problem..

7 Underuse of Analgesia in Very Young Pediatric Patients With Isolated Painful Injuries (Alexander et al. Ann Emerg Med. 2003) Children younger than 2 years of age receive disproportionately less analgesia than school age children, despite having obviously painful conditions. Emergency physicians should consider special issues involved in assessing and managing pain in very young children.

8 Prevalence of moderate severe pain in hospitalized Children (Groenewald et al. Pediatric Anesthesia 2012) It is concerning that the rate of clinically significant pain in hospitalized children has not decreased from 1996 to Pain assessment and management is especially difficult in infants and teenagers.

9 Folgen unzureichend behandelter Schmerzen Stimulation sympatho-adrenerges System: Tachykardie, Hypertonie, Vasokonstriktion, erhöhter myokardialer O 2 -Verbrauch Eingeschränkte Atmung: Hypoxämie, Pneumonie Verminderte gastrointestinale Motilität Neuroendokrine Stressantwort: vermehrt katabole Hormone (ACTH, Kortisol, Glukagon, Katecholamine), weniger anabole Hormone (Insulin, Testosteron, Wachstumsfaktoren) Immunsuppression, Wundheilungsstörungen

10 Entwicklung des nozizeptiven Systems bei FG und NG - Nozizeption ab 20. bis 22. Woche post conceptionem durch zunehmende Vernetzung von afferenten Fasern mit dem Rückenmark über Synapsen und Neurotransmitter vorhanden. - Ab 24. Woche post conceptionem Ausbildung Projektionsbahnen vom Thalamus zum primär sensorischen Kortex. Erst das führt zum Schmerzerlebnis mit seinen affektiven Komponenten. - Absteigende schmerzhemmende Bahnen noch nicht ausgereift Schmerzschwelle niedriger - Unzureichend behandelte Schmerzen führen zu Wundheilungsstörungen, metabolische und kardiozirkulatorische Komplikationen, begünstigen Hirnblutungen und Hirninfarkte

11 Besonderheiten der Schmerzverarbeitung bei Früh- und Neugeborenen - Unreife der somatosensorischen Reizverarbeitung: lose Koppelung von Reiz, Reaktion und somatischer Lokalisation - Gewebstraumabedingte zentrale Sensibilisierung und Hyperalgesie beim NG (Andrews u. Fitzgerald 1997) - Bereits nichtinvasive Reize können vom NG als Schmerz wahrgenommen werden (Holsti 2005) - Reifeabhängige Verhaltensbiologie: FG SSW reagieren bei kleinem repetitivem Stimulus mit zunehmend unkontrollierten Reaktionen, RG zeigen Habituation (McIntosh 1997)

12 Langfristige Folgen unzureichend behandelter Schmerzen in der Neugeborenperiode - Veränderte zerebrale Anatomie Brummelte et al.,procedural pain and brain development in premature newbornsann Neurol March ; 71(3): Kortikospinale Anatomie Zwicker et al., 2013;Score for neonatal acute physiology-ii and neonatal pain predict corticospinal tract development in premature newborns.pediatr Neurol 2013 Feb;48(2): e1. - Schmerzreaktion Taddio et al., Effect of neonatal circumcision on pain response during subsequent routine vaccination.lancet.1997 Mar 1;349(9052): Wachstum Fabrizi et al. Exploring the relationship of pain and development in the neonatal intensive care unit.pain 2012 Jul;153(7): Verhalten Davidson u. Flick Neurodevelopmental implications of the use of sedation and analgesia in neonates.clin Perinatol Sep;40(3):

13 Schmerzvermeidung

14 Schmerzhafte Interventionen auf der neonatologischen Intensivstation Simons et al., Do we still hurt newborn babies? Arch Pediatr.Adolesc.Med.157: (2003) Nasales Absaugen 31,2% 4,5 ± 2,3 Endotracheales Absaugen 23,0% 3,3 ± 4,0 Nasopharyngeales Absaugen 9,4% 1,3 ± 2,4 Kapilläre Blutentnahme 7,1% 1,0 ± 1,6 i.v.-zugang 3,8% 0,5 ± 0,6 Legen einer Magensonde 3,8% 0,5 ± 0,6 Mittlere tägliche Häufigkeit schmerzhafter Maßnahmen auf neonatologischen Intensivstationen: 14 ± 4 (0-53) Versorgung mit analgetischen Maßnahmen: < 35 % Nie eine analgetische Therapie erhielten: 40%

15 Schmerzprophylaxe

16 EMLA (Eutektische Mischung aus LokalAnästhetika) - 1-1,5 h Einwirkzeit, 10 min. vor Punktion entfernen - Wirksamkeit bei FG nicht sicher erwiesen (Acharya et al. (Arch Dis Child Fetal Neonatal 1998;78:138-42) - Bei RG und Säuglingen eindeutig wirksam (Larsson et al. Acta Pediatr 1999;88: ) - Methämoglobin-Bildung bei Überdosierung: daher.. Frühgeborene RG und < 3 Monate 0,5g für min. 1g für 60 min. - Cave: Keine Kombination mit Met-Hb-Bildner, z.b. Paracetamol - Nicht hilfreich bei kapillärer BE

17 Nicht medikamentöse Möglichkeiten

18 Nicht-medikamentöse Möglichkeiten beim Früh- und Neugeborenen Glucose, Saccharose (Gibbins S, et al.nurs Res. 2002; 51(6): ) Nicht Nutritives Saugen (Corbo MG, et al. Biol Neonate 2000; 77(3): ) Facilitated Tucking (Lopez O et al. J Clin Nurs 2015 Jan;24(1-2):183-91) Swaddling (Morrow C, et al.mcn Am J Matern Child Nurs. 2010; 35(6): ) Kangaroo Care (Freire NB,et al. Pain. 2008; 139(1):28 33) Massage (Jain S, et al.j Paediatr Child Health. 2006; 42(9): )

19 Medikamentöse Schmerztherapie

20 Paracetamol - Zugelassen ab Geburt - Wirkmechanismus nicht ganz geklärt, wahrscheinlich vielseitig (CB1, TRPV1, COX1+2, NMDA, Serotonin, PG-Synthese.) - Lebertoxizität - Volle Wirkung nach rektaler Gabe erst nach 2-3 h, nach i.v. Gabe nach min - Korrelation mit Asthma bronchiale?? (widersprüchliche Ergebnisse) - Hinweise auf Opioid-sparender Effekt postoperativ bei FG bei Kombination Ceelie I et al. Effect of intravenous paracetamol on postoperative morphine requirements in neonates and infants undergoing major noncardiac surgery: a randomized controlled trial. journal of the American Medical Association 2013;309:

21 Dosierungsempfehlungen Paracetamol i.v.: SSW: 10 mg/kgkg SSW: 12,5 mg/kgkg Ab 36.SSW: 15 mg/kgkg alle 6h Palmer GM (2008) I. V. acetaminophen pharmacokinetics in neonates after multiple doses. Br J Anaesth 101: Rektal und p.o.: SSW: 20 mg/kgkg (Wirkmax. nach 3h bzw. 1h) Ab 36.SSW: 15 mg/kgkg (Wirkmax. nach 1h)

22 Opioide Ängste: Das macht abhängig massive Nebenwirkungen??? Geht`s nicht auch ohne? Opioide sind die einzigen Analgetika, die auch bei Langzeitanwendung keine Organtoxizitäten aufweisen!! Vermehrte Atemdepression bei FG und NG gilt nur bis zum 3. LM! (Berde N Engl J Med 2002)

23 Besonderheiten bei Früh- und Neugeborenen Anzahl der Opioidrezeptoren in Hirnstammregion größer als in weiter rostral gelegenen Arealen >> Atemdepression, unzureichende Analgesie Unreife Blut-Hirn-Schranke Eingeschränkte hepatische Metabolisierung, geringere Proteinbindung, größeres Verteilungsvolumen, renale Ausscheidung noch vermindert Gefahr der Akkumulation bei repetitiver Gabe Monitoring!! Dosisintervall!!

24 Morphin - Reiner µ-agonist (aktive Metaboliten M-3-G und M-6-G, mit teilweise gegensätzlichen Wirkungen) - Am besten untersucht in allen Altersgruppen, geeignet für Akutinterventionen und Dauerinfusion - NW: Hypotension, v.a. nach i.v.bolus, Sedierung, Obstipation - Große Varianz der Morphin-Clearance, abhängig von: Körpergewicht, Gestationsalter, Serumbilirubinkonzentration, Krea- Clearance, Operation, Hypothermie

25 Altersabhängige Morphin-Clearance Alter Clearance ml/min/kg FG, 1.LT, 500g, 32.SSW 2,9 FG, 2.LW, 1000g, 34.SSW 9,3 RG, 1.LT, 3500g, 38.SSW 6,8 RG, 2.LW, 4000g, 40.SSW 17,1 Alter Clearance ml/min/kg NG 0 30 Tage 0,6 16 Kinder 1 12 Monate 7,8 69 Kinder 1 18 Jahre Angaben aus der Literatur Kind, 3 Monate, 6 kg 20,4 Kind, 6 Monate, 7,5 kg 22,5 Kind, 1 Jahr, 10 kg 25,6 Kind, 2 Jahre, 13 kg 28,7 Kind, 3 Jahre, 17 kg 32,3 Modellhaft berechnet nach Knibbe et al. 2009

26 Morphin - Wirkungseintritt nach 5-10 min., Maximum min., Dauer 2-4 h - Dosierung i.v. : Einzeldosen: NG μg/kgkg, alle 2-6h FG μg/kgkg, alle 2-6h kontinuierlich: NG μg/kgkg/h - Pharmakokinetik sehr variabel, Titration nach Wirkung

27 Fentanyl fache Wirksamkeit als Morphin, rascher Wirkeintritt, kurze Dauer min. - Elimination hepatisch, keine aktiven Metabolite - Besonders starke Schwankungen in Pharmakokinetik bei FG/NG - HWZ Erw. 1-4h, bei kleinen FG 20h mgl. - Thoraxrigidität, Laryngospasmus beobachtet - Reversible Enzephalopathien in Kombi mit Midazolam - Rasche Toleranz gegenüber sedierendem Effekt - Dosierung bei kurzen Eingriffen oder postoperativ: FG/NG 2-4 µg/kgkg i.v. alle 2-4 h

28 Remifentanil - Äquipotent zu Fentanyl - Sehr kleines Verteilungsvolumen, sehr kurze Wirkdauer (3-6 min.) - Metabolisierung unabhängig von Leber und Niere - Elimination durch Plasmaesterasen gut vorhersagbar - Für kurze Eingriffe geeignet als DTI - Analgosedierung: 0,05 μg/kgkg/min - Verkürzung Beatmungszeit bei FG (Sommer M et al.(2001)intravenous anaesthesia with remifentanil in a preterm infant. Paediatr Anaesth 11: ) - Bessere Intubationsbedingungen (Pereira e Silva Y(2007) Morphine versus remifentanil for intubating preterm neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 92: F293 F294)

29 Sufentanil fache Wirkung von Morphin - Große therapeutische Breite - Geeignet für Analgesie und Sedierung auf neonatologischer ITS (Schmidt B et al. (2010) Comparison of sufentanil versus fentanyl in ventilated term neonates. Klin Päd 222:62 66) - Thoraxrigidität, art. Hypotension, Bradykardien selten beobachtet - Dosierung: Bolus 0,2 μg/kgkg über 20min. DTI 0,05 μg/kgkg/h

30 Adjuvante Schmerzmittel: Clonidin - α2-adrenozeptoragonist - Prämedikation: sedierend, anxiolytisch, 4μg/kgKG - Positiven Effekt auf peri- und postoperativen Verlauf (weniger Analgetika, Sedativa) durch verminderten Sympathikotonus - Epiduraler Zusatz: Verlängerung Wirksamkeit - Reduktion von Entzugssymptomatik (Trieschmann U et al. (1996) Clonidin in der Analgosedierung bei Kindern. Schmerz 10: P3.4) - 1 μg/kgkg/h ab 4.Beatmungstag: Reduktion Verbrauch von Fentanyl und Midazolam Hünseler C et al. (2014) Continuous infusion of clonidine in ventilated newborns and infants: a randomized controlled trial.ped Crit Car Med 15:

31 Adjuvante Schmerzmittel: Dexmedetomidin - 8fach höhere α2-affinität als Clonidin, für Kinder in Dtl. nicht zugelassen - Anwendungsgebiet: Sedierung, Analgesie, Prämedikation, Entzug - Überlegenheit bei FG in Sedierung/Analgesie gegenüber Fentanyl hinsichtlich zusätzlichem Sedierungsbedarf, Beatmungsdauer, Dauer bis zur vollenteralen Ernährung, blutkulturpositiver Sepsis, Anzahl Röntgen-Thoraces Mason KP, Lerman J (2011) Review article: Dexmedetomidine in children: current knowledge and future applications. Anesth Analg 113: Noch zu wenig Daten über Langzeitfolgen bei Langzeitanwendung, daher noch keine allgemeine Empfehlung - Für Kurzzeitgebrauch scheint es bei FG sicher - Dosierung: 0,2 0,5 (1) μg/kgkg/h

32 Regionalanästhesie - Bei erfahrenen Anästhesisten auch bei Neugeborenen eine ausgezeichnete Alternative - Zu beachten: möglich verlangsamte Exkretion des Anästhetikums bei NG - Ropivacain und Bupivacain Mittel der Wahl - Lokale Infiltrationen, periphere und zentrale Nervenblockaden

33 Schmerzmessung Mittels Fremdbeurteilungsskalen für FG und NG

34 Bei akuten Schmerzen und wachem Kind PIPP (Premature Infant Pain Profile): validiert für FG+RG, Verhalten und Vitalparameter NIPS (Neonatal Infant Pain Scale): nicht validiert für FG+RG, sehr praktikabel BPSN (Berner Schmerzscore für Neugeborene): validiert SSW, ± CPAP, keine Adjustierung für GA, Verhalten und Vitalparameter, geht aber auch ohne Vitalparameter

35 Bei beatmetem und sediertem Kind Sedierungsbogen nach Hartwig: Verhalten, Reaktion beim Absaugen, Toleranz der Beatmung, praktikabel, unzureichend validiert, RG und Säuglinge, erfasst Schmerz und Distress COMFORTneo: Adaptation für FG, im Deutschen nicht validiert, anwendbar für beatmete und nicht beatmete N-PASS (Neonatal Pain, Agitation and Sedation Scale): Validiert, FG+RG, Verhalten und Vitalparameter, symmetrische Skala -10 bis +10, berücksichtigt Übersedierung und GA, auch geeignet für prolongierte Schmerzen

36 Bei prolongierten Schmerzen N-PASS: Symmetrische Skala -10 bis +10: negativ Werte als Hinweis auf Sedierung, positiv Werte für Schmerz Vitalparameter werden zusammengefasst EDIN-Score (Échelle Douleur Inconfort Nouveau-Né) : Verhalten (Schlafqualität, Kontaktaufnahme, Mimik, Körperbewegungen, Ansprechbarkeit auf Zuwendung), im Deutschen nicht validiert, FG+RG

37 N-PASS

38 ABER..! Ferguson S A pilot study of preemptive morphine analgesia in preterm neonates: effects on head circumference, social behavior, and response latencies in early childhood. Neurotoxicol Teratol Jan- Feb;34(1):47-55 Hinweise auf Langzeitauswirkungen bei Morphingabe: IQ, Kurzzeitgedächtnis, Kopfumfang, Sozialverhalten

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40 Zusammenfassung - Unzureichend behandelte Schmerzen bei FG und NG sind mit einem schlechteren Outcome verbunden - Schmerzvermeidung, -prophylaxe - Schmerzen messen - Standards!!! - Morphin immer noch Mittel der Wahl, aber Hinweise auf negative Auswirkungen in der Langzeitbeobachtung - Zur Minimierung von Medikamentennebenwirkungen so viele nichtmedikamentöse Möglichkeiten kombinieren, wie möglich >> so viel wie nötig, aber auch so wenig wie möglich - Es gibt noch viel zu tun!!!

41 Vielen Dank! Kinderschmerzzentrum, I. Klinik für Kinder und Jugendliche