Kurs 3. Studienjahr / Strahlentherapie

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1 Kurs 3. Studienjahr / Strahlentherapie T1. Physikalische Aspekte ionisierender Strahlung (Ionisation/Wechselwirkung, Primärprozesse, Dosisbegriffe, Dosimetrie, Gerätekunde) T2. Molekulare und zelluläre Strahlenbiologie (Sekundärprozesse, Folgeeffekte, zelluläre Strahlenempfindlichkeit, Strahlenschäden,Normalgewebe- und Tumor-Strahlenbiologie) T3. Normalgewebe- und Tumor-Strahlenbiologie (Faktoren der Strahlenempfindlichkeit von Tumoren und Normalgeweben) T4. Klinische Anwendung / Bestrahlungsplanung (Grundlagen der Radioonkologie / klinische Aspekte, räumliche und zeitliche Dosisverteilung, therapeutische Breite, Patientendemo) T5. Strahlenrisiko / Strahlenschutz (Deterministische - / stochastische Effekte, akutes Strahlensyndrom, teratogenes, genetisches u. karzinogenes Risiko, Natürliche - / zivilisatorische Strahlenbelastung)

2 - Kurs 5. Semester Humanmedizin - Strahlenphysik / Strahlenbiologie / Strahlentherapie T5. Strahlenrisiko / Strahlenschutz Deterministische - / Stochastische Effekte Akutes Strahlensyndrom Teratogenes und genetisches Risiko Karzinogenes Risiko Natürliche u. zivilisatorische Strahlenbelastung Grundprinzipien Strahlenschutz / Grenzwerte

3 STRAHLENBIOLOGIE Ionisierende Strahlung Ionisation Freie Radikale DNA-Schädigung Reparatur? Chromosomenaberrationen asymmetrische symmetrische Zelltod Mutation, Zelltransformation Gewebe-, Organ-, Organismus-Schäden Deterministische Effekte ("high dose effects") Karzinogenese, Genetische Effekte Stochastische Effekte ("low dose effects")

4 STRAHLENBIOLOGIE STOCHASTISCHE STRAHLENEFFEKTE: Grundlage sind Mutationen im Chromosomenapparart kein Schwellenwert (schon die geringstdenkbare Dosis kann eine Mutation auslösen) Zielstruktur ist somit die DNA mit hoher Wahrscheinlichkeit unizellulärer Vorgang Wahrscheinlichkeit des Auftretens steigt mit der Dosis Folgen sind genetische und karzinogene Effekte DETERMINISTISCHE STRAHLENEFFEKTE: Grundlage sind strahlenbiologische Effekte an den Zellbausteinen, die sich auf die Funktionen der Zellen und Organe auswirken. Ab einer bestimmten Dosis sind sie nicht mehr reparabel und manifestieren sich als Schäden. Schwellenwert vorhanden Ausmaß der Schädigung steigt mit der Dosis

5 STRAHLENBIOLOGIE DETERMINISTISCHE STRAHLENEFFEKTE: Strahlenkrankheit / Strahlensyndrom Teratogene Effekte Teratogenes Risiko STOCHASTISTISCHE STRAHLENEFFEKTE: Genetische Effekte Tumorinduktion Genetisches Risiko Karzinogenes Risiko

6 STRAHLENBIOLOGIE KLINISCHER BEZUG: 1. Ganzkörperbestrahlung zur Knochenmarktransplantation 2. Risiken bei der Anwendung von ionisierender Strahlung / Radioonkologie Spätfolgen 3. Risiken bei der Anwendung von ionisierender Strahlung / Diagnostik Anwendungsumfang / Schutzmaßnahmen 4. Strahlenschutz / Personal

7 STRAHLENBIOLOGIE - Strahlenkrankheit Ganzkörperexposition (TBI : total body irradiation ) Heilung Toxizität Ausreichende Gesamtdosis adäquate Einzeldosis Adäquate Dosisrate Homogene Dosis - verteilung Adäquate Technik

8 STRAHLENBIOLOGIE - Strahlenkrankheit Ganzkörperexposition (TBI : total body irradiation ) Therapeutische Anwendung : Knochenmarktransplantation TBI der Chemotherapie überlegen (allogene KMT) Autor Patienten /Regime Therapieas. Mortalität LFS / DFS / EFS p-wert Gesamt -ÜL p-wert Carpenter al., 1996 et HD-Chx. : 26 HD-Chx.+TBI : 25 31% 8% EFS 27% 36% n.s. OS 34% 40% n.s. Davies et al., 2000 HD-Chx. : 176 HD-Chx.+TBI : % 15% 3 year LFS 35% 50% p = year 40% 55% p = Granados al., 2000 et HD-Chx. : 42 HD-Chx.+TBI : % 17% 6 year EFS 22% 43% p = 0.01 n.a. k.a.. Bunin et al., 2003 HD-Chx. : 21 HD-Chx.+TBI : 22 24% 9% 3 year EFS 29% 58% p = year 47% 67% p=0.09

9 STRAHLENBIOLOGIE - Strahlenkrankheit Ganzkörperexposition (TBI : total body irradiation) Todesfälle und Verletzte nach den Atombombenangriffen Deaths Within 1 day days Surviving Casualties Uninjured Total Population Hiroshima 45,000 19,000 72, , ,000 Nagasaki 22,000 17,000 25, , ,000 Todesfälle und Verletzte nach Tschernobyl Deaths Within 1 day days Surviving Casualties a Uninjured Exposed People ,000

10 STRAHLENBIOLOGIE - Strahlenkrankheit Dosis ÜLZ Klin.. Zeichen/Symptome > Gy 1-2 Tage ZNS-Syndrom - Hirnödem, (L.: h) Kardiovaskuläre Insuffizienz > 10 Gy 2 Wochen Gastrointestinales Syndrom (L.: 3-5 d) Hämorrhagie, Infektion, Diarrhoe, Dehydratation > 2 Gy 3-8 Wochen Hämatopoet. Syndrom (= KMT ) (L.: 2-3 W.) KnM-Aplasie, Infektion, Hämorrhagie < 2 Gy - Prodromal-Syndrom LD 50 = Letale Dosis für 50 % einer Population (ohne Ther.: LD 50 = 2.5 Gy; bei guter supportiver Ther.: LD 50 = 5 Gy; wenn Knochenmark-Transplantation erfolgreich: LD 50 = 9 Gy*, [*Pneumonitis als Spätkomplikation])

11 STRAHLENBIOLOGIE - Strahlenkrankheit TBI - Maus Prodromal stadium Latenzzeit ZNS-Syndr.1-2 Tage Manifeste Erkrankung gastro-intest. Syndr. 2Wo. Hämatopoet. Syndr. 3-8 Wo. Tod oder Erholung Exposition Zeitschiene

12 STRAHLENBIOLOGIE - Strahlenkrankheit Reaktorunfall Tschernobyl 1986 (~ 200 Pers. mit TBI = Gy) Dosis n letal LD 50 LD 50 (UNSCEAR 1988) 2.5 Gy - ohne Behandlung 5.0 Gy - bei guter supportiver Therapie 9.0 Gy - bei erfolgreicher KnM-Transpl. > Gy Gy 23 7* Gy Gy GESAMT [ + thermische Verbr. u. schwere ß- Hautverbr. *6/7 schwere ß-Hautverbr.] Dosis-Wirkungs-Kurve für die akute Letalität nach dem Reaktorunfall in Tschernobyl (Goskova et al. 1987)

13 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Viele schwangere Frauen werden ionisierender Strahlung ausgesetzt Unkenntnis verursacht erhebliche Unsicherheit und ggf. unnötige Schwangerschaftsunterbrechungen Für die meisten Patientinnen ist die diagnostische Strahlenexposition medizinisch gerechtfertigt und das Strahlenrisiko für den Fetus gering

14 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Beispiel: Gerechtfertigte CT-Untersuchung nach Unfall Fetal skull ribs Blood outside uterus Fetal dose 20 mgy Gerechtfertigte CT-Untersuchung nach schwerem Verkehrsunfall

15 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Beispiel: Gerechtfertigte CT-Untersuchung nach Unfall Free blood Kidney torn off aorta (no contrast in it) Splenic laceration 3 Minuten CT- Untersuchung und anschließend OP. Mutter und Kind haben Unfall und Behandlung überlebt.

16 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Die radiogenen Risiken sind vom Schwangerschaftsstadium und der absorbierten Dosis abhängig. Sie sind während der Organogenese und der frühen Fetalperiode am höchsten, im 2. Trimenon geringer und im 3. Trimenon am geringsten. Höchstes Risiko geringer am geringsten

17 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Pränatale Induktionsphasen für Strahlenwirkungen bei der Maus

18 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Strahlenbedingte Entwicklungsstörungen Übertragung tierexperimenteller Daten auf die Phasen der menschlichen Entwicklung

19 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Strahlenbedingte schwere geistige Retardierung Häufigkeit schwerer geistiger Retardierungen nach Bestrahlung in utero durch die Atombombenexplosion (Abhängigkeit vom Gestatiosalter u. der Bestrahlungsdosis)

20 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Strahlenbedingte schwere geistige Retardierung Heterotope graue Substanz (Pfeile) in Ventrikelnähe bei einer mental retardierten Person infolge einer höheren Strahlenexposition in utero

21 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Strahlenbedingte schwere geistige Retardierung GEISTIGE RETARD. Schwellendosis > 10 cgy (evtl cgy) keine < 7. SSW höchstes Risiko SSW keine > 25. SSW Häufigkeit schwerer geistiger Retardierungen und 90%-Vertrauensbereich in Abhängigkeit von der absorbierten Uterus-Dosis (DS86) und der SSW (Otake et al. 1987)

22 STRAHLENBIOLOGIE Teratogenes Risiko Strahlenrisiko Gravidität Zeit (Woche) Dosis (Gy) Wahrsch. (1) Effekt ,0 1,0 40 % 10 % Mikrocephalie Retardierung Mikrophthalmus > 0,1 RR 1,5-2,0 Leukämie Tumoren > 0,1 RR 1,8 Pränat. Tod Maximal zulässige Dosis 0,2 Sv (200 msv) bei höheren Dosen Empfehlung Interruptio

23 STRAHLENSCHUTZ Diagnostische Radiologie Effektive Dosis bei Röntgenuntersuchungen Röntgenuntersuchung Effektive Dosis in msv Schädel 0,01 Thorax 0,5 Abdomen 1,0 Lendenwirbelsäule 2,0 Magen 5,0 Dickdarm 10 Arteriographie CT - Schädel 2-5 CT - Thorax 5-10 CT - Abdomen 10-20

24 STRAHLENBIOLOGIE DETERMINISTISCHE STRAHLENEFFEKTE: Strahlenkrankheit / Strahlensyndrom Teratogene Effekte Teratogenes Risiko STOCHASTISTISCHE STRAHLENEFFEKTE: Genetische Effekte Tumorinduktion Genetisches Risiko Karzinogenes Risiko

25 STRAHLENBIOLOGIE Genetisches Risiko

26 STRAHLENBIOLOGIE Sterilität Die strahleninduzierte Sterilität (=deterministischer Effekt) spielt bei dem genetischen Risiko eine wichtige Rolle Bereits niedrige Dosierungen führen zur Sterilität Dadurch wird eine genetisches Risiko nach höherer Dosisexposition verhindert

27 STRAHLENBIOLOGIE Sterilität Strahleninduzierte Sterilität - Frauen - bis 3 Tage n. der Geburt sind alle Zellen im Oozyten-Stadium. Keine weiteren Zellteilungen. Schwellendosis für permanente Sterilität: 2,5 bis 6 Gy. radiogene Sterilität führt zu hormonellen Veränderungen vergleichbar mit der natürlichen Menopause. Strahleninduzierte Sterilität - Männer - Self-renewal system: Spermatogonien (Stammzellen) Spermatozyten Spermatiden Spermatozoen Schwellendosis: - temporäre Sterilität: 0,15 Gy - permanente Sterilität: 3,5-6 Gy. Latenz zw. Bestrahlung & Sterilität Induktion von Sterilität beeinflusst hormonelle Balance, Libido oder physisches Vermögen nicht

28 STRAHLENBIOLOGIE Genetisches Risiko Tierexp. Daten - Indirekte Methode (Specific Locus Test) Geschätzte Mutationsverdopplungsdosis 1,0 Gy (ICRP )

29 STRAHLENBIOLOGIE Genetisches Risiko Experimentelle Daten: autosom.-dominante Mutationen (Skelettfehlbildungen, Katarakt/Maus) autosom.-rezessive Mutationen (Specific Locus Test/Maus) natürliche Prävalenz (P): (UNSCEAR 1988) Mendelsche und chromosomale Erkrankungen: 165 auf Geburten (10 4 ) (autosom.-dom. 95/10 4, autosom.-rez. 25/10 4, X-chrom. 5/10 4, chromosomal 4/10 4 ) Mutationsverdopplungsdosis (DD) [ LET, Dosisleistung, chron.exp.]: ICRP 60 (1990): 1 Gy (Mausmodel) LSS (Neel et al. 1990): Gy (Hiroshima / Nagasaki) Eine Dosis von 3,4-4,5 Gy führt zu einer Verdoppelung der Inzidenz von einer Mutation von 165 auf 330 / Geburten (Sterilität tritt zwischen 2,5 und 6 Gy auf) (Dosis verursacht akut hämatopoet. Syndrom bei Ganzkörperexposition)

30 STRAHLENBIOLOGIE Genetisches Risiko Epidemiologische Daten - Life Span Study: Elternexposition ~ 250 msv (500 msv 3 Sv) Kohorte von ca F 1 - Kindern, die zwischen Mai 1945 und Dezember 1984 geboren wurden Keine Assoziation zwischen absorbierter Dosis und der Inzidenz hereditäter Erkrankungen oder von Tumoren (entspricht Erfahrungen nach Schwangerschaft nach KMT) Die Wahrscheinlichkeit von Fehlbildungen durch Vererbung genetischer Schäden ist äußerst gering (Meiose - Effekt) Geschätzte Mutationsverdopplungsdosis 3,4-4,5 Gy (Neel et al. 1990)

31 STRAHLENBIOLOGIE Karzinogenes Risiko DNA-Schädigung, Reparaturmechanismen und Konsequenzen Nature 2001

32 STRAHLENBIOLOGIE Strahlenwirkung auf die DNA ~ 100 strahleninduzierte Läsionen wurden bisher identifiziert, aber nicht alle sind gleich kritisch Aufgrund der Tatsache, daß: ev den Verlust einer Nukleotidbase (AP-Site) initiieren können 2. Korrekturmechanismen nicht 100% fehlerfrei sind ( DNA-Reparatur, Immuno- Surveillance, ) Gegenwärtige Philosophie des Strahlenschutzes: Selbst die niedrigste Strahlendosis birgt ein bestimmtes, wenn auch extrem geringes Risiko einer Genomschädigung, die zur Tumorinduktion oder genetischen Schädigung führen kann (keine Schwelle).

33 STRAHLENBIOLOGIE Karzinogenes Risiko Stochastische Strahlenwirkung / Somatische Effekte

34 STRAHLENBIOLOGIE Karzinogenes Risiko - Spondylitis ankylosans-patienten - (Darby et al. 1987, Br. J. Cancer 55: ) n: (RT zwischen ) Mittleres Follow up: 23 Jahre Mittlere KnM-Dosis: 3.8 Gy ( Gy) Leukämien: - erwartet: 12,29 - beobachtet: 39 (RR: 3,17) - 50 % innerhalb der ersten 7,5 Jahre - 26 überzählige Leukämien innerhalb der ersten 10 Jahre 26 / ca. 0.2 % UNSCEAR (1988): Jahresrisiko : / Gy

35 STRAHLENBIOLOGIE Karzinogenes Risiko - Zervixkarzinom-Patienten - (Boice et al. 1987, JNCI 79: ) n: Frauen (RT ) - Fall-Kontroll-Studie Mittlere KnM-Dosis: 7.1 Gy (Becken:78%; WS:16%; Femur:4%) Leukämien: - Beobacht: 195 (52 CLL, 100 ALL/AML, 40 CML, 3 n.s.) - Erwart.: 745 (199 CLL, 390 ALL/AML, 151 CML, 5 n.s.) - RR für AL: 1.63 / RR für CML: RR für AL u. CML: RR steigt mit Dosis 1 Gy: Gy: absolutes Risiko ca. 0.1 % UNSCEAR (1988): Jahresrisiko / Gy

36 STRAHLENBIOLOGIE Karzinogenes Risiko Somatisches Strahlenrisiko: Hiroshima ( ) (Report 12, Pierce et al., 1996) n: Mitglieder der LSS erwartet beobachtet strahlenind. Leukämien (~ 35%) effekt. : 0.1% Solide Tm (~ 4,4%) effekt. : 0.38% GESAMT (~ 5,4%) effekt. : 0.48%

37 STRAHLENBIOLOGIE Karzinogenes Risiko Inzidenz und Risiko für Zweittumoren bei Kindern mit therapierten Tumorerkrankungen (0 bis 17 Jahre) SEER 1973 bis 2002 / USA (Inskip et al., 2007) Prim. Tumor Gesamt Beobachtet (%) Erwartet (Fälle) Leukämien (0,9%) 12,71 Überzählig (Fälle) 50,29 (0,7%) 5,0 M.Hodgkin (5,9%) 11,40 99,60 (5,3%) 9,7 ZNS-Tumoren (1,4%) 10,90 58,10 (1,2%) 6,3 Nephroblastom (1,2%) 2,84 12,16 (0,9%) 5,3 Ewing Sarkom (3,1%) 1,24 14,76 (2,8%) 12,9 Weichteilsarkome (1,7%) 5,9 27,1 (1,4%) 5,5 B/E Verhältnis Therapien bestehen aus (neben der Operation) : - vorwiegend Chemotherapie (Leukämien, Nephroblastom), - vorwiegend Bestrahlung (ZNS-Tumoren), - kombinierten Therapien (M. Hodgkin, Ewing Sarkom, Weichteilsarkome)

38 STRAHLENBIOLOGIE Karzinogenes Risiko Inzidenz und Risiko für Zweittumoren bei Kindern mit therapierten Tumorerkrankungen (0 bis 17 Jahre) SEER 1973 bis 2002 / USA (Inskip et al., 2007) Das relative Risiko A ) für eine soliden Tumor (2. Tumor) nach alleiniger RT : 2,8 fach nach alleiniger Chx : 2,1fach nach Chx./RT : 3,2 fach B) für eine akute nicht-lymphatische Leukämie (2.Tumor) nach alleiniger RT : 2,5 fach nach alleiniger Chx : 13,9 fach Bestrahlung mit Chemotherapie und alleinige Chx. : hohes Risiko für 2. Malignom

39 Natürliche und zivilisatorische Strahlenbelastung Strahlenexposition der Bevölkerung der Bundesrepublik Deutschland im Jahre 1993

40 STRAHLENSCHUTZ Allgemeiner Strahlenschutz Sichere Vermeidung von Akzeptabler Umfang Deterministischen Effekten (oberhalb einer Schwellendosis) von Stochastischen Effekten (keine Schwellendosis)

41 STRAHLENSCHUTZ Medizinischer Strahlenschutz Vermeidung unnötiger Exposition Begrenzung unvermeidlicher Exposition für Individuum Population

42 STRAHLENSCHUTZ Deterministische Effekte Strahlenschäden an der Linse nach akuter Bestrahlung Art des Strahlenschadens Schwellendosis leichte Linsentrübung 0,5-2,0 Sv Katarakt > 5 Sv Dosiswirkung ist kumulativ!

43 STRAHLENSCHUTZ Deterministische Effekte Beispiel: Katarakt bei interventionellem Radiologen Katarakt bei einem interventionellen Radiologen nach wiederholter Verwendung der Röntgenröhre über dem Tisch

44 STRAHLENSCHUTZ Personalschutz Vermeidung unnötiger Exposition - Personalbegrenzung im Kontrollbereich - Baumaßnahmen, optimale techn. Systeme - Abtrennung nuklidtragender Patienten Begrenzung unvermeidbarer Exposition -Abstand - Baumaßnahmen - Schulung des Personals

45 Dosisgrenzwerte für beruflich Strahlenexponierte Grenzwerte nach StrlschV und RöV Körperdosis Grenzwert in msv/a Effektive Dosis 20 Augenlinse 150 Haut, Hände, Unterarme, Füße, Unterschenkel, Knöchel Keimdrüsen, Gebärmutter, rotes Knochenmark Schilddrüse, Knochenoberfläche 300 Dickdarm, Lunge, Magen, Brust, Blase, Leber, Speiseröhre Berufslebensgrenzwert: 400 msv 150

46 Dosisgrenzwerte für beruflich Strahlenexponierte Beruflich strahlenexponierte Person Durch Tätigkeiten ionisierender Strahlung ausgesetzt Personen Zum Zwecke der Kontrolle und arbeitsmedizinischen Vorsorge Zuordnung zu folgenden Kategorien 1. Beruflich strahlenexponierte Personen der Kategorie A: Effektive Dosis > 6 msv oder > 45 msv für die Augenlinse oder > 150 msv für die Haut, die Hände, die Unterarme, die Füße oder Knöchel 2. Beruflich strahlenexponierte Personen der Kategorie B: Effektive Dosis > 1 msv oder > 15 msv für die Augenlinse oder > 50 msv für die Haut, die Hände, die Unterarme, die Füße oder Knöchel, ohne in die Kategorie A zu fallen. (Früher: max. 1/3 der Grenzwerte)

47 STRAHLENSCHUTZ Einteilung von Strahlenschutzbereichen Überwachungsbereiche ( 19 RöV, 36 StrlSchV) Nicht zum Kontrollbereich gehörende betriebliche Bereiche, in denen Personen im Kalenderjahr eine effektive Dosis von mehr als 1 msv oder höhere Organdosen als 15 msv für die Augenlinse oder 50 msv für die Haut, die Hände, die Unterarme, die Füße und Knöchel erhalten können Kontrollbereiche ( 19 RöV, 36 StrlSchV) sind Bereiche, in denen Personen im Kalenderjahr eine effektive Dosis von mehr als 6 msv oder höhere Organ-dosen als 45 msv für die Augenlinse oder 150 msv für die Haut, die Hände, die Unterarme, die Füße und Knöchel erhalten können Sperrbereiche ( 36 StrlSchV) sind Bereiche des Kontrollbereiches, in denen die Ortsdosisleistung höher als 3 msv/h sein kann.

48 STRAHLENSCHUTZ Therapeutische Strahlenanwendung Charakteristik: Hohe Dosierung (Gefahr deterministischer und stochastischer Schäden) Strahlentherapie in jedem Alter notwendig ( Differenzierte Betrachtung determ. und stochast. Schäden)

49 STRAHLENSCHUTZ Therapeutische Strahlenanwendung A. Vermeidung unnötiger Exposition Präzise Indikationsstellung Abwägung Risiko-Nutzen-Relation Prüfung anderweitiger Therapieverfahren

50 STRAHLENSCHUTZ Therapeutische Strahlenanwendung B. Begrenzung unvermeidbarer Exposition I Definition des Targets Definition der notwendigen Dosis Optimierung der relativen Herdraumdosis (Strahlenqualität) (3 -D- Bestrahlungs-Planung) (Konformierende Techniken) (Dosisanpassung im Target Boosttechniken)

51 STRAHLENSCHUTZ Therapeutische Strahlenanwendung B. Begrenzung unvermeidbarer Exposition II Berücksichtigung indiv. Organsensibilität Einsatz strahlenabsorb. Materialien Ausnutzung biologischer Erholungseffekte Vermeidung von Interaktionen (Sensibilisierungseffekte)

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