Vaskulitiden des zentralen Nervensystems

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1 200 Übersichtsarbeit Vaskulitiden des zentralen Nervensystems Vasculitis of the Central Nervous System Autor Institut Schlüsselwörter Vaskulitis zentrales Nervensystem Schlaganfall rheumatische Erkrankungen Kollagenosen Key words vasculitis central nervous system stroke rheumatic diseases connective tissue diseases Bibliografie DOI /s Akt Rheumatol 2016; 41: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN X A. Steinbrecher Neurologie, HELIOS Klinikum Erfurt, Erfurt Zusammenfassung Vaskulitiden des zentralen Nervensystems (ZNS) sind definiert durch entzündliche Veränderungen intrakranieller und gelegentlich spinaler Gefäße und kommen als zerebrale Manifestationen systemischer Vaskulitiden, als sekundäre Vaskulitis bei nicht vaskulitischer Grunderkrankung oder als isolierte ZNS-Angiitis (IAZNS) vor. Obwohl selten, müssen sie aufgrund der Vielfalt und fehlenden Spezifität klinischer und radiologischer Befunde sehr häufig differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden. Bei Patienten mit subakuten Krankheitsbildern, multifokaler neurologischer Symptomatik, Kopfschmerzen, psychiatrischen Symptomen oder systemischer Entzündung sowie jungen Schlaganfallpatienten ohne typische Risikofaktoren bzw. mit rheumatologischen Begleiterkrankungen sollte an eine ZNS-Vaskulitis gedacht werden. Neben dem Nachweis der Vaskulitis selbst sind die Klärung der Ätiologie und insbesondere der Ausschluss von Infektionen besonders wichtig. Auch durch invasive diagnostische Maßnahmen wie die zerebrale Angiografie und die als diagnostischer Goldstandard geltende ZNS-Biopsie kann speziell die Diagnose einer IAZNS oft nur wahrscheinlich gemacht werden. Neben der Therapie etwaiger Grunderkrankungen werden zerebrale Vaskulitiden meist kombiniert mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva behandelt. Dabei sollten Sch were der Erkrankung und der Grad der diagnostischen Sicherheit berücksichtigt werden. Abstract Central nervous system (CNS) vasculitides are defined by inflammatory changes of intracranial and, occasionally, spinal vessel walls. They occur as cerebral manifestations of systemic vasculitides or can be a result of non-vasculitic diseases or present as isolated angiitis of the CNS. Although being rare diseases, they frequently have to be considered in the differential diagnosis due to the etiologically non-specific nature of clinical and radiological findings. A subacute presentation of multifocal neurological symptoms, headache, psychiatric symptoms or systemic inflammation, or the occurrence of stroke in patients of young age lacking a vascular risk profile or with known concomitant rheumatological diseases should raise the suspicion of CNS vasculitis. In addition to the confirmation of vasculitis, its etiology must be clarified, and most importantly infections have to be ruled out. In the case of isolated CNS angiitis, even invasive diagnostic measures such as cerebral angiography and CNS biopsy, which is the diagnostic gold standard, often do not lead to a definitive diagnosis. In addition to the treatment of any causative conditions, cerebral vasculitides are typically treated with a combination of corticosteroids and immunosuppressants. Instead of a uniform approach, disease severity and the degree of diagnostic certainty should be considered for the choice of treatment. Korrespondenzadresse PD Dr. Andreas Steinbrecher Neurology HELIOS Klinikum Erfurt Nordhäuser Straße Erfurt Tel.: + 49/361/ Fax: + 49/361/ andreas.steinbrecher@helioskliniken.de Einleitung Vaskulitiden sind Erkrankungen unterschiedlicher Ätiologie, bei denen es durch eine Entzündung der Gefäßwände zu Ischämien und seltener Blutungen in abhängigen Organen kommt. Zerebrale Vaskulitiden gehören zu den seltenen Sch laganfallursachen. Vor allem die isolierte zerebrale Vaskulitis oder Angiitis (IAZNS) kann erhebliche differenzialdiagnostische und therapeutische Probleme aufwerfen. Neben der geringen Spezifität der Symptome und Befunde und zahlreichen Differenzialdiagnosen liegt dies daran, dass selbst unter Zuhilfenahme der ZNS-Biopsie

2 Übersichtsarbeit 201 ein endgültiger Beweis der Vaskulitis manchmal nicht erbracht werden kann. Während zudem diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen bei systemischen Vaskulitiden in großen europäischen Kohorten erfolgreich untersucht werden konnten und eine zunehmend differenzierte Evidenz-basierte Therapie möglich ist, stützt sich das Vorgehen bei der IAZNS bislang überwiegend auf retrospektive Kohortenstudien und Fallserien. Die vorliegende Arbeit referiert den aktuellen Kenntnisstand zur Erkrankungsgruppe der ZNS-Vaskulitiden. Einteilung der zerebralen Vaskulitiden Die Nomenklatur der Vaskulitiden wurde 2012 in der revidierten International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitis definiert [1]. Tab. 1 zeigt eine daran orientierte Auflistung der Vaskulitiden, die das Nervensystem betreffen können. Unter klinischen Gesichtspunkten hat sich für ZNS-Vaskulitiden folgende Einteilung bewährt, die den nachfolgenden Ausführungen zugrunde liegt: isolierte Vaskulitis des ZNS (IAZNS) ZNS-Vaskulitis im Rahmen einer systemischen Vaskulitis ZNS-Vaskulitis im Rahmen einer nicht vaskulitischen Grunderkrankung ( sekundäre ZNS-Vaskulitis ) Der folgende Artikel beschreibt zunächst die Merkmale der IA- ZNS als prototypischer zerebraler Vaskulitis, danach die systemischen und sekundären Vaskulitiden. Im Anschluss wird dann die diagnostische und therapeutische Vorgehensweise bei Verdacht auf ZNS-Vaskulitis dargestellt. Die isolierte Vaskulitis des ZNS (IAZNS) Spätestens seit den durch Calabrese und Mallek Ende der 80 er Jahre eingeführten diagnostischen Kriterien ist die IAZNS eine Tab. 1 Einteilung der zerebralen Vaskulitiden. Zerebrale Vaskulitis bei systemischen Vaskulitiden Große Gefäße Riesenzellarteriitis Takayasu-Arteriitis Mittelgroße Gefäße Panarteriitis nodosa Kleine Gefäße ANCA-assoziierte Vaskulitiden Granulomatose mit Polyangiitis Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis Mikroskopische Polyangiitis Immunkomplexvaskulitiden Kryoglobulinämische Vaskulitis IgA-Vaskulitis (Schönlein-Henoch) Variable Gefäßgröße Behcet-Erkrankung Cogan-Syndrom Einzelorganvaskulitis Isolierte Angiitis des ZNS (IAZNS) Zerebrale Vaskulitis bei nicht-vaskulitischer Grunderkrankung (sekundäre Vaskulitiden) Systemerkrankungen Lupus-Vaskulitis Rheumatoide Vaskulitis Vaskulitis bei Sarkoidose andere Infektionen bakteriell Viral Pilze parasitär Medikamente/Drogen im klinischen Alltag häufig und kontrovers diskutierte Erkrankung mit einer Verzehnfachung publizierter Fälle [2]. Folgende 3 Kriterien sollen erfüllt sein [3]: 1. Vorliegen eines erworbenen, nicht anderweitig erklärten neurologischen oder psychiatrischen Defizites 2. Vorliegen typischer angiografischer oder histopathologischer Befunde für eine Vaskulitis des ZNS 3. Kein Anhalt für eine systemische Vaskulitis oder andere Erkrankung, die die angiografischen oder pathologischen Veränderungen erklären könnte. Problematisch ist der implizite Verzicht auf die histologische Diagnosesicherung im Falle angiografischer Veränderungen, d. h. das Stellen einer pathologischen Diagnose durch ein radiologisches Verfahren. Retrospektive Fallserien zeigen die eingeschränkte Sensitivität und Spezifität bildgebender Untersuchungsbefunde und die Notwendigkeit einer histologischen Diag nosesicherung [4 6], zumal die analog zu den Erfahrungen bei systemischen Vaskulitiden eingeführte immunsuppressive Therapie Patienten beträchtlichen Risiken aussetzt [7]. Exemplarisch zeigte sich dies am Syndrom der sogenannten angiografisch definierten, benignen Form der zerebralen Vaskulitis, dessen Ursache in vielen Fällen das reversible zerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) gewesen sein dürfte, eine nicht vaskulitische Erkrankung und eine der wichtigsten Differenzialdiagnosen der IAZNS [8, 9]. Daten aus 2 großen und 2 kleineren Kohorten mit IAZNS-Patienten [10 13] haben in letzter Zeit unsere Kenntnisse über dieses schwierige Krankheitsbild deutlich erweitert. Epidemiologie und klinische Merkmale 2007 berichteten Salvarani und Mitarbeiter erstmals retrospektiv über 101 Patienten mit einer IAZNS, diagnostiziert an der Mayo-Klinik seit Eine Aktualisierung mit Daten von 163 Patienten wurde 2015 publiziert [13, 14]. Aus Frankreich liegen Daten zweier Kohorten mit 52 bzw. 19 Fällen einer IAZNS vor [10, 11]. Krämer und Berlit berichteten über 21 eigene Fälle [12]. In allen Kohorten wurden die diagnostischen Kriterien von Calabrese und Mallek berücksichtigt. Die Inzidenz der IAZNS wurde mit 2,4/10 6 pro Jahr berechnet [13]. Wie selten die Erkrankung ist, wird beim Vergleich mit dem SLE und der Granulomatose mit Polyangiitis deutlich, deren Inzidenz in Deutschland bei bzw pro 10 6 Einwohner liegt. Die IAZNS kommt in jedem Lebensalter vor mit einem Gipfel zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr. Auch Kinder erkranken [15]. Häufigste Symptome sind Kopfschmerzen, kognitive Störungen und vielfältige fokal-neurologische Symptome in variablen Kombinationen. Das häufigste Symptom, der Kopfschmerz, trat nur in 59,5 bzw. 54 % auf [10, 13]. In 40 % der Mayo-Klinik-Kohorte trat die Symptomatik unter dem Bild eines akuten Schlaganfalls auf, in etwa 25 % im Sinne einer transienten ischämischen Attacke. Die Diagnose wurde im Median nach 5 bis 15 Wochen, teilweise aber erst Jahre nach Symptombeginn gestellt. Fieber oder andere konstitutionelle Symptome traten in der Mayo-Klinik-Kohorte in unter 10 % auf, in der französischen Kohorte wurden konstitutionelle Symptome (Gewichtsverlust) in knapp einem Viertel der Fälle registriert. Einen Überblick über die wichtigsten Symptome und Befunde zeigt Tab. 2. Laborbefunde und Liquor Definitionsgemäß liegen bei der IAZNS keine ausgeprägten Zeichen der systemischen Entzündung vor. Eine leichte Erhöhung

3 202 Übersichtsarbeit Tab. 2 Klinische Manifestationen bei IAZNS zum Diagnosezeitpunkt. n 254 Wochen bis zur Diagnose (Median, Spanne) 5 15 ( ) Allgemeinsymptome Gewichtsverlust 23 * Fieber Allgemeinsymptome 9 * Kopfschmerzen Fokale neurologische Ausfälle 83 * Hemi-/Monoparese Sensibilitätsstörungen 6 43 Sprach-/Sprechstörungen Sehstörungen (alle) Cerebelläre Ataxie Vertigo/Schwindel Dyskinesien 13 * Hirnnervenausfälle 10 * Para-/Tetraparese 5 7 Gangstörung 5 * Neuropsychiatrische Symptome Kognitive Störungen Bewusstseinsstörungen Psychiatrische Symptome Amnestisches Syndrom 6 14 Epileptische Anfälle Manifestationsformen Schlaganfall TIA 26 * Intrakranielle Blutungen 5 10 Spinale Manifestationen 4 * Die Prozentzahlen ergeben sich aus den Angaben zu Symptomen, Befunden und Syndromen von 254 Patienten aus 4 IAZNS-Kohorten (10 13). Viele Manifestationen werden nicht in allen Kohorten genannt. * Nennungen in nur einer Kohorte Tab. 3 Wichtige MRT-Verfahren in der Diagnostik von ZNS-Vaskulitiden. MRT-Verfahren FLAIR/T2 T1 nach Gadolinium (Gd) Diffusionswichtung Gradientenecho-Sequenzen Perfusionsbilder Black blood Imaging MR-Angiografie Time of flight (TOF-) Angiografie Kontrastverstärkte MR-Angiografie nachweisbar sind Infarkte, Blutungen unterschiedlichen Alters Gd-anreichernde Läsionen im Parenchym und an den Meningen frische Infarkte (Mikro-) Blutungen Perfusionsdefizite Gd-Anreicherung der Gefäßwände (putativ entzündliche Wandveränderung) Intrakranielle Gefäßstenosen Stenosen der Halsgefäße der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) oder CRP-Erhöhung ist möglich. Antinukleäre und antizytoplasmatische Antikörper, Rheumafaktor, Komplementfaktoren, Lupus-Antikoagulans und Phospholipidantikörper und die Gerinnungsdiagnostik sind üblicherweise negativ/unauffällig. Die Liquoruntersuchung ergibt in ca. 90 % einen pathologischen Befund. Die Liquor-Befunde sind unspezifisch, in der Differenzialdiagnose aber hochrelevant. Am häufigsten ist eine Erhöhung der Gesamtprotein-Konzentration, in ca. 80 % findet sich eine Zellzahlerhöhung und/oder eine erhöhte Protein-Konzentration [13]. Der Nachweis einer intrathekalen Immunglobulinsynthese und oligoklonaler Banden ist untypisch und sollte an eine infektiöse ZNS-Erkrankung oder andere Autoimmunerkrankungen wie multiple Sklerose denken lassen. Schnittbildgebung Die zerebrale Magnetresonanztomografie (cmrt) ist das bildgebende Verfahren der Wahl und ergibt in nahezu 100 % einen pathologischen Befund. Das Vorliegen normaler cmrt- und Liquorbefunde schließt eine zerebrale Vaskulitis praktisch aus. Tab. 3 zeigt eine Übersicht der durch verschiedene MRT-Sequenzen detektierbaren pathologischen Befunde. Am häufigsten ist der Nachweis multipler, meist unterschiedlich alter Infarkte in verschiedenen Stromgebieten oft beider Hemisphären, gefolgt von Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen im Parenchym oder meningeal. Intrakranielle Blutungen sind seltener, eine spinale Beteiligung kommt in ca. 5 % vor, meist in Begleitung weiterer ZNS-Manifestationen. Während die genannten und auch die im folgenden Absatz beschriebenen angiografischen Befunde indirekte, unspezifische Hinweise auf eine Vaskulitis geben, erlaubt die Darstellung einer verdickten, Gd-anreichernden Gefäßwand im Sinne des black blood imaging eine direkte Visualisierung vaskulitischer Läsionen [16]. Solche Gefäßwandbefunde werden bei zerebralen Vaskulitiden mit Beteiligung großer und mittelgroßer Gefäße gesehen. Die Spezifität dieser Befunde und ihr prädiktiver Wert in der Differenzialdiagnose zu nicht-vaskulitischen Erkrankungen wie dem RCVS sind allerdings noch nicht eindeutig geklärt [17 19]. Angiografische Verfahren Die Angiografie kann die Diagnose einer Vaskulitis lediglich unterstützen, aber nicht beweisen. Als typische Befunde in der Katheterangiografie gelten sequentielle Gefäßstenosen und -erweiterungen und -verschlüsse an für arteriosklerotische Veränderungen untypischen Lokalisationen oder eine lokal verzögerte Zirkulation. Die Veränderungen betreffen meist aber nicht immer mehrere Arterien, sind oft bilateral und können sowohl kleinere wie große Gefäße betreffen. Die Sensitivität der Angiografie (ca %) hängt u. a. vom Kaliber der betroffenen Gefäße ab. Sind ausschließlich Gefäße mit einem Kaliber < 500 µm betroffen, kann der Befund normal sein [20, 21]. Problematisch ist allerdings die geringe Spezifität (teilweise unter 30 %) der vaskulitistypischen Befunde. Arteriosklerotische Veränderungen, eine Angiopathie nach Bestrahlung, Infektionen, Malignome, eine Moya-Moya Erkrankung und vor allem Vasospasmen, z. B. im Rahmen eines RCVS, können gleichartige Bilder hervorrufen [4 6, 22]. Sind bereits in der MR-Angiografie (MRA) entsprechende Veränderungen im Sinne einer Vaskulopathie nachweisbar, so liefert die Katheterangiografie meist keine zusätzliche Information. Die Sensitivität der MRA ist geringer, andererseits eignet sie sich eher für Verlaufsuntersuchungen, z. B. in der Differenzialdiagnose zum RCVS [12, 23]. Biopsie Die histopathologische Sicherung gilt weiter als der Goldstandard der Diagnose einer zerebralen Vaskulitis und insbesondere der IAZNS [2, 24]. Neben der Sicherung einer Vaskulitis liegt ihre Bedeutung im Ausschluss einer nicht vaskulitischen alternativen Diagnose in immerhin 39 % [4] und in der Möglichkeit der Erregersuche im Falle einer infektiösen Genese der Vaskulitis. Aus diesem Grund ist neben der histologischen auch die infektiologische Untersuchung des Gewebes wichtig. Falsch negative Befunde in ca. 25 % sind Folge der fokalen Natur oder der fehlenden Erreichbarkeit vaskulitistypischer Veränderungen [7].

4 Übersichtsarbeit 203 a b Abb. 1 Pathologischer Befund bei isolierter ZNS-Vaskulitis. a Mehrere Gefäße zeigen eine transmurale Gefäßwandinfiltration und Aufhebung der normalen Wandarchitektur in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung. b Immunzytochemisch finden sich zahlreiche CD3 + T-Lymphozyten (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Wolfgang Brück, Institut für Neuropathologie der Georg-August-Universität Göttingen). Die offene Biopsie hat gegenüber der stereotaktischen eine etwas höhere Ausbeute. Im Idealfall sollte eine im MRT oder in der Angiografie betroffene Region biopsiert werden. Ist eine gezielte Biopsie aus nicht-eloquenten Hirnarealen nicht möglich, wird eine Biopsie aus der Spitze des nicht-dominanten Temporallappen empfohlen. Idealerweise wird ein Biopsiezylinder von 1 cm³ mit grauer und weißer Substanz, Leptomeningen und möglichst einem kortikalen Gefäß entnommen [24, 25]. Histologisch werden granulomatöse, lymphozytische, nekrotisierende und vereinzelt eosinophile Formen der Vaskulitis beschrieben [26]. Einen typischen Befund einer bioptisch gesicherten ZNS-Vaskulitis zeigt Abb. 1. Im Rahmen einer zerebralen Amyloidangiopathie (CAA) treten nicht selten inflammatorische Veränderungen auf, deren Spektrum bis zur CAA-assoziierten granulomatösen Vaskulitis reicht, auch als ABRA bezeichnet (Amyloid-beta-related angiitis) [27]. Tab. 4 Diagnosesicherung bei IAZNS. Studie (Erstautor) Salvarani de Boysson Krämer Geri n Diagnose angiografisch (%) Diagnose bioptisch (%) beide Verfahren (%) Dissoziation der Befunde (%) Dargestellt sind die Art der Diagnosesicherung bezogen auf die Gesamtzahl in der jeweiligen Kohorte, der Anteil der Patienten, bei denen beide Verfahren verwendet wurden und die Häufigkeit der Dissoziation zwischen angiografischen und pathologischen Befunden bei Patienten, die beiden Verfahren unterzogen wurden Gibt es klinisch relevante Subtypen der IAZNS? In den größeren Kohorten lag der Anteil mit angiografisch gestützter Diagnose bei %, der Anteil mit pathologischer Sicherung bei 0 37 % [10 13] ( Tab. 4). Nur ein Teil der Patienten wurde beiden Verfahren unterzogen und nur wenige Patienten wiesen dabei kongruente Ergebnisse auf. Offenbar liefern die beiden Verfahren komplementäre Informationen, auch wenn der Verzicht auf einen pathologischen Goldstandard bei einem großen Teil der Patienten, die retrospektive Natur der Studien und der zu vermutende klinische Bias in der Indikationsstellung für Angiografie und Biopsie die Aussagekraft dieser Annahme einschränken. Patienten mit pathologisch gesicherter IAZNS und negativer Angiografie scheinen häufig eine granulomatöse oder lymphozytische Vaskulitis (mit oder ohne zerebraler Amyloidangiopathie) kleiner und mittelgroßer Gefäße aufzuweisen. Solche Patienten können sich gelegentlich auch unter dem Bild eines entzündlichen Pseudotumors präsentieren [28]. Demgegenüber scheinen bei Patienten mit angiografisch definierter Vaskulitis und negativer Biopsie mittelgroße bis große Gefäße betroffen zu sein. In den beiden großen Kohorten wiesen solche Patienten im Vergleich zu denen mit bioptischer Diagnosesicherung wesentlich häufiger das klinische Bild eines Schlaganfalles mit Nachweis von Infarkten im MRT und einer Hemiparese bzw. fokal-neurologischen Defiziten auf. Nur jeweils eine Studie zeigte bei den bioptisch im Vergleich zu den angiografisch gesicherten Fällen eine größere Häufigkeit von kognitiven Störungen [13] bzw. Anfällen [10]. Eine generell für die Praxis ableitbare Strategie ergibt sich aus diesen Befunden bisher nicht [2, 15]. Naheliegend ist allenfalls der Verzicht auf eine vorherige zerebrale Angiografie vor einer ZNS-Biopsie, wenn das klinische und radiologische Bild einen Befall der kleinen Gefäße nahelegen [29]. Die Therapie und Prognose der IAZNS werden weiter unten beschrieben. Zerebrale Beteiligung bei systemischen Vaskulitiden Riesenzellarteriitis (RZA) Die RZA ist die häufigste systemische Vaskulitis, mit steigender Inzidenz jenseits des 50. Lebensjahres. Sie befällt mittelgroße und große Arterien, vorzugsweise Äste der A. carotis externa inklusive der A. ophthalmica und der Aa. ciliares posteriores, daneben häufig die Aa. vertebrales, die distalen Ae. subclaviae und axillares und die thorakale Aorta [30, 31]. Als gefürchtetste ischämische Komplikationen kommt es bei % der Patienten zum akuten Visusverlust und bei 4 % zu Hirninfarkten, wobei letztere vorwiegend aus dem Befall der Vertebralarterien resultieren [32 35]. Intrakranielle Gefäße inklusive der A. basilaris sind selten betroffen ( < 2 %), da der vaskulitische Prozess auf Gefäße mit vollständiger Ausbildung der Wandschichten inklusive Lamina elastica interna und adventitiellen Vasa vasorum beschränkt ist [30, 36]. Neurologische Symptome und ein schmerzloser Visusverlust treten nicht selten zunächst transient im Sinne einer TIA oder Amaurosis fugax (in 30 %) auf und erfordern eine sofortige Therapie, um das Auftreten persistierender Ausfälle zu verhindern. Die über mehrere Studen anhaltende Erblindung eines Auges ist jedoch praktisch immer irreversibel und unbehandelt innerhalb von 1 14 Tagen oft gefolgt von der Erblindung des zweiten Auges [37]. Die Diagnose berücksichtigt klinische, laborchemische, bildgebende und pathologische Befunde und das Ansprechen auf die Therapie. Die ACR-Kriterien für die Klassifikation einer RZA beinhalten 1) Alter über 50 Jahre, 2) neuartige oder neu auftretende Kopfschmerzen, 3) druckdolente und/ oder abgeschwächt pulsierende Temporalarterien, 4) BSG > 50 mm

5 204 Übersichtsarbeit in der ersten Stunde, 5) histologische Veränderungen bei Biopsie der Temporalarterie durch mononukleäre Zellinfiltration oder granulomatöse Gefäßentzündung häufig mit Riesenzellen. Diese Kriterien haben allerdings in einer unselektierten Population einen positiv prädiktiven Wert von unter 50 %. Die Therapie sollte schon beim Verdacht auf eine Riesenzellarteriitis begonnen werden. Diagnostischer Goldstandard und in der Regel zu empfehlen ist die Biopsie einer A. temporalis superficialis, die noch bis mindestens 14 Tage nach Beginn der Therapie durchgeführt werden und andere Vaskulitiden mit Befall der Temporalarterien abgrenzen kann [38]. Die Farbduplexsonografie zur Darstellung eines HALO-Zeichens, von Verschlüssen und Stenosen im Bereich der kranialen Arterien, die hochauflösende MRT-Untersuchung mit Darstellung einer Wandverdickung und Gd-Anreicherung der Gefäßwand und die F 18 -FDG-PET-Untersuchung mit PET-CT können zur Diagnosestellung durch die Visualisierung eines Befalls großer Gefäße beitragen oder einen Seitenhinweis vor Biopsie geben. Bei begründetem Verdacht auf eine RZA sollte auch bei negativer Biopsie eine Kortikosteroidtherapie erfolgen. Mittels MR- oder CT-Angiografie sollten Stenosen, Verschlüsse, Dissektionen oder Aneurysmen des Aortenbogens und seiner Äste identifiziert werden. Die Einführung eines Fast track pathway, unter anderem mit Reduktion der Latenz bis zur Facharztvorstellung auf einen Arbeitstag, reduzierte in England die Rate irreversibler Visusverluste von zuvor 37 auf 9 % [39]. Bei drohenden ischämische Komplikationen wird eine initial intravenöse hochdosierte Kortikosteroidtherapie mit 250 1,000 mg Methylprednisolon über 3 Tage empfohlen, gefolgt von einer oralen Therapie mit zunächst 1 mg/ kg Körpergewicht (jedoch maximal 60 mg) bis zur Rückbildung der Symptomatik bzw. etwa 2 Wochen. Auf die weiteren Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) und interdisziplinärer Leitlinien zur Dosisreduktion und zum langfristigen Management unter Kortikosteroiden wird verwiesen [24, 31, 40]. Gefäßkomplikationen können auch noch in den ersten Tagen nach Beginn der Steroidtherapie und bei zu raschem Ausschleichen auftreten [34]. Nach aktueller Ansch auung ist in vielen Fällen nicht von einer grundsätzlichen Remission der Erkrankung auszugehen [30]. Der Stellenwert steroidsparender immunsuppressiver Medikamente im Rahmen der RZA ist umstritten. Die EULAR empfiehlt Methotrexat (MTX) als erste Wahl zusätzlich zu Kortikosteroiden [40]. ASS wird speziell bei drohenden oder stattgehabten ischämischen Komplikationen und Fehlen von Kontraindikationen empfohlen, begleitet durch Protonenpumpenhemmer. Retrospektive Untersuchungen zeigten einen protektiven Effekt hinsichtlich kardialer- und zerebraler Ischämien. Daten aus kontrollierten Studien gibt es nicht. Takayasu-Arteriitis (TA) Die TA ist ebenfalls eine systemische granulomatöse Vaskulitis großer Gefäße, die ganz überwiegend bei Frauen unter 50 Jahren auftritt und die Aorta und ihre Hauptäste befällt. Typische Symptome sind daher Blutdruckdifferenzen an den Armen, eine Claudicatio-Symptomatik der Gliedmaßen und Strömungsgeräusche der aortennahen Arterien. In Europa ist die Erkrankung selten. Möglicherweise stellen RZA und TA 2 Ausprägungen einer Erkrankung mit überlappendem Spektrum von Gefäßveränderungen dar [41]. Die TA verursacht neben systemischen Symptomen ischämische Komplikationen durch Gefäßstenosen und Verschlüsse, außerdem Aneurysmen und Dissektionen. Neurologische Ausfallsymptome können durch transitorische ischämische Attacken oder Hirninfarkte hervorgerufen werden, z. B. im Rahmen Subclavian-Steal-Syndroms oder hämodynamisch wirksame Stenosen der hirnversorgenden Arterien. Außerdem kommen embolische Infarkte vor, möglicherweise begünstigt durch eine Hyperkoagulabilität [42]. Die Diagnose bei TA wird überwiegend klinisch, unterstützt durch Laboruntersuchungen und bildgebende Befunde gestützt. BSG und CRP können selbst bei Patienten mit aktiver Erkrankung in 25 % normal sein. Klinische Symptomatik, angiografische Progression und systemische Entzündungszeichen korrelieren häufig nicht [43]. Mittel der Wahl ist Prednisolon (1 mg/kg, maximal jedoch mg) täglich, welches wie bei RZA langsam reduziert wird und in 60 % zur Remission führt. Rezidive treten allerdings bei mehr als 50 % auf. Eine adjuvante Therapie mit MTX, Azathioprin (AZA), Mycophenolatmofetil (MMF) oder Leflunomid wird daher in der Regel empfohlen, in refraktären Fällen oft Bolus- Cyclophosphamid (CYC) eingesetzt. Auch Tumor-Nekrosefaktor (TNF)-α-Antagonisten und der IL-6R-Antagonist Tocilizumab können bei aktiver therapierefraktärer Erkrankung erwogen werden [44, 45]. Endovaskuläre und chirurgische Prozeduren sollten zurückhaltend eingesetzt werden, da klare Kriterien fehlen, Kollateralkreisläufe häufig gut ausgebildet sind und die Rezidivhäufigkeit hoch ist [46]. Die Gabe von ASS wird überwiegend empfohlen [43]. Wichtig ist die Kontrolle des Blutdrucks mit Monitoring der Endorganschäden (Retina, Niere, Herz). Polyarteriitis nodosa (PAN) Die PAN ist eine systemische nekrotisierende Vaskulitiden mittelgroßer und kleiner Arterien. 10 % der Fälle sind mit einer Hepatitis B-Infektion assoziiert. In 70 % besteht eine Polyneuropathie, oft als Multiplexneuropathie, in etwa % sind zerebrale Arterien einbezogen [47, 48]. Die zerebrale Beteiligung kann zu Kopfschmerzen (34 %), Enzephalopathie (23 %), Hemiparesen, Hirnnervenausfällen oder anderen fokalen Symptomen führen. Fieber, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Gelenkschmerzen und Hautmanifestationen gehen der neurologischen Symptomatik meist voraus oder begleiten sie. Eine Nierenbeteiligung führt über Niereninfarkte zu arterieller Hypertonie und Nierenfunktionseinschränkung. Eine Glomerulonephritis tritt nicht auf. Laborchemisch zeigen sich Leukozytose und allgemeine aber unspezifische Entzündungszeichen, evtl. ein Komplementverbrauch, häufig eine Proteinurie und/oder Hämaturie. ANA, ANCA, Kryoglobuline und Rheumafaktoren sind normal. Infektionen mit HBV, HCV und HIV müssen ausgeschlossen werden. Im MRT zeigen sich zerebrale Infarkte oder Blutungen, selten spinale Infarkte. Die Diagnose sollte durch eine Biopsie von Haut, Nerv/Muskel oder Niere gesichert werden. Eine Hirnbiopsie ist in der Regel nicht erforderlich. Eine renale und zerebrale Angiografie ist zum Nachweis bzw. Ausschluss von Aneurysmen sinnvoll. Für die PAN und die EGPA wurde der prognostisch relevante 5 Factor Score (FFS) entwickelt: Je 1 Punkt wird vergeben bei 1) Proteinurie > 1 g/tag, 2) Serum-Kreatinin > 1,58 mg/dl, 3) gastrointestinaler Beteiligung, 4) ZNS-Beteiligung, 5) Herzbeteiligung. Das 5-Jahres-Überleben liegt insgesamt bei 60 % [48]. Daneben ist ein Alter über 65 Jahre prognostisch ungünstig. Die neurologische Beteiligung bei PAN wird aufgrund der schweren und teilweise irreversiblen Folgeerscheinungen zu den schwerwiegenden Organmanifestationen gezählt. Für die klassische PAN, die MPA und die EGPA wurde kürzlich gezeigt, dass auch das Vorliegen einer Mononeuritis multiplex bei initialer Prednisolon-

6 Übersichtsarbeit 205 Monotherapie prädiktiv für die Notwendigkeit einer immunsuppressiven add-on Therapie war [49]. Bei neurologischer Beteiligung wird die PAN zur Remissionsinduktion kombiniert mit Kortikosteroiden und intravenöser CYC-Pulstherapie (6 12x) behandelt [50 52]. Die Kombinationstherapie ist der Steroidmonotherapie hinsichtlich der Remissionsinduktion überlegen, verlängert aber nicht das Gesamtüberleben. In der remissionerhaltenden Therapie werden überwiegend MTX und AZA verwendet. Bei HBV-assoziierter PAN erfolgen nach einer zeitlich limitierten hochdosierten Steroidtherapie eine antivirale Therapie und eine Plasmapherese [52]. ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) Die AAV zeichnen sich durch den Befall kleiner und mittelgroßer Gefäße, geringe oder fehlende Ablagerungen von Immunglobulinen, Immunkomplexen oder Komplement und das Auftreten von Antikörpern gegen antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) aus. Zu den AAV gehören die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), die mikroskopische Polyangiitis (MPO) und die Eosinphile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher Wegener sche Granulomatose) Die GPA verursacht Granulome im oberen und unteren Respirationstrakt sowie eine nekrotisierende Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Gefäße. Im Frühstadium verläuft sie lokalisiert mit Granulomen im Bereich der Sinus und oberen Atemwege (blutige Rhinitis, Husten, Hypakusis), evtl. mit Ausbreitung in die Orbitae und die Schädelbasis. Im Verlauf entwickelt sich eine systemische Vaskulitis mit Allgemeinsymptomen, Glomerulonephritis, pulmonaler und neurologischer Symptomatik. Am häufigsten sind dabei kraniale Neuropathien (II, III, VI, VII, VIII, IX) sowie eine Mononeuritis multiplex. Im lokalisierten Stadium kann auch die Kompression von Hirnnerven zu Okulomotorikstörungen, Exophthalmus oder Erblindung führen. Im ZNS werden Granulome im Bereich der Schädelbasis mit Diabetes insipidus, eine hypertrophe Pachymeningitis oder aseptische Meningitis, arterielle Infarkte, venöse Thrombosen, subarachnoidale und intracerebrale Blutungen, eine Enzephalopathie, epileptische Anfälle und Myelopathien beobachtet. Eine peripher-nervöse Beteiligung wird insgesamt in %, eine zerebrale Beteiligung in % [24, 53 56] beobachtet. Im systemischen Stadium finden sich bei den meisten Patienten allgemeine Entzündungsparameter, evtl. eine Anämie und Thrombozytose sowie in ca. 90 % gegen Proteinase 3 gerichtete zytoplasmatische ANCA (c-anca). Im lokalisierten Stadium sind c-anca nur in ca. 50 % positiv. Perinukleäre (p-)anca mit Spezifität für Myeloperoxidase (MPO) sind in 10 % positiv. Ein entzündliches Liquorsyndrom kann je nach Form der ZNS-Beteiligung vorliegen. Wie bei allen Vaskulitiden sind die Befunde jedoch unspezifisch. Neben dem cmrt bei Hinweisen auf eine zerebrale Beteiligung sind CT-Untersuchungen der Schädelbasis und des Thorax zur Beurteilung der knöchernen Strukturen und einer pulmonalen Beteiligung wichtig, eine zerebrale Angiografie in der Regel nicht sinnvoll. Trotz hoher Spezifität der c-anca ist der Ausschluss von Infektionen differenzialdiagnostisch wichtig. Die Diagnose sollte durch eine Biopsie aus dem HNO- Trakt (evtl. serielle Biopsien), der Niere, der Haut oder aus Nerv/ Muskel bestätigt werden [52]. Standard der Remissionsinduktion für Manifestationen mit schwerer oder lebensbedrohlicher Organbeteiligung ist die intravenöse Pulstherapie mit CYC in maximal 4-wöchentlichen Abständen in Kombination mit der oralen, initial hochdosierten Prednisolontherapie [52]. CYC ist in der Remissionsinduktion dem MTX überlegen und sollte daher bei Vorliegen neurologischer Manifestationen vorgezogen werden [57]. Rituximab (RTX) ist CYC in der Remissionsinduktion und in der Behandlung von Rezidiven nicht unterlegen und seit 2013 als Alternative zu CYC für die Remissionsinduktion bei schwerer, aktiver GPA und MPA zugelassen [58, 59]. In der Erhaltungstherapie, die nach 3 Monaten oder erreichter Remission begonnen werden kann, werden AZA und MTX favorisiert. RTX scheint AZA in der Erhaltungstherapie gleichwertig oder sogar überlegen zu sein [60, 61]. Neben Hinweisen auf eine geringere Wirksamkeit bei granulomatösen im Vergleich zu vaskulitischen Manifestationen sind Fragen zum optimalen Dosierungsschema und zur Sicherheit in der Langzeitanwendung offen [62]. Bislang wird daher vom generellen Einsatz von RTX als Mittel der ersten Wahl eher abgeraten. Bei AAV liegen Hinweise auch für eine Wirksamkeit hochdosierter intravenöser Immunglobuline bei therapierefraktären Fällen mit neurologischer Beteiligung vor [63]. Mikroskopische Polyangiitis (MPA) Die MPA ist eine nekrotisierende Vaskulitis v. a. der kleinen Gefäße (Kapillaren, Venolen, Arteriolen). Eine Arteriitis kleiner und mittelgroßer Gefäße kann vorkommen. Häufig sind eine Glomerulonephritis und pulmonale Kapillaritis. Im Gegensatz zur GPA liegt keine granulomatöse Entzündung vor. Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems in Form einer meist als Mononeuritis multiplex verlaufenden Polyneuropathie tritt in etwa 60 %, eine zerebrale Vaskulitis, überwiegend mit Infarkten oder selten intrazerebralen Blutungen in 5 10 % auf [53, 64]. In der Diagnostik sind ANCA in der Regel positiv, p-/mpo-anca in %, c-/pr3-anca in %. Die Diagnose wird nach Möglichkeit bioptisch gestellt. Das therapeutische Procedere entspricht weitgehend dem bei der GPA. Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, früher Churg-Strauss-Syndrom) Bei der EGPA handelt es sich um eine eosinophilenreiche und nekrotisierende, granulomatöse Entzündung, die oft den Respirationstrakt befällt, sowie eine nekrotisierende Vaskulitis v. a. der kleinen bis mittelgroßen Gefäße. Es besteht eine Assoziation mit Asthma und Eosinophilie. Typisch ist ein Prodromalstadium mit allergischem Asthma in %, verschiedenen Allgemeinsymptomen und Symptomen des oberen Respirations- und HNO-Traktes wie einer allergischen Rhinitis. In der eosinophilen Phase tritt eine Eosinophilie mit Beteiligung verschiedener Organe, der Lunge (in 2/3), des Gastrointestinaltraktes oder des Herzens auf. In der vaskulitischen Phase entwickeln sich nicht selten eine Glomerulonephritis und eine Purpura, besonders häufig aber eine neurologische Beteiligung [65, 66]. Dazu gehört in 70 % eine Polyneuropathie, meist als Mononeuritis multiplex, gelegentlich mit kranialen Neuropathien wie Fazialisparese oder Hörverlust. Eine ZNS-Beteiligung tritt in etwa 8 39 % der Patienten auf und verursacht Enzephalopathien, eine ischämische Optikopathie sowie gelegentlich Infarkte oder Blutungen, letztere bei Befall des Plexus choroideus auch intraventrikulär oder subarachnoidal [47, 53, 67, 68]. ANCA-positive Patienten (ca. 40 %, meist p- bzw. MPO-ANCA) unterscheiden sich von den AN-

7 206 Übersichtsarbeit CA-negativen Patienten durch häufigere vaskulitische Manifestationen mit Multiplexneuropathie, Glomerulonephritis und vaskulitischer Purpura [65]. Die Aktivität und Organbeteiligung ist entsprechend dem FFS prognostisch relevant. Die ZNS-Beteiligung gehört zu den wichtigsten Todesursachen [66]. Die Diagnose einer EGPA wird im Allgemeinen klinisch gestellt, sollte aber bioptisch untermauert werden. Bei Patienten mit prognostisch günstigen Faktoren (FFS = 0) wird meist eine orale Steroidmonotherapie präferiert, bei einem Rezidiv oder Therapieversagen eine zusätzliche immunsuppressive Behandlung mit MTX oder AZA [65]. Neuere Daten legen eine großzügige Indikationsstellung zur immunsuppressiven additiven Therapie nahe [49, 69]. Bei ZNS-Beteiligung und sonstigem prognostisch ungünstigem Organbefall wird die Prednisolontherapie mit einer intravenösen CYC-Pulstherapie kombiniert, wobei 12 Zyklen die Rezidivhäufigkeit im Vergleich zu 6 Zyklen mehr als halbierten. Ermutigende Daten aus kleineren Fallserien liegen auch für RTX und den IL-5-Antagonisten Mepolizumab vor [65]. Kryoglobulinämische Vaskulitis (KGV) Die KGV ist eine durch Ablagerung von Kryoglobulinen bedingte Vaskulitis kleiner Gefäße (Arteriolen, Kapillaren, Venolen). Die essenzielle Kryoglobulinämie wird von den Fällen mit bekannter infektiöser oder autoimmuner Ursache abgegrenzt. Häufigste Ursache der KGV ist in ca. 75 % die gemischte Kryoglobulinämie bei HCV-Infektion. Während Kryoglobuline in % der HCV-Infektionen nachweisbar sind, entwickeln weniger als 5 % eine KGV [70]. Eine vaskulitische Polyneuropathie bei KGV tritt in fast 90 % auf und ist neben der palpablen Purpura die häufigste Manifestation. Multiplexneuropathien, Plexusneuritiden und sensomotorische, distal symmetrischen Verlaufstypen kommen vor. Wichtig sind daneben eine Glomerulonephritis, Arthralgien, Myalgien und gelegentlich eine intestinale oder Lungenbeteiligung. ZNS- Manifestationen mit zerebralen und spinalen Infarkten, Enzephalopathien und Hirnnervenbeteiligung werden vereinzelt beschrieben [71]. Bei Patienten mit HCV-assoziierter gemischter Kryoglobulinämie sind im cmrt eine größere Zahl an Läsionen der weißen Substanz und vermehrt kognitive Defizite im Vergleich zu HCV Infizierten ohne Kryoglobulinämie nachweisbar [72]. Die Unterscheidung echter vaskulitischer Manifestationen von Mikrozirkulationsstörungen aufgrund der Kryoglobulinämie und arteriosklerotischen Manifestationen fällt häufig schwer. Bestätigt wird die Diagnose meist durch eine Hautbiopsie, die eine leukozytoklastische Vaskulitis mit Immunkomplexund Komplementablagerung zeigt. Bei der KGV ohne Nachweis einer Infektion wird mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva analog zu den AAV behandelt. Bei HCV-assoziierter KGV wird eine antivirale Therapie empfohlen. In lebensbedrohlichen Fällen werden auch Kortikosteroide, Immunsuppressiva und Plasmapherese eingesetzt. Sowohl bei HCV-infizierten als auch bei HCV-negativen Patienten mit KGV wurde erfolgreich RTX eingesetzt [52, 70]. IgA-Vaskulitis (Schönlein-Henoch) Die durch IgA hervorgerufene multisystemische Immunkomplexvaskulitis der kleinen Gefäße gehört zu den häufigsten Vaskulitiden im Kindesalter, sie kommt selten auch bei Erwachsenen vor. Typisch sind eine palpable nicht thrombozytopenische Purpura und die Beteiligung des Gastrointestinal-Traktes mit kolikartigen Bauchschmerzen, der Niere und der Gelenke. Vor allem die Nierenbeteiligung bestimmt die Langzeitprognose. Lunge, Urogenitaltrakt und ZNS können weiterhin betroffen sein. Eine vaskulitische ZNS-Beteiligung ist von sekundären neurologischen Folgeerscheinungen durch arterielle Hypertonie (hypertensive Angiopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)), Urämie, Elektrolyt- oder Gerinnungsstörungen abzugrenzen. Kopfschmerzen und Verhaltensauffälligkeiten werden etwa bei einem Drittel aller Patienten beobachtet. Bei neurologischer Beteiligung kommt es in ca. 50 % es zu epileptischen Anfällen, daneben fokalen, z. B. motorischen oder visuellen Ausfällen oder Bewusstseinsstörungen. Bildgebend werden Infarkte, intrazerebrale, subdurale und subarachnoidale Blutungen, Sinusthrombosen, zerebrale Ödeme und Myelopathien beschrieben. Periphere Neuropathien sind seltener [73, 74]. Die oft selbstlimitierte Erkrankung erfordert vor allem supportive Maßnahmen. Bei ZNS-Beteiligung erfolgt in der Regel eine Behandlung mit Steroiden, in fulminanten Fällen werden auch weitere Immunsuppressiva und eine Plasmapherese eingesetzt [73]. Behcet-Erkrankung Die Behçet-Erkrankung ist eine multisystemische inflammatorische Vaskulopathie. Rezidivierende orale und/oder genitale Aphthen werden begleitet durch Manifestationen an Haut, Augen, Gelenken, Gastrointestinaltrakt und/oder ZNS. Eine Beteiligung von Blutgefäßen aller Kaliber mit Vaskulitis der kleinen Gefäße, Thrombangiitiden und Thrombosen, Arteriitis und der Entwicklung von Aneurysmen ist möglich. Männer erkranken 2 3-mal so häufig wie Frauen. Eine neurologische Beteiligung findet sich in ca. 10 %, die Patienten sind dann in der Regel Jahre alt und haben die Erkrankung bereits 3 6 Jahre. Gelegentlich treten neurologische Symptome bei Erstmanifestation auf oder gehen anderen Symptomen voraus (6 %) [75]. Die Erkrankung ist in der Türkei sehr häufig, in Deutschland liegt die Inzidenz bei 1:500,000. Parenchymatöse und nicht-parenchymatöse ZNS-Manifestationen werden unterschieden. Zu ersteren gehört die Meningoenzephalitis, die typischerweise den oberen Hirnstamm isoliert oder in Kombination mit anderen Hirnregionen, die Großhirnhemisphären oder das Rückenmark betrifft. Auch akute meningitische oder psychiatrische Syndrome, das Bild einer oder mehrerer zerebraler Raumforderungen oder eine Neuropathie des N. opticus kommen vor. Der nicht-parenchymatöse, vaskuläre Neuro-Behçet kann mit einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, einem Pseudotumor cerebri (idiopathische intrakranielle Hypertension) und mit Dissektionen oder Aneurysmen extra- und intrakranieller Arterien einhergehen. Inwieweit bei den ZNS- Manifestationen eine echte Vaskulitis vorliegt, ist umstritten [75]. Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems kann ebenfalls auftreten. Die häufigsten neurologischen Symptome sind Kopfschmerzen (oft vorangehend), Paresen, Okulomotorikstörungen, Hirnnervenausfälle oder eine Enzephalopathie mit Aufmerksamkeitsoder Gedächtnisstörungen, seltener sensible Störungen oder Anfälle. Begleitet werden die subakut, seltener chronisch progredient oder stroke-like auftretenden neurologischen Exazerbationen oft von Fieber, Abgeschlagenheit und mukokutanen Symptomen. Hirninfarkte sind selten [75, 76]. Patienten mit asymptomatischen, aber pathologischen klinischen, MRT- oder neurophysiologischen Befunden haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines symptomatischen Neuro- Behçet, allerdings mit prognostisch günstigem Verlauf [75].

8 Übersichtsarbeit 207 Im Labor finden sich allgemeine Entzündungszeichen. Die Zellzahl im Liquor cerebrospinalis kann auf mehrere Hundert Zellen pro µl erhöht sein, initial oft granulozytär, später lymphozytär betont. Das Gesamteiweiß kann auf etwa das Doppelte des Normwertes erhöht sein, oligoklonale Banden fehlen meist. Im MRT finden sich typischerweise Läsionen, die sich vom oberen Hirnstamm ein- oder beidseitig in die Basalganglien erstrecken und häufig eine Gd-Aufnahme zeigen. Andere Patienten zeigen multiple T2 hyperintense Läsionen im Marklager, die differenzialdiagnostisch an eine multiple Sklerose erinnern können. Die Diffusionswichtung erlaubt die Unterscheidung von Infarkten. Die Läsionen können sich unter Therapie weitgehend zurückbilden. Im Verlauf entwickelt sich nicht selten eine ausgeprägte Atrophie insbesondere des Hirnstamms. Die Behçet Erkrankung kann im Gegensatz zu den meisten anderen Vaskulitiden klinisch diagnostiziert werden. Neben den oralen Ulzerationen sind mindestens 2 der folgenden Kriterien erforderlich: 1) rezidivierende genitale Ulzerationen, 2) Uveitis oder retinale Vaskulitis, 3) Hautläsionen, u. a. ein Erythema nodosum, 4) ein positiver Pathergietest. Tritt bei der Behçet Erkrankung ein passendes neurologisches Syndrom auf und kann eine Infektion oder ein Malignom ausgeschlossen werden, so kann ein Neuro-Behçet diagnostiziert werden. Bei Patienten mit neurologischer Initialsymptomatik gelten systemische Entzündungszeichen als wichtiger Hinweis. Evidenzbasierte Therapiestandards für den Neuro-Behçet existieren nicht. Üblich ist eine initiale intravenöse Kortikosteroidtherapie mit 500 1,000 mg Methylprednisolon über 5 7 Tage, mit oralem Ausschleichen über 2 3 Monate [24]. Jeweils ein Drittel der Patienten entwickeln Rezidive oder einen progredienten Verlauf [75]. Oft ist eine niedrig dosierte Dauertherapie mit Prednisolon erforderlich, meist ergänzt durch eine steroidsparende immunsuppressive Therapie mit AZA, MMF, Chlorambucil, MTX oder CYC. Ein Einfluss auf die Rezidiv-Häufigkeit oder die neurologische Prognose ist nicht gezeigt. TNF-α-Antagonisten werden als Reservetherapie eingesetzt. Bei Sinusthrombosen erfolgt eine Antikoagulation. Ein Pseudotumor cerebri ohne Nachweis einer Thrombose wird wie bei anderen Patienten mit benigner intrakranieller Hypertension ohne Behçet Erkrankung behandelt [24, 75]. Cogan-Syndrom Das sehr seltene Cogan-Syndrom, das am häufigsten junge Männer befällt, ist durch eine Kombination aus entzündlichen Läsionen des Auges (interstitielle Keratitis, Uveitis, Episkleritis) und des Innenohrs (sensoneuraler Hörverlust, Vestibulopathie) gekennzeichnet. Die Vaskulitis betrifft Arterien allen Kalibers inklusive einer Aortitis mit Entwicklung von Aortenaneursymen und Aorten- und Mitralklappenvalvulitis. Allgemeinsymptome und systemische Entzündungszeichen sind häufig. Eine ZNS- Beteiligung ist als Meningoenzephalitis und Enzephalopathie mit kognitiven oder Verhaltensauffälligkeiten beschrieben [47]. Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Die Behandlung erfolgt hauptsächlich mit Steroiden und muss wegen des drohenden irreversiblen Hörverlustes rasch erfolgen. Sekundäre Vaskulitiden mit Beteiligung des ZNS Kollagenosen und entzündliche Systemerkrankungen Die rheumatoide Arthritis (RA) kann zahlreiche extraartikuläre Manifestationen hervorrufen, darunter eine Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Gefäße, die auch die peripheren Nerven und das ZNS betreffen kann. Andere ZNS-Manifestationen umfassen die Pachymeningitis und die zervikale Kompressionsmyelopathie durch eine atlanto-axiale Subluxation. Eine zerebrale Vaskulitis tritt in 1 8 % auf, meist bei aktiver Erkrankung mit schweren Allgemeinsymptomen und anderen extraartikulären Komplikationen [77 79]. Wie auch bei den anderen rheumatischen Systemerkrankungen müssen beim Auf treten einer ZNS-Symptomatik vorrangig Infektionen oder Therapiefolgen der RA bzw. die wesentlich häufigeren arterio sklerotisch oder kardioembolisch bedingten zerebrovaskulären Erkrankungen ausgeschlossen werden. Symptomatik und bildgebende Befunde entsprechen denen anderer ZNS-Vaskulitiden der kleinen und mittelgroßen Gefäße. Die Therapie der rheumatoiden Vaskulitis erfordert den Einsatz von Kortikosteroiden und meist CYC oder RTX. Die Prognose der rheumatoiden Vaskulitis ist ungünstig. Der überwiegend bei jüngeren Frauen auftretende systemische Lupus erythematodes (SLE), ist eine systemische relapsierende Autoimmunerkrankung, hervorgerufen durch die Produktion von Autoantikörpern und Immunkomplexen, die eine systemische Entzündung hervorrufen und Organe durch direkte Effekte oder Ablagerung im Gewebe schädigen können. Die Diagnose kann anhand der ACR- oder SLICC-Kriterien gestellt werden [80, 81]. Relevante immunologische Parameter sind der Nachweis von ANA, dsdna Antikörpern, Anti-Sm-Antikörpern, Phospholipidantikörpern und erniedrigte Komplementfaktoren. Neurologische Manifestationen des SLE (Neuro-Lupus) treten in ca. 60 % auf und betreffen meist das Gehirn, deutlich seltener das Rückenmark und das periphere Nervensystem [82]. Allerdings ist auch bei Auftreten von Infarkten oder fokalen Hirnläsionen nur sehr selten eine Vaskulitis nachzuweisen, in post mortem-studien bei 7 10 % [83, 84]. Meist sind kleine Gefäße betroffen sind, deren Befall angiografisch oft nicht nachweisbar ist. Da es auch auf den Ausschluss therapieassoziierter Komplikationen (Infektionen, Lymphom) ankommt, sollte im Verdachtsfall neben einer gründlichen Liquordiagnostik eine ZNS-Biopsie erwogen werden [85, 86]. Eine Beteiligung großer Gefäße beim SLE und eine spinale Vaskulitis sind nur in Einzelfällen publiziert [87, 88]. Sehr viel häufigere Ursachen für Infarkte beim SLE sind ein sekundäres Antiphospholipidantikörper-Syndrom, eine nicht-inflammatorische, durch klassische Risikofaktoren wie eine arterielle Hypertonie beschleunigte Mikrongiopathie [89, 90], gelegentlich auch Embolien im Rahmen einer Libman-Sacks-Endokarditis. Nicht-fokale neurologische Syndrome wie epileptische Anfälle, Enzephalopathien, kognitive Störungen, Fatigue, Psychosen (v. a. Depressionen) oder andere psychiatrische Syndrome werden teilweise durch direkte Effekte von Antikörpern (z. B. Anti-NMDA-Rezeptor Typ NR-2, Phospholipidantikörper) und anderen humoralen entzündlichen Faktoren verursacht [90]. Teilweise dürften auch Medikamenteneffekte (Steroide) und sekundäre Effekte z. B. von Depressionen und Schlafstörungen eine Rolle spielen. Während die Antikoagulation nach durch Phospholipidantikörper vermittelten zerebrovaskulären Ereignissen im Rahmen eines SLE im Vordergrund der rezidivprophylaktischen Therapie steht, sollte bei Annahme einer direkt immunvermittelten bzw. inflammatorischen Genese kombiniert immunsuppressiv behandelt werden. Üblich ist die Kombination von Kortikosteroiden inklusive hochdosierter Pulstherapie mit CYC analog zur Behandlung des renalen SLE -. Obwohl nur eine einzige randomisierte Studie beim neuropsychiatrischen SLE zu dieser Vorgehensweise vorliegt [91], empfiehlt sich dieses Vorgehen derzeit auch bei einer zerebralen Lupusvaskulitis [92]. Der Einsatz von

9 208 Übersichtsarbeit Biologika, z. B. von Belimumab, kann bei therapierefraktären Fällen erwogen werden [87]. Auch bei anderen Kollagenosen werden in Einzelfällen ZNS-Vaskulitiden beschrieben. Wie beim SLE dürften andere Pathologien für einen größeren Anteil der ZNS-Symptome verantwortlich sein. Beim Sjögren-Syndrom (SS), das durch eine chronische lymphozytäre Infiltration von Tränen- und Speicheldrüsen gekennzeichnet ist, kann extraglandulär unter anderem das Nervensystem betroffen sein. Diagnostiziert wird das SS durch Nachweis der okulären/oralen Sicca-Symptomatik, den bioptischen Nachweis des Befalls von kleinen Mundspeicheldrüsen und/oder Antikörper gegen SS-A (Ro, %) und SS-B (La, %). ANA sind in % nachweisbar. Das SS kann auch sekundär im Rahmen anderer Autoimmunerkrankungen (z. B. SLE) auftreten. Das periphere Nervensystem ist in ca. 20 % der Patienten beteiligt, für das ZNS wird ein Anteil von 0,3 48 % genannt. In einer größeren monozentrischen Untersuchung lag der Anteil bei 5,8 % [93]. Die große Heterogenität ist vor allem durch die unterschiedlichen Falldefinitionen der ZNS-Beteiligung (z. B. Einbeziehung psychiatrischer Manifestationen) begründet. Ähnlich wie beim SLE wird beim SS eine Vielzahl von akuten und chronischen fokalen und nicht fokalen ZNS-Syndromen des Gehirns, Rückenmarks und N. opticus beschrieben. Gelegentlich stellt sich dabei die Differenzialdiagnose zur MS. In einem Teil der Fälle wurden angiografisch vaskulitistypische Befunde an den kleinen Gefäßen, bei anderen histopathologisch eine nekrotisierende Vaskulitis kleiner Gefäße nachgewiesen. Bei bis zu 75 % der Patienten mit aktiver ZNS Erkrankung liegt eine Vaskulitis von Haut, Nerv und/oder Muskel vor [94]. Trotzdem dürfte lediglich ein Teil der ZNS-Manifestationen durch eine echte Vaskulitis bedingt sein und überwiegend eine diffuse Vaskulopathie der kleinen Gefäße vorliegen [95]. Kürzlich wurde auch darauf hingewiesen, dass optikospinale Syndrome bei SS bei Vorliegen von Antikörpern gegen Aquaporin 4 als Ausdruck einer Neuromyelitis optica (NMO) mit assoziiertem SS und nicht als Komplikation des SS selbst gesehen werden sollten. Die Assoziation der NMO mit SS ist gut bekannt [96]. Bei der zirkumskripten Sklerodermie werden Kopfschmerzen und epileptische Anfälle sowie gelegentlich Paresen und Hirnnervenlähmungen beschrieben, bei der systemischen Sklerose epileptische Anfälle, Kopfschmerzen und kognitive Auffälligkeiten. In histopathologischen Untersuchungen zeigten sich bei 7 von 9 Patienten perivaskuläre Infiltrate. Eine ZNS-Vaskulitis wurde nur in einem Fall beschrieben [97]. Zusätzlich wurden einzelne Fälle mit angiografisch diagnostizierter ZNS-Vaskulitis publiziert [98]. Bei Mixed Connective Tissue Disease sollen neurologische Symptome in % der Patienten vorkommen, darunter Kopfschmerzen, epileptische Anfälle, eine Enzephalopathie, aseptische Meningitiden und Neuropathien. In Einzelfällen wird eine ZNS-Vaskulitis diskutiert [99]. Die Sarkoidose ist eine idiopathische, entzündliche granulomatöse Multisystemerkrankung, die neben vielen anderen Organen das Gehirn, Rückenmark und Meningen, die peripheren Nerven und Muskulatur betreffen kann. Vaskulitische Veränderungen sind im Rahmen der Neuropathie bei Sarkoidose beschrieben worden [100]. Eine die granulomatösen Veränderungen begleitende ZNS-Vaskulitis ist selten [101]. Chronische entzündliche Darmerkrankungen (CED) Die Häufigkeitsangaben extraintestinaler neurologischer Komplikationen bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schwanken zwischen 0,25 und 47,5 % [102]. Ein Teil dieser Morbidität entsteht durch zerebrovaskuläre Ereignisse, die aus der bei diesen Patienten erhöhten Neigung zu arteriellen und venösen Thrombosen resultiert. Solche Ereignisse treten oft im Rahmen entzündlicher Exazerbationen auf und sind beim M. Crohn noch häufiger als bei der Colitis ulcerosa. Verschiedene Faktoren, u. a. Gerinnungssystem, genetische Faktoren, Plättchenfunktion, endotheliale Faktoren und Folgen von Entzündung und Vitaminmangel werden ursächlich für den prothrombotischen Zustand diskutiert. Die meisten Hirninfarkte bei CED entstehen als Folge eines thrombembolischen Ereignisses, einer nicht entzündlichen Mikroangiopathie oder gelegentlich einer Endokarditis. Vaskulitiden können den Verlauf von CED komplizieren. Zerebrale Vaskulitiden vor allem der kleinen Gefäße werden in Einzelfällen beschrieben [ ], teilweise in Assoziation mit einem konkomitanten SLE oder systemischen Vaskulitiden. Infektionen und Vaskulitiden des ZNS Infektionen sind eine wichtige behandelbare Ursache zerebrovaskulärer Komplikationen ( Tab. 5) [105, 106]. Die Klärung der infektiösen Ursache ist für die Therapie von herausragender Bedeutung. Todesfälle bei immunsuppressiver Therapie einer diagnostizierten ZNS-Vaskulitis, aber übersehener infektiöser Ursache sind beschrieben. Die Erregerdiagnostik kann zusammen mit Vaskulitis-typischen Befunden in Parenchym- und Gefäßbildgebung oft ausreichende Argumente für die Diagnose einer infektiösen ZNS-Vaskulitis und eine Abgrenzung von der IAZNS liefern. Entscheidend ist dabei die möglichst optimale und breite Nutzung der Liquordiagnostik inklusive der Bestimmung intrathekaler Konzentrationen von erregerspezifischen und Gesamt-Immunglobulinen, der Liquorkultur und PCR-Diagnostik. Therapeutisch spielt die Bekämpfung der Infektion die entscheidende Rolle. Je nach klinischem Bild und Verlauf kann eine zusätzliche immunsuppressive Therapie (Steroide, Immunsuppressiva, Plasmapherese, Immunglobuline) erwogen werden (z. B. Behandlung von Vaskulitiden bei HBV- und HCV-Infektionen). Eine belastbare Evidenz für deren Nutzen bei den neurologischen Krankheitsbildern besteht jenseits von Fallberichten jedoch nicht. Tab. 5 Sekundäre zerebrale Vaskulitiden bei ausgewählten Infektionen. Bakterien Spirochäten: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi Rickettsien Mycobacterium tuberculosis Typische Erreger der bakteriellen Meningitis Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Viren Herpesviren HSV, VZV, CMV Hepatitisviren HBV, HCV Retroviren HIV, HTLV-1 Pilze Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Candida albicans Mucor Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Protozoen Taenia solium