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2 Krebserregende humane Papillomviren und ihre Bekämpfung Auf der internationalen Papillomvirus-Konferenz vorgelegte Studien beweisen, dass eine Impfung vor der Infektion mit den wichtigsten Gebärmutterhalskrebs verursachenden Viren schützt. Neue präventive Impfstoffe mit erweitertem Impfschutz und auch therapeutische Vakzinen, die bei bereits erfolgter Infektion wirksam sind, befinden sich in der Entwicklung. Zugleich mehren sich Hinweise, dass auch andere Krebsarten durch infektiöse Faktoren hervorgerufen werden. Prof. Dr. Harald zur Hausen DKFZ Als Professor Dr. Harald zur Hausen 1975 in Paris an der allerersten Konferenz, die menschliche Papillomviren zum Hauptthema gemacht hatte, teilnahm, waren mit ihm noch etwa zwanzig Wissenschaftler anwesend. Jetzt im September 2011, an der nach offizieller Zählung 27. Internationalen Papillomvirus-Konferenz (tatsächlich gab es einige mehr) in Berlin, zu deren Ehrenvorsitzenden Harald zur Hausen gewählt worden war, nahmen mehr als Wissenschaftler aus über 80 Ländern teil. Die von zur Hausen 1973 vorgestellte, vielfach angefeindete Hypothese, dass humane Papillomviren (HPV) Gebärmutterhalskrebs ( Zervixkarzinom) auslösen, wird in der Fachwelt schon lange nicht mehr bezweifelt - und nicht erst, seit ihm für seine Entdeckung der Nobelpreises 2008 verliehen worden war. Diskutiert wird heute, welche Tumoren sonst noch durch infektiöse Agentien wie Viren oder Bakterien verursacht werden. Es könnten nach zur Hausens Schätzung etwa 20 Prozent aller 2

3 Krebsformen sein. Dazu gehören das Epstein-Barr- Virus, das neben seiner Rolle bei verschiedenen Lymphomen auch für zehn Prozent aller Magenkarzinome verantwortlich ist, das Herpesvirus 8, das die Entstehung des Kaposi-Sarkoms fördert, sowie die Hepatitis-B- und Hepatitis-C- Viren, die an der Entstehung von Leberkrebs beteiligt sind. Helicobacter pylori ist ein Bakterium, das zur Entstehung von Magenkrebs beiträgt. Ob auch bei Dickdarmkrebs, Pankreaskrebs, Lungenkrebs von Nichtrauchern und Brustkrebs vor der Menopause infektiöse Faktoren eine Rolle spielen, ist noch unklar. Papillomviren und Hautkrebs Auf der Konferenz präsentierte Prof. Dr. Lutz Gissmann, Leiter der Abteilung Genomveränderungen und Carcinogenese am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), neue Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass bestimmte Papillomviren auch die Entstehung von UV-bedingtem Hautkrebs fördern. Die Heidelberger Forscher fanden in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe um Massimo Tommassino in Lyon bei Mäusen, die mit den Genen E6 und E7 von beta-hpv transfiziert worden waren, dass die Epidermis Wucherungen bildete, aus denen Krebsvorstufen und schließlich bösartige Plattenepithelkarzinome ( weißer Hautkrebs ) entstanden, wenn man die genveränderten Tiere UV-Strahlung aussetzte. Kontrolltiere zeigten bei gleicher UV-Strahlungsdosis keinerlei Hautveränderungen. Die Virusgene E6 und E7 sorgen bei HPV 16 und HPV 18 (den Virustypen, die etwa 70 Prozent aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs auslösen und die mit der beta-hpv- Gruppe eng verwandt sind), dafür, dass in den infizierten Zellen die normalerweise abgeschaltete DNA-Synthese wieder aktiviert wird. So kann sich das Virus vermehren und die Zelle zu einer Krebszelle entarten, erklärte Gissmann. Der Rolle der Viren bei der UV-bedingten Hautkrebsentstehung ist aber offenbar eine andere als beim Gebärmutterhalskrebs. Der Beweis, dass beta-hpv ursächlich an der Entstehung von Hautkrebs beteiligt sind, ist sehr viel schwerer zu führen als bei HPV 16 und 18 als Verursacher des Zervixkarzinoms (der bereits vor 25 Jahren erbracht worden war), denn bei dem UVbedingten Hautkrebs lässt sich die DNA der beta-hpv-typen im Tumor selbst nicht nachweisen. Die Forscher vermuten, dass die Krebsentstehung ab einem point of no return" nicht mehr von der Aktivität der viralen Gene E6 und E7 abhängt. Lutz Gissmann hatte schon seit den 1970er-Jahren zusammen mit Harald zur Hausen die unterschiedlichen Typen von Papillomviren nachgewiesen, die Warzen an den Händen und Genitalien und das Zervixkarzinom hervorrufen. Anfang der 1990er-Jahre konnten er und Matthias Dürst in Kooperation mit Wissenschaftlern der National Institutes of Health mit gentechnischen Methoden große Mengen des Virus-Hüllproteins L1 produzieren, das die Grundlage der Impfstoffe gegen Gebärmutterhalskrebs darstellte. 3

4 Prof. Dr. Lutz Gissmann Deutsches Krebsforschungszentrum Die Impfung ist wirksam Die beiden seit 2006 bzw zugelassenen HPV-Impfstoffe Gardasil und Cervarix wirken vorbeugend, das heißt sie verhindern nahezu hundertprozentig eine erstmalige Infektion mit den besonders gefährlichen Virustypen HPV 16 und HPV 18, die für etwa 70 Prozent aller Zervixkarzinome verantwortlich sind. Der Schutz vor der Krebsentstehung ist aber nur gegeben, wenn die Impfung rechtzeitig vor der Infektion mit dem Erreger verabreicht wurde. Daher sollte die Schutzimpfung bei Mädchen früh erfolgen, bevor sie sexuelle Kontakte haben; für 12- bis 17-Jährige wird die Impfung auch in Deutschland von den Kassen bezahlt. Jetzt bekannt gewordene Ergebnisse aus Australien, wo seit 2007 flächendeckende Impfprogramme in den Schulen etabliert worden sind, haben gezeigt, dass die Impfung wirksam ist und die seinerzeit geäußerten Zweifel auf Missverständnissen beruhten. Bei Mädchen unter 18 Jahren war bereits kurz nach Start des Impfprogramms das Vorkommen hochgradiger Zervixläsionen, die Krebsvorstufen darstellen, um etwa 60 Prozent zurückgegangen. Am deutlichsten war der Impfschutz bei den jüngsten Mädchen, die vor der Aufnahme von Sexualkontakten geimpft worden waren. Natürlich kann man nach so kurzer Zeit nicht messen, dass die Häufigkeit des Krebses selbst zurückgeht, wenn dieser 15 Jahre oder länger braucht, um sich zu manifestieren. Gissmann und zur Hausen legten auch dar, wie sehr die Kritiker unrecht hatten, die darauf beharrten, dass die vor Einführung der Impfprogramme durchgeführten Wirksamkeitsstudien ja nur den 4

5 Schutz vor Krebsvorstufen, nicht aber vor dem Zervixkarzinom selber belegt hätten. Bei einer derartigen Placebo-kontrollierten klinischen Studie muss aber die Krebsvorstufe der Endpunkt sein, denn es wäre unethisch, beim Auftreten derartiger Krebsvorstufen in der Placebo-Gruppe nicht zu behandeln. Gefordert: Eine Impfung auch für Knaben In Deutschland haben, anders als in Australien oder Großbritannien, erst etwa 30 Prozent der 12- bis 17-jährigen Mädchen eine HPV-Impfung erhalten. In Österreich sind es sogar nur 5 Prozent. Das ist wegen der vielen vermeidbaren Krebsfälle, die daraus folgen werden, beklagenswert. Harald zur Hausen wird nicht müde, darauf zu verweisen, dass der Schutz vor Gebärmutterhalskrebs wohl am wirksamsten wäre, wenn Knaben und junge Männer als die Überträger der Papillomviren geimpft würden. Leider werden dafür die Kosten nicht erstattet. Elektronenmikroskopische Aufnahme von humanen Papillomviren DKFZ Der Impfstoff Gardasil ist tetravalent und richtet sich außer gegen die beiden Hochrisiko-Typen HPV 16 und 18 auch gegen HPV 6 und 11, die beiden wichtigsten Erreger von Genitalwarzen. Mit großem Interesse wurden auf der Papillomvirus-Konferenz in Berlin die Arbeiten von Dr. Anna Giuliano und ihren Kollegen am Lee Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, aufgenommen, die zeigten, dass dieser tetravalente Impfstoff auch Knaben und junge Männer vor Genitalwarzen und virusbedingten Genitalläsionen schützt. In einer großen Studie hat Giuliano die hohe Neuerkrankungsrate und Prävalenz von HPV bei Männern analysiert. Es lohnt sich doppelt, auch Knaben zu impfen", erklärte zur Hausen. Nicht nur, dass geimpfte Männer ihre Partnerinnen nicht mehr infizieren - die Impfung bewirkt auch bei den Männern selbst einen hohen Schutzeffekt gegen Krebs der Genital- und Analregion - vorausgesetzt, sie wird früh genug verabreicht." Impfstoffe der nächsten Generation Mit Nachdruck wird an neuen, noch wirksameren Impfstoffe gearbeitet. So entwickelt Merck & Co.als Nachfolge von Gardasil einen nonavalenten Impfstoff, der neben den vier HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 noch gegen fünf weitere HPV-Typen gerichtet ist und die bisherige Erfolgsrate von 70 Prozent auf 87 Prozent erhöhen soll. Der bivalente Impfstoff Cervarix von GSK ist mit einem guten Adjuvans (Verstärker der Immunantwort) ausgestattet und zeigt wirksame 5

6 Kreuzreaktionen mit anderen HPV-Typen. In der Entwicklung solcher Adjuvantien liegt nach Ansicht von PD Dr. Andreas Kaufmann, Leiter der Gynäkologischen Tumorimmunologie an der Charité, eine vielversprechende Zukunft der Impfstoffentwicklung. Sehr interessant ist ein neuer Ansatz zur Impfstoffentwicklung, über den Kaufmann berichtete, dem nicht mehr L1, die Hauptkomponente der Virushülle, zugrunde liegt, sondern das kleinere Hüllprotein L2. Es spielt eine zentrale Rolle beim Viruseintritt in die Zelle und ist nur während des Infektionsvorganges selbst für das Immunsystem sichtbar, wird ansonsten aber für dieses unzugänglich von L1 verdeckt. Ein Vorteil von L2 ist seine in den verschiedenen HPV- Typen sehr geringe antigene Variabilität; der Impfstoff bietet daher Schutz über ein breites Spektrum von Virustypen hinweg. Zudem könnte er, da L2 in Bakterienzellkulturen hergestellt werden kann, billiger sein als die Impfstoffe auf L1-Basis, für die Eukaryontensysteme zur Produktion erforderlich sind. So könnte der neue Impfstoff, für den klinische Studien bereits laufen, in Zukunft vielleicht für Impfkampagnen in Afrika, wo die Situation der an Gebärmutterhalskrebs erkrankten Frauen dramatisch ist, eingesetzt werden. Alle verfügbaren HPV-Impfstoffe sind nur präventiv wirksam. Mehrere Forschungsgruppen arbeiten an der Entwicklung therapeutischer Vakzinen, die Frauen schützen können, die sich bereits mit den Krebsviren infiziert haben. Ein solcher Impfstoff, der beispielsweise das Immunsystem dazu bringen könnte, virusinfizierte, entartete Zellen zu erkennen und abzutöten, ist in Ländern wie Deutschland, wo der Gebärmutterhalskrebs gerade wegen der relativ geringen Abdeckung mit präventiven HPV-Schutzimpfungen noch auf lange Sicht eine häufige Krebskrankheit bleiben wird, von großer Dringlichkeit. Der Niederländer Professor Cornelis Melief von der Universität Leiden stellte in seiner Keynote Lecture für den Papillomvirus-Kongress einen therapeutischen Impfstoff vor, der aus 13 verschiedenen Protein- Abschnitten (Peptiden) der HPV16-Onkoproteine E6 und E7 besteht, mit dem bereits Vorstufen von Vulva-Karzinomen erfolgreich behandelt wurden. Dieser therapeutische Impfstoff ist bereits in der klinischen Erprobung. Einen anderen Ansatz für eine therapeutische HPV-Vakzinbei Vorstufen des Zervix-Karzinoms verfolgt PD Dr. Dr. Angelika Riemer vom Deutschen Krebsforschungszentrum; dafür hat sie großzügige Förderung durch die Manfred Lautenschläger Stiftung erhalten. Bis ein entsprechender Impfstoff auf dem Markt ist, werden aber noch Jahre vergehen. Unisono warnten die Experten auf dem Kongress, nicht etwa zu warten, bis in einigen Jahren neue Impfstoffe gegen Gebärmutterhalskrebs auf den Markt kommen. Gegen die weitaus meisten krebsauslösenden Papillomviren bieten die vorhandenen Vakzinen, wenn sie rechtzeitig und richtig verabreicht werden, einen sicheren Schutz und sind so verträglich wie nur irgendein Impfstoff. Nebenwirkungen treten nur in etwa einem von hunderttausend Fällen auf. 6

7 Fachbeitrag EJ BioRN BIOPRO Baden-Württemberg GmbH Der Fachbeitrag ist Teil folgender Dossiers Neue Trends in der Immunologie Rekrutierung des Immunsystems zur Vorbeugung und Behandlung von Krebs 7