FDA Process Validation Guideline 2011!

Transkript

1 FDA Process Validation Guideline 2011! Neue Ansätze der Prozessvalidierung! und deren Auswirkungen! GMP-LOUNGE 2011, 16. Februar 2011, Karlsruhe! Thomas Peither,! Maas & Peither AG, Schopfheim! Halfmann Goetsch Peither AG, Basel!

2 Disclamer! Diese Präsentation unterliegt dem Urheberrecht. Jede Weiterverwendung von Bildern, Grafiken, Texten und anderen Inhalten ist ohne Genehmigung des Autors unzulässig und verstösst gegen gültige Gesetze.! Eine Genehmigung kann unter den am Ende angegebenen Kontaktadressen eingeholt werden.! 2

3 Timeline! "Guidance for Industry: Process Validation:! General Principles and Practices! Veröffentlichung: " " " "November 2008! Ende 1. Kommentierungsfrist " "20. Januar 2009! Wiedereröffnung Kommentierung "13. Februar 2009! Ende 2. Kommentierungszeit " "16. März 2009! Diskussion der Kommentierungen "Sommer 2009! Veröffentlichung Endversion " "25. Januar 2011!

4 Bisheriger Ansatz! über 20 Jahre alt! schwache Datengrundlagen aus der Entwicklung! Prozessverständnis wurde nur schwach unterstützt! mitunter befangene Batches! Erlaubt keine angemessene Kontrolle durch die Behörden! einfache Batchwiederholung! Stichtagsbetrachtungen!

5 Grundlegende Fragen "! Habe ich Vertrauen in meine Produktionsprozesse?! Basiert dieses Vertrauen auf wissenschaftlichen Untersuchungen und statistischen Auswertungen?! Wie erkennt man, dass der Prozess nicht wie erwartet arbeitet?! Vor der ersten Distribution! Kurz nach der Distribution! Welche Parameter muss ich im Produktionsprozess verändern, damit der Prozess verbessert wird?!

6 Übersichtsbild ICH Q10!

7 Struktur nach Prozesvalidierungs-Guidance!

8 Life-Cycle Approach der Process Validation! Mit der Guidance legt die FDA ein Konzept vor, das der Philosophie der 21st Century Initiative folgt. Aber auch der ICH Q8-10 Dokumente! Das Lebenszyklusmodell wird auch auf den Prozessvalidierung-PROZESS ausgedehnt.! Was ist der Prozessvalidierungs-! PROZESS?! Eine Serie von Aktivitäten die im! Leben eines Produktes/Prozesses! stattfinden.!

9 Life-Cycle Approach! Gesamtvalidierung ist nie fertig, sondern eine fortlaufende Aktivität! Der Lebenszyklus erfordert ein umfangreiches Prozessverständnis mit Kenntnis der! act Prozessvariabilitäten! plan Sollte Risikomanagement beinhalten! check do Der Lebenszyklus beinhaltet das grundlegende Verständnis, dass während des Lebenszyklus weitere Kenntnisse erworben werden.!

10 Definition! "For purpose of this guidance,! "process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage throughout commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products.!

11 Definition! "Für die Bestimmung in dieser Richtlinie,! "Prozess Validierung ist definiert als die Sammlung und Bewertung von Daten, beginnend mit der Prozesskonzeption bis zur kommerziellen Produktion, zur Erbringung des wissenschaftlichen Nachweises, dass der Prozess in der Lage ist, beständig Qualitätsprodukte zu erzeugen.!

12 Prozesslandkarte!

13 Strukturveränderung! Validierung bisher DQ IQ OQ PQ PV Validierung neu Prozessvalidierung Phase 1 Phase 2 DQ PPQ Studies IQ OQ PQ Phase 3

14 Grundlegendes! Projektmanagement und -planung! Wissenschaftliche Vorgehensweisen! Einheitliche Informationsverarbeitung und! bereitstellung! Teamansatz (Engineering, Industriepharmazie, analytische Chemie, Mikrobiologie, Statistik, Produktion und Qualitätssicherung)!

15 Process Design! In dieser Phase ist die GMP! Erfüllung nicht für alle! Prozessschritte vorgesehen.! Aber es müssen die wissenschaftlichen! Grundlagen für eine GMP-konforme! kommerzielle Produktion gelegt werden.! Erkennen von Variabilitäten! Ausmaß der Variabilitäten erkennen! Kritische Prozessschritte und Herstellparameter erkennen! Einflussfaktoren erkennen! Steuerungsfaktoren erkennen und Grenzwerte ermitteln! Stage 1! Process Design!

16 Process Qualification! " This stage has two elements:! "(1) design of the facility and! qualification of the equipment! and utilities, and! "(2) Process Performance! Qualification (PPQ).! Stage 2! Process Qualification (PQ)! Design of Facilities & Qualification of Equipment and Utilities! Process Performance Qualification! (PPQ)! " During Stage 2, CGMP-compliant procedures must be followed. Successful completion of Stage 2 is necessary before commercial distribution.! Products manufactured during this stage, if acceptable, can be released for distribution.!

17 Process Qualification! " Diese Phase hat zwei Elemente:! "(1) Konzeption der Einrichtung! und Qualifizierung von Ausrüstung! und Versorgungseinrichtungen! "(2) Process Performance! Qualification (PPQ).! Stage 2! Process Qualification (PQ)! Design of Facilities & Qualification of Equipment and Utilities! Process Performance Qualification! (PPQ)! Während Phase 2 müssen GMP- Prozeduren eingehalten werden. Der erfolgreiche Abschluss von Phase 2 ist für die Inverkehrbringung notwendig.! "Während dieser Phase hergestellte Produkte dürfen falls zulässig zum Verkauf freigeben werden.!

18 Process Qualification! Nach den Qualifizierungsproze-! duren und den beachteten! Aspekten des Risikomanagements! folgt die Process Performance! Qualification (PPQ)! PPQ Study Approach! PPQ Stuy Protocol! PPQ Study Execution and Report! Neuer Begriff! Process Performance Qualification Process Validation! Keine 3 Batches! echte Teilmenge Stage 2! Process Qualification (PQ)! Design of Facilities & Qualification of Equipment and Utilities! Process Performance Qualification! (PPQ)!

19 Statistik! Statistische Auswertungen und Untersuchen wird bzw. ist bereits Handwerkszeug der Prozessvalidierung! 21 CFR (b)! 21 CFR (a)! 21 CFR (d)! Siehe Anhang!

20 Continued Process Verification! Verlaufs- und Untersuchungsdaten müssen periodisch überprüft werden! Monitoringdaten müssen analysiert und bewertet werden! Zeiteinflüsse müssen analysiert werden! Kritische Faktoren müssen einem Monitoring unterworfen werden! Weiterbildung der Mitarbeiter muss überwacht werden! Probleme müssen analysiert, bewertet und ggf. Prozesse verändert werden!

21 Continued Process Verification! Es muss bestätigt werden, dass der Prozess unter Kontrolle ist! Dies alles bringt eine zusätzliche Sicherheit der Produktqualität! Schafft Möglichkeiten Verbesserungen zu erkennen und umzusetzen! Prozess! Steuerungsstrategie!

22 Werden Änderungen erleichtert?! FD&C Act Section 506A(b)! " Manufacturing Changes post marketing - requires validation of the effects of a change on the identity, strength, quality, purity, and potency! 21 CFR (a)! " written procedures, including any changes, shall be drafted, reviewed and approved! 21 CFR (e)! " Annual review to determine whether changes in specification or manufacturing procedures are needed!

23 Revalidierung! Revalidierung und! retrospektive Validierung! wird in der Guidance nicht! mehr genannt.! Die Revalidierung wird durch das Lebenszyklusmodell abgelöst. Die letzte Stufe Continued Process Verification ersetzt die Revalidierung.! Concurrent Validation wird weiterhin mit Einschränkungen erlaubt sein.!

24 Änderungen ggü. Draft! Definitionen wurden ergänzt! DQ, IQ, OQ sind weiterhin nicht erwähnt, werden aber wie bisher durchgeführt. Dafür wurden Referenzen zu ASTM Richtlinien eingefügt.! Die Process Performance Qualification (PPQ) Studies ersetzen die Process Validation Runs. Das klärt eine der bedeutendsten Begriffsverwirrungen im bisherigen Draft!

25 Offene Fragen! Wann darf ich nun ein Produkt freigeben, wie viele Batch umfasst die PPQ?! Gibt es einen Übergangszeitraum?!

26 Auswirkungen! Mit Hilfe des Risk Approaches wird die wissenschaftliche Grundlage durch Inspektoren hinterfragt werden.! Risk Management ist kein Muss aufgrund der Gesetzeslage. Ohne RM wird man aber keine vernünftige Argumentation aufbauen können. Daher wird RM durch die Hintertür zur Best Practice.! Process Validation Guideline ist nur eine Richtlinie! und kein Gesetz. Daher gibt es auch keinen! Übergangszeitraum.! PV Guidance is an incorporated concept of Q8-10!! " We recommend risk management as a solid basis for decision making. (FDA, Sept 09) How do you make your decisions?!

27 Anhang! Darstellungen, die im Vortrag nicht gezeigt werden, aber dennoch interessant sind!

28 Referent & Kontakt! Maas & Peither AG! GMP-Verlag! Karlstrasse 2! D Schopfheim! Thomas Peither! Halfmann Goetsch Peither AG! St. Alban-Vorstadt 94! CH-4052 Basel!

29 Equipment Qualification! DQ, IQ und OQ wird nicht namentlich benannt! aber! Selecting utilities and equipment construction materials, operating principles, and performance characteristics based on whether they are appropriate for their specific uses.! Verifying that utility systems and equipment are built and installed in compliance with the design specifications (e.g., built as designed with proper materials, capacity, and functions, and properly connected and calibrated).! Verifying that utility systems and equipment operate in accordance with the process requirements in all anticipated operating ranges. This should include challenging the equipment or system functions while under load comparable to that expected during routine production. It should also include the performance of interventions, stoppage, and start-up as is expected during routine production. Operating ranges should be shown capable of being held as long as would be necessary during routine production.!

30 21 CFR (b)! " Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of suitable statistical procedures where appropriate. Examination and testing of samples shall assure that the drug product and in-process material conform to specification! " Preamble response to comments regarding (b) (1978): Further, after product histories are developed, the Commissioner encourages manufacturers to perform statistical analyses on their products and processes with a view to controlling batch-to-batch variability to the maximum extent possible.!

31 21 CFR (a)! "[ ] that sound statistical methodology should be applied to the procedures for testing of attributes or variables that impact on the quality of drug products and the evaluation of the results of such testing to determine acceptance or rejection of the lot. [ ]!

32 21 CFR (d)! "Acceptance criteria for the sampling and testing conducted by the quality control unit shall be adequate to assure that batches of drug products meet each appropriate specification and appropriate statistical quality control criteria as a condition for their approval and release. The statistical quality control criteria shall include appropriate acceptance levels and/ or appropriate rejection levels.!

33 Quellen! Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices, Jan 2011, FDA! Draft Guidance for Industry: Process Validiation:! General Principles and Practices, Nov 2008, FDA! Vortrag Brian Hasselbalch, PDA/FDA Regulatory Joint Conference 2008, September 2008, Washington! Vortrag Grace McNally, Januar 2009, ISPE Webinar! PDA/FDA Regulatory Joint Conference 2009, September 2009, Washington! Vortrag Grace McNally, PDA/FDA Regulatory Joint Conference 2010, September 2010, Washington!