24. Mai E. Merz. E. Merz Zentrum für Ultraschall und Pränatale Medizin Frankfurt/Main - Deutschland

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1 24. Mai 2016 E. Merz E. Merz Zentrum für Ultraschall und Pränatale Medizin Frankfurt/Main - Deutschland

2 Nicht-invasive Tests Ersttrimester- Screening (Ultraschall + Biochemie) Zellfreie fetale DNA im mütterlichen Blut (NIPT)

3 Ersttrimester-Screening SSL-Länge (Range: mm) NT-Messung Biochemische Parameter - Freies ß-HCG - PAPP-A

4 Detektionsrate von Trisomie 21 beim Ersttrimester-Screening Cuckle 1991 Mütterliches Alter (MA) 30% Snijders 1998 MA + Nuchal translucency (NT) 75% Spencer 1999 MA + NT + ß-hCG + PAPP-A 85% Nicolaides et al 2005 MA + NT + ß-hCG PAPP-A + fehlender Nasenknochen 92%

5 Qualifiziertes Ersttrimester-Screening Zertifizierte Ärzte für die NT-Messung Zertifizierte Labore für die biochemischen Parameter - freies ß-HCG - PAPP-A Zertifizierte Software Kontinuierliche Qualitätssicherung - Labore (jährlich) - Ärzte (AUDIT jährlich)

6 Elementare sonographische Parameter bei der NT-Messung Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfposition Kaliperplatzierung +

7 Fetal Medicine Foundation (FMF) Germany Founded: March 1 st, 2002 in Frankfurt/Main Location: Frankfurt/Main, Germany Registered Charity Cooperation between physicians, human geneticists, laboratories, industrial and software companies

8 Data basis for PRC algorithm ( ) pregnancies with normal outcome 312 pregnancies with Trisomy pregnancies with Trisomy 13/18 Ultraschall in Med 2008;29:

9 Posterior risk Risk calculation graphic for Trisomy 21 using the colour set of traffic lights Ratio High risk Intermediate risk Low risk

10 2011: PRC Risikokalkulationsprogramm ,546 Schwangerschaften mit normalem Ausgang 500 Schwangerschaften mit Trisomie Schwangerschaften mit Trisomie 13/18 Zusätzliche Parameter Mütterliches Gewicht Ethnizität Raucherstatus Nasenknochen

11 Trisomy 21 Cut-off Cut-off new Sensitivity Specifity FPR 1: % % 3.51 % Cut-off old 1: % 95.0 % 5.0 % Trisomy 13/18 Cut-off Cut-off new Sensitivity Specifity FPR 1: % 97.9 % 2.1 % Cut-off old 1: % 95.0 % 5.0 %

12 Intermediäres Risiko Risiko Trisomie21 Risiko Trisomie 13/18 SSW SSW

13 Wichtige Zusatzmarker bei einer gezielten Ersttrimester-Ultraschalluntersuchung 1. Fehlendes Nasenbein 2. Pathologischer Ductus venosus-fluss 3. Tricuspidalregurgitation 4. [Frontomaxillärer Gesichtswinkel]

14 Prenatal Risk Calculation (PRC) 3.0: An Extended DOE- Based First-Trimester Screening Algorithm Allowing For Early Blood Sampling Ultrasound International Open 2016; 2: 1 8

15 10/2013: PRC Risikokalkulationsprogramm N = Schwangerschaften mit gesunden Neonaten N = 726 Trisomie 21-Fälle N = 199 Trisomie 13/18-Fälle Zusatzparameter Ausdehnung des Untersuchungsintervalls für ß-HCG und PAPP-A von 9+0 bis 14+0 SSW Ductus venosus Tricuspidalregurgitation Multivariate Analyse

16 Trisomy 21 Cut-off 1: 150 PRC Sensitivity Specifity FPR PRC 2.0 (n = 500) PRC 3.0 (n = 726) 86.2 % % 3.51 % 86.8 % % 3.27 % Trisomy 13/18 Cut-off 1 : 150 PRC Sensitivity Specifity FPR PRC % 97.9 % 2.1 % PRC % 98.4 % 1.6 %

17 Detection rates of trisomies 21 and 13/18 PRC Cut-off 1:230 FPR 5.0% PRC Cut-off 1:150 FPR 3.5% (Tr21) FPR 2.1% (Tr13/18) PRC Cut-off 1:150 FPR 3.42% (Tr21) FPR 1.6% (Tr13/18) Trisomy % 89.2 % 94.5 % Trisomy 13/ % 93.9 % 94.1 %

18 Lancet 1997;350: Prof. Yuk-ming Dennis Lo * in Hongkong INTERPRETATION: Our finding of circulating fetal DNA in maternal plasma may have implications for non-invasive prenatal diagnosis, and for improving our understanding of the fetomaternal relationship.

19 Nicht-invasiver Test (NIPT) = Sequenzierung von zellfreier fetaler DNA in mütterlichem Blut Ariosa Natera

20 NIPT Methodologies Massively Parallel Shotgun Sequencing Targeted Sequencing Targeted Sequencing Sequenom MaterniT21 Verinata Verifi Ariosa Harmony Natera Panorama COUNTING SNPs MPSS amplifies and sequences all of the DNA fragments Targeted sequencing amplifies and sequences only fragments from chromosomes of interest

21 ~25% of Cases Have Low Fetal Fraction 4-8% 0-4% 4-8% 8%+

22 Sensitivity False Positive Rate Comparison of NIPT Clinical Trial Performance Sequenom MaterniT21 1,2,3 Lifecodexx illumina Verifi 4,5 Ariosa Harmony 6,7,8 Natera Panorama 9,10,11,12 Trisomy 21 (Down Syndrome) 99.1% 0.2% >99.9% 0.2% >99% 0.1% >99% (83/83) <0.1% Trisomy 18 (Edwards >99.9% 0.3% 97.3% 0.4% 98% 0.1% >99% (27/27) <0.1% Syndrome) Trisomy 13 (Patau Syndrome) 91.7% 0.9% 87.5% 0.1% 80% 0.05% >99% (13/13) <0.1% Monosomy X (Turner Syndrome) 94.7% 0.5% 95.0% 1.0% 96.7% unreported 91.7% (11/12) <0.1% Sex Chromosome >99% % % >99% (5/5) Trisomies Female 97.9% 0.5% 97.6% 0.8% >99% unreported >99% (469/469) 0% Male 99.4% 2.1% 99.1% 1.1% >99% unreported >99% (533/533) 0% Triploidy Unable to detect Unable to detect Unable to detect >99% (8/8) *Note: data on Panorama excludes 4 known mosaic cases: two Monosomy X, one T13, and one T18. Both cases of Monosomy X were called positive, the T18 was called negative and the T13 was no called. False positives and false negatives can occur on all chromosomes due to maternal, fetal and/or placental mosaicism or other causes.

23 Microdeletion Incidence 22q11.2 deletion incidence = 1 in 4,000 Data from pediatric patients Most are de novo May be under-diagnosed due to broad severity range NEJM data suggests 22q11.2 deletion incidence = 1 in 1,000 in a general prenatal population Natera POC studies also show 22q11.2 deletion incidence = 1 in 1,350

24 Kosten für NIPT (Trisomie 21/18/13) u. Bestimmungsort Sequenom LifeCodexx illumina Ariosa Natera Deutschland Konstanz Deutschland Martinsried Deutschland Tübingen USA

25 Sequenom LifeCodexx illumina Ariosa Natera Trisomie 13/18/ Monosomie X Triploidie Mikrodeletionen (+) (+) - + Gemini Eizellspende

26 Ultraschall in Med 2015; 36: Recommendations 1. cfdna tests should only be offered after or in connection with an ultrasound scan and after the patient has been duly informed of the nature, scope, and diagnostic significance of the test.

27 NIPT ist kein vollwertiger diagnostischer Test; er stellt nur einen erweiterten Screening Test dar. NIPT ist nicht oder nur eingeschränkt verwendbar bei - höhergradigen Mehrlingen - Vanishing twin - Eizellspende - Mosaik - adipösen Patientinnen

28 Was ist die günstigste Test-Variante für die Patientinnen? Ersttrimester-Screening US-Kontrolle mit 20 SSW NIPT Verdacht auf eine chromosomale Anomalie Ablehnung eines invasiven Tests Sicherung durch einen invasiven Test (CVS, AC)

29 Zusammenfassung Ultraschall alleine ist nicht ausreichend für ein qualifiziertes Ersttrimester-Screening. Eine Ersttrimester-Screeninguntersuchung erfordert einen FMF-qualifizierten Untersucher mit speziellen Ultraschall- Kenntnissen, ein entsprechendes Ultraschallgerät und ein FMF-qualifiziertes Labor. Sowohl der englische als auch der deutsche Algorithmus sind für ein qualifiziertes Ersttrimester-Screening geeignet. NIPT (cell-free fetal DNA) wird heute von verschiedenen Firmen als Routineverfahren angeboten. NIPT ist kein diagnostischer, sondern ein erweiterter Screening-Test, der nur in Kombination mit einer Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden sollte. Alle auffälligen nicht-invasiven Tests erfordern eine konsekutive invasive Abklärung mittels CVS oder AC, um den Chromosomendefekt zu bestätigen.

30 FTS Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! + ETS NIPT