Eine Nierentransplantierte

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1 J. Ganzemüller et al.: Indikation und Effekt der Plasmapherese bei Nierentransplantierten Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 295 J. Ganzemüller, F. Keller, B. Hartmann, M. Wittau* Indikation und Effekt der Plasmapherese bei Nierentransplantierten Mit der Plasmapherese können zirkulierende Antikörper eliminiert werden. Wir setzen den Plasmaaustausch zur Vorbereitung auf die Nierentransplantation bei sensibilisierten Patienten mit hochtitrig Panel-reaktiven Antikörpern und bei Lebendnieren-Spende zur Entfernung Blutgruppen-inkompatibler Antikörper ein. Nach Nierentransplantation kann die humorale Abstoßung mit Plasmapherese behandelt werden. In allen Fällen haben wir nach Plasmaaustausch versucht die Neubildung der Antikörper durch Gabe von Rituximab zu verhindern. Bei 4 von 8 unserer Patienten hat dieses Konzept funktioniert. Schüsselwörter: Plasmapherese, Rituximab, humorale Abstoßung, AB0-inkompatible Lebendnieren-Spende Indication and Benefit of Plasmapheresis in Kidney Transplant Patients Circulating antibodies can be eliminated by plasmapheresis. As a conditioning before transplantation, we have used plasmapheresis to remove high titres of panel reactive antibodies in sensitized patients and to decrease AB0 incompatible blood group antibodies before living kidney donation. As a rescue therapy after kidney transplantation, plasmapheresis was used to treat humoral rejection. In all cases, we tempted to inhibit the regeneration of antibodies by additional administration of the B cell antibody rituximab. In 4 of the 8 patients this approach was successful. Key words: plasmapheresis, rituximab, humoral rejection, AB0 incompatible living kidney donation Nephrologie und *Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Ulm Ganzemüller J, Keller F, Hartmann B, Wittau M (2010) Indikation und Effekt der Plasmapherese bei Nierentransplantierten. Tx Med 22: Hintergrund Die extrakorporale Plasmapherese findet sowohl bei der präemptiven Konditionierung zur Nierentransplantation (1,2) als auch zur Therapie einer humoralen Abstoßung des Transplantates Anwendung (3). Im Rahmen einer Therapieintensivierung wird die Plasmapherese zunehmend in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab eingesetzt (4,5). Patienten, Material und Methoden In der Nephrologie der Universitätsklinik Ulm wurden insgesamt acht Patienten seit 2004 mit einer Kombination aus therapeutischer Apherese und Rituximab behandelt. In fünf Fällen wurde eine humorale Abstoßung nach Nierentransplantation therapiert und in zwei Fällen eine Nierentransplantation vorbereitet. Eine Nierentransplantierte wurde wegen Nephrotischem Syndrom

2 Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 296 J. Ganzemüller et al.: Indikation und Effekt der Plasmapherese bei Nierentransplantierten bei Rekurrenz ihrer Fokalsklerosierenden Glomerulosklerose therapiert. Die Indikation zur Plasmapherese war bei humoraler Rejektion ein Nicht-Ansprechen auf Steroid-Pulse und der transplantatbioptische Nachweis von C4d in den peritubulären Kapillaren. Die Patienten erhielten drei- bis siebenmal eine Plasmapherese-Behandlung und ein bis zwei Applikationen von Rituximab (375 mg/m 2 ). Für die Plasmapherese wurden standardisiert 4000 ml Plasma filtriert und mit einer 3%igen Albumin-Infusion (30 g/l) in Ringer-Laktat-Lösung substituiert. Die extrakorporale Antikoagulation wurde mit Citrat durchgeführt. Als Gefäßzugang wurde entweder eine Dialysefistel oder ein doppellumiger Katheter verwendet. Wie in den Abbildungen dargestellt, erhielten alle Patienten neben Glukokortikoiden eine erweiterte immunsuppressive Therapie (Abbildungen 1-7). Ergebnisse Bei den Patienten 1 und 5 mit humoraler Rejektion nach Nierentransplantation konnte die Nierenfunktion für mindestens 6 Monate erhalten werden (Abbildung 1 und 3). Die Patienten 2, 3 und 4 wurden nach 5 Monaten dialysepflichtig und Patient 2 verstarb 8 Monate nach der Therapie an Herz-Kreislaufversagen bei vorbestehender Multimorbidität. Die Konditionierung zur Nierentransplantation war in den Fällen 6 und 7 erfolgreich. Im ersten Fall konnte die Transplantation bei negativer Kreuzprobe und effektiv gesenkten zytotoxischen Antikörper-Titern erfolgreich durchgeführt werden. Im zweiten der beiden Fälle musste trotz gelungener Konditionierung mit Senkung der anti- A1-Antikörper von 1:2048 auf 1:128 Titerstufen die Transplantation wegen Nachweis von Lupus-Antikörpern bei der Spenderin abgebrochen werden. Erfolglos war die Behandlung des Nephrotischen Syndroms bei Rekurrenz der Fokalsklerosierenden Glomerulonephritis im Transplantat. Infektiöse Komplikationen traten im Verlauf bei 6 der 8 Patienten auf, konnten jedoch erfolgreich behandelt werden. Unmittelbare Unverträglichkeitsreaktionen der Therapie traten nicht auf. Abb. 1: Patient 1 mit humoraler Rejektion 10 Jahre nach Nierentransplantation. Wiederaufnahme der Dialyse 6 Monate nach Beginn der Plasmaaustauschtherapie und Abbruch der Behandlung, da letztlich erfolglos. Abb. 2: Patient 2 mit humoraler Rejektion 1 Jahr nach Nierentransplantation. Behandlung erfolglos und Wiederaufnahme der Dialyse nach 5 Monaten. Tod im Herz- Kreislaufversagen.

3 J. Ganzemüller et al.: Indikation und Effekt der Plasmapherese bei Nierentransplantierten Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 297 Abb. 3: Patient 4 mit humoraler Rejektion unmittelbar nach Nieren-Zweittransplantation. Die histologisch diagnostizierte C4d-positive Abstoßung konnte erfolgreich behandelt werden und der Patient hatte unter einer 4-fach immunsuppressiven Therapie eine ausreichende Transplantatfunktion. Abb. 4: Patient 5 mit humoraler Abstoßung 11 Jahre nach Nierentransplantation. Erst die Behandlung mit Plasmaaustausch und Rituximab führte zu einer anhaltenden Besserung der Transplantatfunktion.

4 Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 298 J. Ganzemüller et al.: Indikation und Effekt der Plasmapherese bei Nierentransplantierten Abb. 5: Konditionierung von Patientin 6 vor Nierentransplantation bei Panel-reaktiven Antikörpern. Die hochtitrigen Antikörper konnten effektiv eliminiert und die unmittelbar anschließende Transplantation erfolgreich durchgeführt werden. Abb. 6: Patientin 7 mit Konditionierung zu einer AB0-Blutgruppen-inkompatiblen Lebendnierenspende. Die Anti A1-Blutgruppen-Antikörper konnten effektiv eliminiert und ihre Neubildung verhindert werden.

5 J. Ganzemüller et al.: Indikation und Effekt der Plasmapherese bei Nierentransplantierten Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 299 Abb. 7: Patient 8 mit nephrotischem Syndrom und maximaler Proteinurie von 11, 7 g/ Tag bei rekurrierender fokalsegmentaler Glomerulonephritis 2 Jahre nach Nierentransplantation. Trotz Plasmaaustausch und Rituximab war das Transplantatversagen nicht aufzuhalten. Tab. 1: Klinische Daten und Verlauf bei 8 Patienten mit Plasmaaustausch nach Nierentransplantation Patient Diagnose 1 Humorale Rejektion 2 Humorale Rejektion 3 Humorale Rejektion 4 Humorale Rejektion 5 Humorale Rejektion 6 Entfernung präformierter Antikörper vor NTx 7 AB0-inkompatible Nieren Lebendspende 8 Nephrotisches Syndrom, Rekurrenz FSGN nach NTx Alter (Jahre) Initiales Kreatinin (µmol/l) Bestes Kreatinin (µmol/l) nach Plasmaaustausch Initiale Proteinurie (g/ Tag) Niedrigste Proteinurie (g/ Tag) nach Plasmaaustausch Komplikationen Therapieerfolg (Ja / Nein) ,2 0,2 E. coli Sepsis Vorübergehend Ja Dialyse NV NV Pneumonie und Nein Tod durch Herz/Kreislaufversagen Dialyse NV NV Lungenarterien- Nein Embolie NV 0.2 Polyoma-Virus- Nein Nephritis NV 1.1 Noro-Virus- Ja Enteritis 44 Dialyse 103 NV NV Pneumonie, Ja Cytomegalie- Virämie Dialyse NV NV Hypertensive Ja Krise ,7 11,4 Nein Abkürzungen: AB0 = Blutgruppe; FSGN = fokal segmentale Glomerulonephritis; NV = nicht verfügbar, NTx = Nierentransplantation; PRA = panel-reactive Antikörper

6 Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 300 J. Ganzemüller et al.: Indikation und Effekt der Plasmapherese bei Nierentransplantierten Diskussion Innerhalb der kleinen Patientengruppe war die Behandlung mittels Plasmapherese in Kombination mit Rituximab in 4 von 8 Fällen erfolgreich. Der Plasmaaustausch dient der Entfernung pathogener Antikörper, deren Neubildung mit dem B-Zell Antikörper Rituximab verhindert werden soll. Die Zahl der Plasmapheresen war mit 1 bis 7 Behandlungen relativ gering. Es wurde auch nur einmalig, höchstens 2-mal Rituximab verabreicht, da in allen Fällen die B- Zellen (CD19+) nach Rituximab mit < 1% praktisch nicht mehr nachweisbar waren. Zu diskutieren bleibt die Frage, ob es sinnvoller ist Rituximab vor den Plasmapheresen oder erst nach mehreren Plasmapheresen zu verabreichen, wenn die Antikörpertiter deutlich reduziert sind. Eine Entfernung von Rituximab durch die Plasmapherese ist unwahrscheinlich, da die CD19+ Zellen sich auch dann vermindert zeigten, wenn Rituximab vor Plasmapherese gegeben wurde. Literatur 1. Tyden G, Donauer J, Wadstrom J, Kumlien G, Wilpert J, Nilsson T et al. (2007) Implementation of a Protocol for ABO-incompatible kidney transplantation a three-center experience with 60 consecutive transplantations. Transplantation 83 (9): Wilpert J, Geyer M, Teschner S, Schaefer T, Pisarski P, Schulz-Huotari C et al. (2007) ABO-incompatible kidney transplantation-proposal of an intensified apheresis strategy for patients with high initial isoagglutinine titers. J Clin Apher 22 (6): Brown CM, Abraham KA, O Kelly P, Conlon PJ, Walshe JJ (2009) Long-term experience of plasmapheresis in antibody-mediated rejection in renal transplantation. Transplant Proc 41 (9): Kaposztas Z, Podder H, Mauiyyedi S, Illoh O, Kerman R, Reyes M et al. (2009) Impact of rituximab therapy for treatment of acute humoral rejection. Clin Transplant 23 (1): Beimler JH, Morath C, Schmidt J, Ovens J, Opelz G, Rahmel A et al. (2009) Successful deceased-donor kidney transplantation in crossmatch-positive patients with peritransplant plasma exchange and Rituximab. Transplantation 87 (5): Prof. Dr. Frieder Keller Nephrologie Medizinische Klinik Universitätsklinikum Albert-Einstein-Allee Ulm frieder.keller@uni-ulm.de