Myeloproliferative Neoplasien - bcr-abl positive und negative - S. Wirths

Transkript

1 Myeloproliferative Neoplasien - bcr-abl positive und negative - S. Wirths

2 Themenübersicht CML Treatment free remission (TFR) Allosterischer Inhibitor ABL001 MPN Interferon versus Hydroxyurea bei PV Pacritinib versus beste verfügbare Therapie bei MF

3 Treatment free remission Leitliniengerechte lebenslange Einnahme von TKI Lebensqualität Ökonomisch Langzeittoxizitäten STIM1 Studie Beendigung von Imatinib bei Patienten mit anhaltender tiefer molekularer Remission 40-60% bleiben in molekularer Remission Pat erlangen Remission bei Wiederaufnahme Etienne JCO 2016

4 Cessation of TKI-Treatment in CML Patients with Deep Molecular Response: Results of the EURO-SKI Trial #757 Mahon, France 3-jährige Therapie, kein vorheriges Therapieversagen MR4 ( 0,01% IS) für 1 Jahr Beendigung TKI Endpunkt: Verlust der major molecular response (MMR, bcr-abl <0,1% IS) n=821 CP-CML Patienten, 11 europ. Länder (ELN) n=755 auswertbar CCyR 1% MMR 0,1% MR4 0,01% MR4,5 0,003% CMR

5 EURO-SKI: molecular recurrence free survival

6 EURO-SKI: TKI-Behandlungsdauer und Verlust der MMR

7 EURO-SKI: Dauer von MR4 und Verlust der MMR

8 EURO-SKI: Zusammenfassung TFR bleibt bei etwa 50% der Patienten mit DMR erhalten - Dauer der TKI-Therapie und/oder der DMR sind Prädiktoren für erfolgreiches Absetzen Kein Unterschied zwischen MR4, MR4,5 und CMR #789

9 TKI-Therapieresistenz CML 10-15% Imatinib-Resistenz 17% 5y kumulativ IRIS Studie geringer mit 2 nd generation Salvage: Nilotinib, Dasatinib (Bosutinib) T315I Ponatinib Andere targets? Synergistische Therapien + JAK2-Inhibitoren? + Interferon? # 1119, Eide, USA

10 Expanded Phase 1 Study of ABL001, a Potent, Allosteric Inhibitor of BCR- ABL Reveals Significant and Durable Responses in Patients with CML- Chronic Phase with Failure of Prior TKI Therapy #625, Hughes, Australia

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13 Allosteric inhibitor ABL001: Zusammenfassung gute Verträglichkeit - Lipase/Amylase/Pankreatitis stark vorbehandelte Patienten mit TKI Resistenz oder Unverträglichkeit - inkl CML-AP, -BP, Ph+ALL Aktivität auch bei - nicht-mutiertem bcr-abl - allen beobachteten TKI-Resistenzmutationen Progress eines Patienten mit zusätzlicher myristoyl-site Mutation T513I 4/10 CCyR nach 6 Monaten 6/10 stabil, ohne CCyR Dosiseskalation

14 Zytoreduktive Therapie bei Polyzythämia vera Hydroxyurea etablierte zytoreduktive Therapie bei PV bei Risikofaktoren (>60J, vorherige Thrombose) Effektivität und Verträglichkeit Interferon Hämatologisches Ansprechen, Reduktion der JAK2-Allel-Last Verträglichkeit Therapieabbruch Therapiefreie Remissionen Einfluss auf Krankheitsverlauf? Ropeginterferon α-2b, monopegylated IFN α-2b Lange HWZ, Applikation alle 14 Tage Hämatologisches und molekulares Ansprechen in Phase I/II Dosiseskalationsstudie: ORR 90%, CR 47% #475, Gisslinger, Wien

15 PROUD-PV: Studiendesign Multicenter, Phase III (48 Zentren Europa) Dosissteigerungen nach Ansprechen: Primärer Endpunkt nach 12 Monaten: CHR mit oder ohne Rückgang Splenomegalie, ohne Aderlass für 3 Monate Sekundäre Endpunkte: Molekulares Ansprechen, Lebensqualität, Nebenwirkungen

16 Phase III PROUD-PV: Ropeginterferon α-2b is Noninferior to Hydroxyurea in Polycythemia Vera Ropeginterferon erreicht Nichtunterlegenheit gegenüber HU In beiden Therapiearmen kein relevanter Effekt auf Milzgröße

17 PROUD-PV: Nebenwirkungen IFN HU Therapieabbrüche 16,5% 12,6% (Visitenfrequenz) Dosisreduktionen 25% 51% Sekundärmalignome 0 5 #479 MPD-RC112: mehr AEs mit pegifn

18 Results of the Persist-2 Phase 3 Study of Pacritinib vs Best Available Therapy Including Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis and Platelet Counts <100,000/µl #LBA-5, Mascarenhas, NY, COMFORT Studiengruppe Phase III Studie - multicenter, open-label - 1:1:1 randomisiert Pacritinib 200mg BID vs 400mg QD vs BAT (inkl Ruxolitinib) Pacritinib: JAK2, Flt3, IRAK1 und CSF1R Inhibitor Persist-1 Studie: überlegene Milzreduktion und Symptomkontrolle gegenüber BAT (einschließlich Ruxolitinib) ASCO 2015 LBA Patienten mit MF mit Thrombozyten - Vorheriges Ruxolitinib war zugelassen

19 Persist-2 Studie: Patientenkollektiv

20 Persist-2: Milzgrößenreduktion und Symptomkontrolle

21 Persist-2: Milzgrößenreduktion und Symptomkontrolle

22 Persist-2: Overall survival

23 Persist-2 Studie: Zusammenfassung Primärer Endpunkt SVR 35% und 50% TSS pooled vs BAT wird nicht erreicht Sekundärer Endpunkt Einzeldosierung vs BAT Überlegenheit von Pacritinib! Seit 02/2016 wegen unerwarteter Nebenwirkungen! in der Persist-1-Studie von FDA gestoppt - kardial und Hämorrhagien - #1123 Tefferi: Momelotinib long-term follow up Phase I/II 88% Therapieabbrüche; hoher Anteil PNP

24 Vielen Dank!

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26 #3094, Rea, France ENESTPath Phase III Nilotinib nach Imatinib: Studiendesign

27 ENESTPath: Patientenpopulationen

28 ENESTPath: kumulative Inzidenz neu gewonnener MMR, MR 4 und MR 4,5

29 ENESTPath Zusammenfassung 70% erreichen eine MR 4 unter Nilotinib nach Imatinib Nur geringer Anteil hat nach 12 Monaten bereits eine stabile MR 4 Hohe drop-out Rate Nebenwirkungen entsprechen früheren Studien Analyse zur TFR folgen

30 DASFREE Studie: Behandlungsfreie Remission tiefer molekularer Remission nach Dasatinib #1895, Shah, San Francisco, USA Phase 2 Studie Interimsanalyse Dasatinib in 1 st und 2 nd -line, CML CP Als 1 st 2 Jahre, DMR für 1 Jahr MR 4,5 zentrale Diagnostik N=74 eingeschlossen, 30 Patient in Analyse Endpunkt: Verlust MMR

31 DASFREE Studie: Molecular relapse-free survival

32 BCR-ABL unabhängige Resistenzen # 1119, Eide, USA

33 Characterization of the Genomic Landscape of BCR-ABL1 Kinase-Independent Mechanisms of Resistance to TKIs in CML # 1119, Eide, USA

34 BCR-ABL unabhängige Resistenzen: Schlussfolgerungen

35 PROUD-PV: Baseline Characteristics Characteristic Ropeginterferon α-2b (n = 127) Hydroxyurea (n = 127) White race, % WHO 2008 PV diagnosis,* % Female, % Median age, yrs (range) 60 (30-85) 60 (21-81) Median disease duration, mos (range) 1.9 (0-146) 3.6 (0-126) Previous hydroxyurea, % Mean hematocrit, % (SD) 49.5 (5.4) 49.8 (5.5) Median spleen length, cm (range) 13.1 ( ) 13.0 ( ) Normal or slightly enlarged spleen, % Spleen length < 17 cm/> 22 cm, % 9.4/ /3.9 Mean JAK2 V617F burden, % 42 43

36 Ruxolitinib with 5-Azacytidine for Patients with Myelofibrosis N. Daver et al. MDACC, #1127 Phase II Studie Cycles 1-3* Cycle 4-on* Pts with newly diagnosed or R/R, intermediate-1 risk, intermediate- 2 risk, or high-risk MF, no prior RUX or AZA, platelets 50 x 10 9 /L, ANC 1.0 x 10 9 /L (N = 44) Ruxolitinib mg PO BID Ruxolitinib mg PO BID + Azacitidine 25 mg/m² IV QD Days 1-5 *1 cycle lasted 4-6 wks. Dosage could be increased to 50 or 75 mg/m². Primärer Endpunkt: Objektives Ansprechen CR, PR, klinische Verbesserung nach IWG-MRT 2013 Kriterien

37 Ruxolitinib + Aza: Ergebnisse N=39 auswertbar Ansprechen (nach IWG-MRT 2013) bei n=27 (69%) 14 Patienten mit Vortherapie 3 Pat mit CyCR im Verlauf OS: 39 Monate Ansprechen erst nach Hinzunahme von Aza: 26% Milzreduktion (Zeit bis zum Ansprechen 2Monate nach Aza) 22% klinische Verbesserung (im Median 4Mo nach Beginn Aza) KM-Fibrose Reduktion 11/26, Stabil 10/26, Zunahme 6/26 Allelic burden JAK2 7/15 mit 20% Reduktion

38 Ruxolitinib + Aza: Zusammenfassung Kombination erscheint durchführbar und in der Erstlinientherapie oder bei R/R MF vielversprechend ORR (nach IWG-MRT) 69% CI Milz 55% Woche 24 >50% Reduktion 48%, Gesamt 79% Akzeptabel Toxizität (ähnlich wie Ruxo mono) Verbesserung der KM-Fibrose? Follow-up; Phase III

39 Myeloproliferative Neoplasien Ropeginterferon 2b vs Hydroxyurea bei PV #475 Pacritinib vs best available therapy #LBA-5