Uterus myomatosus und Sarkome des Uterus

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1 Uterus myomatosus und Sarkome des Uterus H. Kölbl

2 Uterus myomatosus Epidemiologie Klinik Diagnostik Therapie 2

3 Epidemiologie Uterus myomatosus ist die führende Diagnose zur Hysterektomie in Deutschland und USA (ca. 1/3 aller HE s) In den USA werden jährlich ca Hysterektomien aufgrund uteriner Leiomyome durchgeführt (Anzahl sinkend wegen alternativer Therapien) Inzidenzgipfel : Lj Prävalenz : % aller Frauen 3

4 Risikofaktoren Erhöhtes Risiko Erniedrigtes Risiko Frühe Menarche Nulliparität Späte Menopause Adipositas Afro-Amerikanische Herkunft Diätetischer Einfluß (rotes Fleisch) Orale Kontrazeptiva (unklar) Hormonersatztherapie (unklar) Steigende Parität Frühe Menopause Diätetischer Einfluß (Gemüse, Vegetarierinnen) Sport Nikotinabusus 4

5 Einteilung nach Lokalisation Submukös gestielt oder breitbasig In statu nascendi Intramural Subserös gestielt oder breitbasig Besondere Lokalisation Zervix Intraligamentär Ovar Lig. rotundum 5

6 Art der Blutungsstörung intramural Menorrhagie subserös meist keine submukös Menometrorrhagie 6

7 Therapie Abwartend bei asymptomatischer Patientin Medikamentös Operative Therapie Uterusarterien-Embolisation 7

8 Medikamentöse Therapie milde Symptome/ Blutungsstörungen Überbrückung des Zeitraumes bis zur Postmenopause Vorbereitung eines operativen Eingriffs (große Myome, Anämie) 8

9 Medikamentöse Therapie GNRH Analoga: effektivster medikamentöser Ansatz 35-60% Reduktion des Myomvolumens Amenorrhoe bei dtl. NW primär Einsatz als präoperative Therapie Anwendung auf 3-6 Monate beschränkt + Add Back Therapie 9

10 Medikamentöse Therapie GNRH Antagonisten Ähnlich wie GNRH Analoga Schnellerer Wirkungseintritt Da tägl. Applikation nötig, kein praktischer Einsatz bei Uterus myomatosus 10

11 Medikamentöse Therapie Kombinierte Kontrazeptiva: Einsatz bei Hypermenorrhoe Hormonspirale: ggf. pos. Einfluss auf Uterusgröße und Menorrhagie Progesteron-Monopräparate: Ansprechen bei Hypermenorrhoe Antiprogesterone (Mifepriston): gute Volumenreduktion, aber keine adäquate Dosierung auf dem Markt (5-50mg notwendig) und wg. ausschließlicher Zulassung zum Schwangerschaftsabbruch problematisch SERM: widersprüchliche Datenlage bzgl. Effektivität Aromatasehemmer: Datenlage nicht ausreichend, effektiv in Einzelfällen Danazol: keine Evidenz 11

12 Operative Therapie Indikation (ACOG 2001) Persistierende Blutungsstörungen Unerfüllter Kinderwunsch Malignitätsverdacht Postmenopausales Wachstum Lebensqualität durch Schmerzen Blasenentleerungsstörungen 12

13 Myomenukleation Indikation: Kinderwunsch Singuläres Myom Wunsch nach Organerhalt Je nach Lage und Größe laparoskopisch offen hysteroskopisch 13

14 Prädiktive präoperative Faktoren hinsichtlich erhöhtem Laparotomierisiko bei laparoskopischer Myomenukleation: Vorderwandmyom (OR 3,4) Myom >5cm (OR 10,3) GNRH Vorbehandlung (OR 5,3) Intramurale Lage (OR 4,3) Dubuisson JB et al Hum Reprod 2001

15 Myomenukleation laparoskopisch offen Weniger Analgetika Blutverlust geringer Hospitalisation kürzer (3 vs. 5 d) Weiniger Gesamtkomplikationen OP Dauer kürzer Kein Unterschied bzgl. schweren Komplikationen, Myomrezidiv, Schwangerschaftsrate, Uterusrupturrisiko, Entbindung per Sectio Jin C et al 2009; Seracchioli et al,

16 Optionen zur Minimierung des intraoperativen Blutverlustes Mit Evidenz Misoprostol (vaginal) Vasopressin (intramyometral) Bupivacain + Epinephrin Ohne Evidenz Oxytocin (i.v.) Morcellement (intramyometral) Tranexamsäure (i.v.) Parazervikale Blutsperre Mesna (intramyometral)

17 Hysterektomie: Indikation: Ausgeprägte Blutungsstörungen, die auf andere Therapien nicht ansprechen Frauen mit abgeschlossener Familienplanung und zusätzlichen Faktoren wie CIN, Endometriose, Adenomyose, Endometriumhyperplasie, erhöhtes Karzinomrisiko, welches durch HE gesenkt würde nach erfolgloser minimal invasiver Therapie Frauen nach abgeschlossener Familienplanung mit ausgeprägter Symptomatik, multiplen Myomen oder Wunsch nach definitiver Therapie 17

18 abdominal laparoskopisch TLH LASH LAVH vaginal 18

19 Robotische Hysterektomie vs. TLH n= 100 je Gruppe Robotische Hysterektomie OP Zeit +27min Jedoch bei Analyse der letzten 25 robotischen Fälle: -14min Blutverlust robotisch um die Hälfte geringer (61 vs 113ml) Krankenhausaufenthalt um 0,5d kürzer nach robotischer HE Komplikationsrate bei beiden Verfahren gleich Intraoperatives Umsteigen auf offenes Verfahren robotisch seltener (4% vs 9%) Bedient CE et al.: Am J Obstet Gynecol 2009:730

20 TLH n=34 Robotisch n=25 Vaginal n=11 OP-Zeit 216min 298min 163min P<0,001 Blutverlust 242ml 137,4ml 243ml P=0,0505 Zeit statonär 2,3d 1,8d 2,0d ns Intraop.Kompl ikationen Postop. Komplikatione n 14,7% 16,67% 0 ns 29,41% 20% 27,27% ns Kilic et al Obstet Gynecol Int 2011

21 Kosten davinci Roboter: 1,3-2,25 Mio. $ Verlängerte OP Dauer im Rahmen der Lernkurve ca $ (77Fälle nötig) geringere Aufenthaltskosten Schnellere Arbeitsfähigkeit OP Kosten: Robotisch Laparoskopisch Myomenukleation ,84$ Inkl. ca $ Abschreibung Roboter 2 165,25$ Hysterektomie 5583$ 2952$ Swan et al Clin Obstet Gynecol. 2011

22 Leiomyomatosis peritonealis disseminata Nach Myom-Morcellement einzelne Fälle in der Literatur beschrieben Myomreste intraabdominal vermeiden Fasih N et al. Radiographics 2008

23 Myomembolisation Erfolgsraten bis 80% Keine komplette Remission Indikation: Ablehnung der OP Eingeschränkte Operabilität oder mutiple Vor-OP s Unabhängig von Größe und Anzahl Postembolie-Syndrom (52%): Schmerzen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen, dauert 7-10d 23

24 Durchschnittliche Volumenabnahme von etwa 50% (33-86%) über einen Zeitraum von 8 Monaten Risiko für Re-Intervention 20-25% innerhalb von 5 Jahren (Re-Embolisation, Myomenukleation, HE) Kontraindikation: Asymptomatische Myome, SS, Kinderwunsch (?), Myome >10-15cm, Malignitätsverdacht, schnelles Wachstum in Meno/ Postmenopause, Myome mit sehr dünnem Stiel 24

25 Myomenukleation Myomembolisation Erfolgsrate 96,7% 92,3% signifikant OP Risiko fehlt Li GT et al, Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2006

26 UAE vs. Op (HE, Myomektomie) - Metaanalyse 4 rand Studien 515 Pat = Intraop. Komplikationen p=0.17 UAE Hospitalisierung p= UAE Schmerz <24 Stunden p=0.001 = Schmerz bei Gesamtliegedauer p=0.7 UAE bis Rückkehr zur Normalität p= = nach 6 Monaten >12 Mo UAE (16%) > Op (2%) Reinterv.Rate p= Van der Kooji S et al.: Am J Obstet Gynecol 2011; %:317

27 MRT-gesteuerte fokussierte Ultraschalltherapie Noninvasive Thermoablation Nekrosevolumen bis zu 54% (Okada et al 2009) 2-4h Bauchlage im MRT Ambulante Therapie Kontraindikationen: verkalkte Myome, submuköse Myome, Z.n. Laparotomie, Adipositas Anwendung bei Kinderwunsch unklar FDA zugelassen seit 2004 Keine Kassenleistung Keine Langzeitdaten Vergleichsstudien stehen aus Quelle: GE Healthcare

28 Uterus Sarkome Epidemiologie Histologische Einteilung Symptome Diagnostik Therapie Nachsorge 28

29 Uterus Sarkome Epidemiologie Maligne Tumore, die vom mesenchymalen Gewebe ausgehen Häufigkeit: 3% der uterinen Malignome Risikofaktoren: Afro-Amerikanerinnen (nur f. Leiomyosarkome) Tamoxifen (17/ ) Radiatio kleines Becken (V.a. Karzinosarkome) Hereditär Z.n. Retinoblastom 29

30 Einteilung der Uterusarkome Leiomyosarkome (40%) Stromaknoten Endometriale Stromasarkome (10-15%) Undifferenzierte Sarkome (vormals high grade ESS) (5-10%) Adenosarkome Karzinosarkome (MMMT) (40%) * * Bei neueren Einteilungen als metaplastische Form des Endometriumkarzinoms definiert 30

31 Symptome Vaginale Blutungen Bauchumfangszunahme Uterus vergrößert (nicht obligat) Schmerzen Pollakisurie/ Obstipation Übelriechender Ausfluss Schnelles Wachstum? 1 1 retrospektive Analyse an 1330 Patientinnen mit Myomen als Indikation zur OP: 0,27% Leiomyosarkome bei schnellem Wachstum; 0,15% Leiomyosarkome bei unauff. Wachstum. ns. 31

32 Uterussarkome - Diagnostik Bildgebung Keine suffiziente Unterscheidung zwischen Leiomyom und Leiomyosarkom in Ultraschall, CT, MRT, PET Ggf. MRT mit Gadolinium-KM hilfreich Curettage Vorhersagewert geringer als bei epithelialen Tumoren (64% vs. 81%, p<0.0001) 32

33 Uterussarkome - Verdacht Mögliche intraoperative Hinweise auf ein SARKOM weiche Konsistenz gelblicher oder grauer Tumor homogene Substanz keine myomtypische Oberfläche keine myom-typische Tumorvorwölbung nach Kapseleröffnung Tumor schwer abgrenzbar 33

34 Staging FIGO 2009 Leiomyosarkom, endometriales Stromasarkom, undifferenziertes endometriales Sarkom TNM- FIGO- Definition T1 I Tumor begrenzt auf den Uterus T1a IA 5 cm T1b IB >5 cm T2 II Tumor breitet sich im Becken aus T2a IIA Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig) T2b IIB Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe T3 III Tumor infiltriert Strukturen des Abdomens T3a IIIA Eine Lokalisation T3b IIIB Mehr als eine Lokalisation N1 IIIC Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten T4 IVA Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut M1 IVB Fernmetastasen 34

35 Leiomyosarkom, endometriales Stromasarkom, undifferenziertes endometriales Sarkom N Regionäre Lymphknoten NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen M Fernmetastasen M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen (ausgeschlossen direkte Invasion 35

36 Adenosarkom des Uterus TNM- FIGO- Definition T1 I Tumor begrenzt auf den Uterus T1a IA Tumor begrenzt auf Endometrium/Endozervix ohne Stromainfiltration T1b IB Infiltration der Hälfte oder weniger des Myometriums/zervikalen Stromas T1c IC Infiltration von mehr als der Hälfte des Myometriums T2 II Tumor breitet sich im Becken aus T2a IIA Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig) T2b IIB Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe T3 III Tumorausbreitung intraabdominal T3a IIIA Eine Lokalisation T3b IIIB Mehr als eine Lokalisation N1 IIIC Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten T4 IVA Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut M1 IVB Fernmetastasen 36

37 Adenosarkom N Regionäre Lymphknoten NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen M Fernmetastasen M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen (ausgeschlossen direkte Invasion von Beckens und des Abdomens) Adnexen, Strukturen des 37

38 Karzinosarkome Staging entspricht Endometriumkarzinom 38

39 Leiomyosarkome Frauen über 40Jahre Nur selten maligne Transformation eines vorbekannten Leiomyoms Schlechte Prognose (Tumorgröße </>5cm Prognoseparameter) Rezidivrate 53%-71% (V.a. Lunge, seltener kleines Becken) 5 Jahres-Überlebensrate: FIGO I: 51%; FIGO II 25% 39

40 Leiomyosarkome Therapie Abdominale Hysterektomie/ Tumordebulking Adnexektomie und LNE kontrovers 1 Zumindest Entfernung suspekter Lymphknoten Radiatio: lokale Rezidivkontrolle, kein Einfluss auf OAS Endokrine Therapie evtl. mögliche Option (AI, GNRH-Analoga oder MPA) 40

41 Lymphonodektomie? Dafopoulus et al, Arch Gynecol Obstet 2010

42 Therapie fortgeschrittener oder rezidivierender Leiomyosarkome Doxorubicin vs Doxorubicin + Cyclophosphamid*: RR 19%; mittleres Überleben11.6 Monate vs RR 19%; mittleres Überleben 10.9 Monate Doxorubicin vs. Doxorubicin + Dacarbazin RR 25%; mittleres Überleben 7,7 Monate vs RR 30%; mittleres Überleben 7,3 Monate Docetaxel + Gemcitabine (n=29) RR 53%; mittleres Überleben 17,9Monate * LMS und MMMT eingeschlossen Kanjeekal et al, Gynecologic Oncology 2005

43 Therapie Leiomyosarkom Gepoolte Analyse Phase II Studien: First line Therapie RR bei Kombinationschemotherapie im vgl zur Monochemotherapie

44 Endometriale Stromasarkome meist singulär gut abgrenzbar Exzellente Prognose Heilung durch Hysterektomie 44

45 low-grade endometriale Stromasarkome LJ 1/3 mit ovarieller Beteiligung Unregelmäßig-noduläres Wachstum in Myometrium und/oder Endometrium oft hormonrezeptorpositiv Späte Rezidive Rezidivhäufigkeit ca. 30% Rezidivlokalisation V.a. kleines Becken, Lunge/vaginal seltener 5-JÜR: 98% Prognosefaktoren: Tumorgröße, Mitoseindex, Tumornekrosen 45

46 Low grade Endometriales Stromasarkom Therapie: Hysterektomie und Adnexektomie bds. LNE (33-45%% befallen) Radiatio Ggf. Aromatasehemmer oder Medroxyprogesteronacetat oder GNRH-Analoga 46

47 Undifferenzierte endometriale Stromasarkome Sehr schlechte Prognose Meist RP negativ Gefäßinvasion und pos. LK als Prognosefaktor Therapie primär operativ LNE unklar ggf mit Radiatio oder Chemotherapie (keine klaren Empfehlungen) 47

48 Adenosarkom Gemischte Neoplasie mit Sarkom + benigner epithelialer Komponente niedermaligner Tumor meist vom Endometrium ausgehend Fernmetastasierung selten (5%) Auftreten uterin aber auch extrauterin V.a. postmenopausal, aber auch bei jungen Frauen Prognosefaktor: Myometriuminvasion, Tumornekrosen 5 Jahresrezidivrate 25-30% Therapie: HE mit Adnexe 48

49 Karzinosarkom (MMMT) V.a. >40. LJ Karzinomatöse und sarkomatöse Elemente CA 125 Diagnosestellung oft erst Figo III-IV Hochmaligne 5JÜR 30% Prognosefaktoren: Myometriuminvasion, Lymphangiose Therapie: Operativ: wie Ovarial-Ca Radiatio (lokale Kontrolle) Radio-Chemotherapie (Ifosfamid) Chemotherapie 49

50 MMMT Ifosfamid vs Ifosfamid + Cisplatin RR 37%; mittleres Überleben 7,6 Monate vs RR 50%; mittleres Überleben 9,4 Monate Aber: erhöhte Toxizität (inkl. Todesfälle) in der Kombinationstherapie Doxorubicin vs. Doxorubicin + Dacarbazin RR 10%; mittleres Überleben 7,7 Monate vs RR 23%; mittleres Überleben 7,3 Monate Ifosfamid vs Ifosfamid + Paclitaxel Kanjeekal et al, Gynecologic Oncology 2005 RR 29%; Median PFS 3,6Monate vs 45% Median PFS 8,4Monate GOG 161 Studie

51 Generell Kombinationschemotherapie mit signifikant mehr Toxizität und mit wenig oder keinem verbesserten PFI oder OS. Einzige Ausnahme ist die Kombination von Gemcitabine und Docetaxel (RR hoch, milde Toxizität) Kanjeekal et al, Gynecologic Oncology 2005

52 Prognose uteriner Sarkome Pautier et al, Cancer 88: , 2000

53 Nachsorge alle 3 Monate in den ersten 2-3 Jahren Spätrezidive V.a. bei Endometrialen Stromasarkom Keine effektiven Tumormarker Keine effektiven bildgebenden Verfahren ggf. vaginale Sonographie 53

54 ZUSAMMENFASSUNG Uterus myomatosus Häufigster benigner Tumor des weiblichen Beckens häufig asymptomatisch, Blutungsstörungen, Schmerzen, Sterilität Großzügige operative Indikationsstellung wegen NW der medikamentösen Therapie Langzeitoutcome Op > Myomembolisation MRT- Sonographie Daten!!! 54

55 ZUSAMMENFASSUNG Uterussarkome Selten Präoperativ nicht von Leiomyomen zu unterscheiden Kaum generelle Therapieempfehlungen aufgrund geringer Fallzahl Staging wie bei Corpuskarzinom ESS gute Prognose vs andere Sarkomformen Operative Therapie generell wie bei Corpusca. (MMMT wie Ovca) Sarkomsprechstunde! 55