Carbapeneme im Vergleich Stellenwert von Doripenem Mikrobiologie

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1 Carbapeneme im Vergleich Stellenwert von Doripenem Mikrobiologie Dr. med. Béatrice Grabein Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene am KUM Béatrice Grabein

2 Einteilung der Carbapeneme* Allgemein: breites Wirkungsspektrum; Stabilität gegenüber Betalaktamasen, einschließlich ESBL, gute Aktivität gegen Anaerobier, primär unwirksam gegen S.maltophilia, MR-Staphylokokken und atypische Erreger Gruppe 1 Imipenem/ Cilastatin Meropenem Doripenem Zienam Meronem Doribax Kurze Halbwertszeit, Aktivität gegen P.aeruginosa, Acinetobacter spp. und andere Nonfermenter In vitro aktiv gegen Enterokokken Gruppe 2 Ertapenem Invanz Längere Halbwertszeit, Keine Aktivität gegen Enterokokken, P.aeruginosa, Acinetobacter spp. und andere Nonfermenter *Nach PEG

3 Struktur und Eigenschaften von Gruppe 1 - Carbapenemen Imipenem H 3 C OH H H H N O O S OH H N NH H Instabil gegenüber renaler DHP-I Geringere Aktivität gegen gramnegative Erreger Meropenem Doripenem H N OH CH CH H H 3 3 N H 3 C CH S N O 3 O OH O OH H H H 3 C N O O CH 3 S OH H N O O N S NH2 H Schwächer basische Seitenkette an Position 2 Stabil gegenüber renaler DHP-I Geringeres krampfauslösendes Potential als Imipenem Geringere Aktivität gegen grampositive Erreger Stabil gegenüber renaler DHP-I Geringeres krampfauslösendes Potential als Imipenem Ausgewogenes Aktivitäts-Spektrum Lister PD. Expert Review of Antiinfective Therapy. 2007;5:

4 Wirkmechanismus der Carbapeneme Wirkung bakterizid Inhibition der Zellwandsynthese durch Hemmung der Quervernetzung der Peptidoglykan-Ketten Zellwand P.aeruginosa: Imipenem: Bindungsaffinität an PBP2 und 3 gleich hoch Meropenem: Bindungsaffinität 3 bis 10-fach höher als bei Imipenem Doripenem: vergleichbar Meropenem S.aureus: Imipenem: hohe Affinität zu PBP 1,2,3,4 Meropenem: Affinität zu PBP 1,2,4 etwas, zu PBP 3 deutlich geringer Doripenem: keine Untersuchungen PBPs Bindung an die PBPs = Carbapenem nach Mandell GL et al.: Principles and Practice of Infectious Diseases; 2000

5 Doripenem: Rascher bakterizider Effekt S. aureus 209-P JC MHK: 0,025 μg/ml E. coli K-12 MHK: 0,1 μg/ml P. aeruginosa PAO1 MHK: 3,13 μg/ml Lebenfsähige Zellen/ml (log) Inkubationszeit (h) 4 MHK 2 MHK MHK 1/2 MHK 1/4 MHK Kontrollgruppe Nishino T et al. Jpn J Chemother. 2005;53(S-1):32-46.

6 In vitro Aktivität gegen häufig vorkommende grampositive Erreger MHK 90 [μg/ml] 0,500 0,250 0,125 0,063 0,032 0,016 0,008 Doripenem Imipenem Meropenem S. pneumoniae Koagulase-negative S. aureus (Pen S ) Staphylokokken (Oxa S ) (Oxa S ) Ge Y et al. AAC 2004;48:

7 In vitro-aktivität der Carbapeneme gegenüber grampositiven Erregern MHK 90 in mg/l Erreger Doripenem Ertapenem Imipenem Meropenem S.aureus MS 0,06 0,25 0,5 0,125 S.aureus MR 16 > S.pyogenes 0,008 0,008 0,008 0,008 S. pneumoniae (PR) E.faecalis E.faecium > 16 > 16 > 8 > 16 Zhanel GG et al.: Drugs 2007;67:

8 In vitro-aktivität der Carbapeneme gegenüber Anaerobiern MHK 90 in mg/l Erreger Doripenem Ertapenem Imipenem Meropenem B. fragilis 1 0,5 0,5 0,5 B. fragilis-gruppe 1 1 0,5 0,5 C. difficile C. perfringens k.a. 0,06 0,12 0,06 Fusobacterium spp ,125 Peptostreptococcus spp. k.a. 0,125 0,06 0,125 Prevotella spp. 0,25 4 0,5 0,25 Zhanel GG et al.: Drugs 2007;67:

9 Breakpoints der Carbapeneme für aerobe gramnegative Erreger Doripenem FDA CLSI EUCAST Enterobacteriaceae 0,5 S 1 S, 2 I, 4 R 1 S, 2-4 I, 8 R P.aeruginosa 2 S 1 S, 2-4 I, 8 R A.baumannii 1 S 1 S, 2-4 I, 8 R Ertapenem nur Enterobacteriaceae Imipenem Enterobacteriaceae, A.baumannii 2 S, 4 I, 8 R 4 S, 8 I, 16 R 0,5 S, 1 I, 2 R 2 S, 4-8 I, 16 R P.aeruginosa 4 S, 8 I, 16 R 4 S, 8 I, 16 R Meropenem Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, A.baumannii 4 S, 8 I, 16 R 2 S, 4-8 I, 16 R

10 Hohe Aktivität gegen Enterobacteriaceae MHK 90 [μg/ml] 2,00 1,00 0,50 0,25 0,13 0,063 0,032 0,016 * * Doripenem Imipenem Meropenem * * * * * * E. coli K. pneumoniae Enterobacter spp. P. mirabilis Citrobacter spp. * Wert auf der Ordinate Jones RN et al. AAC 2004;54:

11 Klassifizierung von Betalaktamasen ESBL, Non-Metallo-Carbapenemasen AmpC Betreffen Acinetobacter und Pseudomonas Livermore DM, Woodford N: Trends in Microbiol 2006;14:

12 Hohe Aktivität gegen resistente Enterobacteriaceae MHK 90 [μg/ml ] 2,00 1,00 0,50 0,25 0,13 0,06 0,03 Doripenem Imipenem Meropenem * * Citrobacter spp. CAZ R E. coli ESBL Enterobacter spp. CAZ R K. pneumoniae ESBL * Wert auf der Ordinate Jones RN et al. AAC 2004;48:

13 In vitro-aktivität der Carbapeneme gegenüber gramnegativen Erregern MHK 90 in mg/l Erreger Doripenem Ertapenem Imipenem Meropenem E. cloacae 0,06 0,06 2 0,06 E.coli 0,03 0,06 2 0,03 E.coli ESBL 0,06 0,25 0,5 0,06 K.pneumoniae ESBL 0,125 0,5 1 0,125 Zhanel GG et al.: Drugs 2007;67:

14 Hohe in vitro Aktivität gegen Pseudomonas und Acinetobacter Doripenem Imipenem Meropenem MHK 90 [μg/ml] 4,0 2,0 MHK 50 [μg/ml ] 4,0 2,0 1,0 1,0 0,5 0,5 P. aeruginosa A. baumannii Jones RN et al. AAC 2004;54:

15 Wirksamkeit der Carbapeneme gegenüber P.aeruginosa (n=137) in Deutschland Substanz MHK 50 MHK 90 %-S %-I %-R Doripenem 0,5 4 76,6 14,6 8,8 Imipenem ,2 8,8 19,0 Meropenem ,7 13,9 12,4 Kresken M et al.: ICAAC 2010, Poster D-742

16 MHK-Verteilung P.aeruginosa -COMPACT N=165 Mutters R et al.: ICAAC 2010, Poster E 823

17 P.aeruginosa EUCAST Datenbank Imipenem Meropenem Doripenem

18 Wirksamkeit der Carbapeneme gegenüber A.baumannii (n=139) in Deutschland Substanz MHK 50 MHK 90 %-S %-I %-R Doripenem 0,25 >32 82,7 5,0 12,3 Imipenem 0,25 >32 80,6 0,7 18,7 Meropenem 0,5 >32 84,9 2,2 12,9 Kresken M et al.: ICAAC 2010, Poster D-742

19 Carbapenem-Resistenz bei P.aeruginosa in Europa EARSS Annual Report 2008

20 Weniger Resistenzen bei Pseudomonas aeruginosa-stämmen Anzahl Stämme, die Mutanten hervorbringen * x MIC 4x MIC 8x MIC Doripenem Imipenem Meropenem *von 8 getesten Stämmen Mushtaq S et al. AC 2004;48:

21 Resistenz gegenüber Carbapenemen Veränderungen der PBPs Carbapenemasen Metallo-Betalaktamasen (MBL) non-metallo-carbapenemasen (KPC, OXA...) Unzureichende Membranpenetration (OprD- Verlust) Effluxpumpen (RND-Gruppe) Kombination aus mehreren Faktoren häufig

22 Weltweite Verbreitung von KPC Nordmann P et al. LID 2009

23 Synergistische Wirkung von Doripenem mit anderen Antibiotika bei P.aeruginosa Pankuch GA et al.: Diag Microbiol Inf Dis 2010; in press

24 Synergistische Wirkung von Doripenem mit anderen Antibiotika bei A.baumannii Pankuch GA et al.: Diag Microbiol Inf Dis 2010; in press

25 Fazit Mikrobiologie Doripenem Hemmt die Zellwandsynthese durch Bindung an Penicillin - bindende Proteine Rasche bakterizide Wirkung Breites Wirkspektrum und ausgewogene Wirkung gegen grampositive und gramnegative, aerobe und anaerobe Bakterien Stabil bei der Mehrzahl der häufigsten Betalaktamasen Hohe in-vitro Aktivität bei P. aeruginosa und resistenten Enterobacteriaceae Geringe Resistenzselektion Synergistische Wirkung mit anderen Antibiotika

26 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

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