Validierung in der Analytik

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1 Validierung in der Analytik Stavros Kromidas WILEY-VCH Weinheim New York Chichester Brisbane Singapore Toronto

2 Inhalt 1 Grundsätze der Validierung in der Analytik und im Prüfwesen Einführung Definition, Erläuterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitätssicherung Validierung Verifizierung Qualifizierung bzw. Qualifikation Charakterisierung Messen, Prüfen, Justieren, Kalibrieren, Eichen Grundvoraussetzungen für die Validierung einer analytischen Methode Die Unsicherheit der Ergebnisse von Messungen, Prüfungen und Analysen Methoden zur Charakterisierung von analytischen Methoden Die Charakterisierungsmethoden Erste Charakterisierungsmethode Zweite Charakterisierungsmethode Dritte Charakterisierungsmethode Vierte Charakterisierungsmethode Fünfte Charakterisierungsmethode Kombination der fünf Charakterisierungsmethoden Weitere Methoden vom Typ B Charakterisierung (Qualifizierung) von Methoden als letzter Schritt einer Validierungsprozedur Freigabe von Methoden, Dokumentation Schlußbemerkungen 33

3 X Inhalt 2 Vor Beginn der Validierungsarbeiten: Voraussetzungen, Dokumentation, Gerätequalifizierung Voraussetzungen Dokumentation Gerätequalifizierung Das V"-Modell Empfehlungen für die Praxis 45 3 Die Validierungsparameter (oder nach ISO 17025: Verfahrensmerkmale) Literaturüberblick Die Validierungsparameter einer analytischen Methode Präzision Definitionen und Erläuterungen Präzisionsaiten Wiederholpräzision, Wiederholbarkeit (früher:- Wiederholgenauigkeit) Vergleichspräzision, Vergleichbarkeit (häufig auch: Reproduzierbarkeit, selten Übertragbarkeit) Laborpräzision oder laborinterne Vergleichspräzision Weitere Präzisionen Meß- und Methodenpräzision Rechenbeispiele Vergleich von Mittelwerten und Variationskoeffizienten Vergleich von Meßwertreihen Vergleich von Methoden, die aus stochastisch unabhängigen Schritten bestehen Angaben zur Präzision und deren Deutungsmöglichkeiten Umgang mit Zahlen und Möglichkeiten zu deren Beurteilung Ausreißertests oder Verläßlichkeitstests Trendtest nach Neumann Ermittlung der Wiederholgrenze F- und Cochran-Test Zusammenfassung der Tests und abschließendes Beispiel Abschließende Fragen zur Präzision Welche Präzision kann noch akzeptiert werden? 80

4 Inhalt XI Wie kann ich die Präzision erhöhen? Was sind die Vor- und Nachteile bei großer Präzision? Richtigkeit Definitionen und Erläuterungen Prüfung auf Richtigkeit Vergleich mit einem (oder mehreren) Referenz- oder Arbeitsstandard(s) Vergleich mit einer unabhängigen, möglichst validierten Methode bekannter Richtigkeit Wiederfindungsexperimente nach Zusatz bekannter Menge an Analyt (Referenzsubstanz!) Elementbilanzierung Indirekte Überprüfung über Massenbilanzen Plausibilitätsbetrachtung Meßunsicherheit, Ergebnisunsicherheit und Vertrauensbereich Zusammenfassung von Tests zum Vergleich und zur Beurteilung von Zahlen und Zahlenreihen Wie soll ich nun die Richtigkeit überprüfen? Robustheit Definition und Erläuterungen Prüfung auf Robustheit Methodenrobustheit, Robustheit I: frühes Stadium Verfahrensstabilität Anwendbarkeit, Robustheit II Zeitlicher Ablauf der Robustheitstests Kommentare, Hinweise Robustheit in der HPLC Selektivität und Spezifität Definitionen und Erläuterungen Grundsätzliches zur Prüfung auf Selektivität Prüfung auf Selektivität von bekannten Proben in der HPLC Prüfung auf Selektivität in der HPLC bei Proben unbekannter Zusammensetzung Überprüfung der Selektivität in der HPLC - Schnellmethoden Zusammenfassung Linearität Einleitung und Definitionen Durchführung der Linearitätstests Grundsätzliches Prüfung auf Linearität 152

5 XII Inhalt Beurteilung der Ergebnisse Welche Methodenkenndaten/Informationen können aus einer linearen Kalibrierfunktion gewonnen werden? Eine kritische Betrachtung der Kriterien für Linearität Gewichtete lineare Regression Wiederfindung oder Wiederfindungsrate Definitionen und Erläuterungen Ermittlung der Wiederfindungsrate Praktische Hinweise und Bemerkungen Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze Definitionen und Erläuterungen Ermittlung der Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze Kommentare und Hinweise Abschlußbemerkungen und Empfehlungen Arbeitsbereich Prozeß-und Methodenfähigkeit Definitionen und Erläuterungen Beispiele Akzeptanzkriterien, Bewertung von Prozessen und Methoden Maßnahmen bei unzureichender Methodenfähigkeit - zu kleine c MK 's Häufige Fragen zur Validierung Ermittlung der interessantesten Fragen Antworten auf die sieben wichtigsten Fragenkomplexe Häufige Fehler bei der Validierung analytischer Methoden Allgemeine Fehler und Interpretationsfehler Fehler im Zusammenhang mit der praktischen Durchführung der Validierung 217

6 Inhalt XIII A Anhang 227 Al Abkürzungen (Auswahl) 227 A2 Definitionen und Erläuterungen von Begriffen aus den Bereichen Validierung" und Qualitätssicherung" 230 A3 Englische Übersetzung einiger wichtiger Begriffe zum Komplex Validierung" (Auswahl) 250 A4 Register der Rechenbeispiele 252 A5 Statistische Tabellen 254 A6 Softwareprogramme zur Methodenvalidierung und Qualitätssicherung (Auswahl) 263 A7 Nützliche Adressen (Auswahl) 267 A8 Publikationen zum Thema Validierung in der Analytik (Auswahl) 272 A9 Weiterbildung 278 Literatur 280 Sachwortregister 285