Lokal fortgeschrittenes, resektables Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens

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1 AIO-STO-0310 Seite 1 of 7 STUDIENSYNOPSE Studientitel Indikation Studientyp Primäres Zielkriterium/Endpunkt Sekundäres Zielkriterium/Endpunkt Multizentrische, explorative Phase II Studie mit perioperativer Gabe von 5-FU, Leucovorin, Docetaxel und Oxaliplatin (FLOT) in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, resektablem Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens (HerFLOT) Lokal fortgeschrittenes, resektables Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens Explorative, multizentrische Phase II Studie über (neo)-adjuvante Therapie Bestimmung der Rate des kompletten pathologischen Ansprechens (Anteil der Patienten mit pcr bezugnehmend auf die Gesamtzahl der eingeschlossenen und geeigneten Patienten), zentral bewertet durch einen Referenzpathologen Sicherheit und Verträglichkeit des Trastuzumab/FLOT-Regimes R0-Resektionsrate Rezidivfreies Überleben Beurteilung von prognostischen und prädiktiven Markern Perioperative Morbidität und Mortalität Gesamtüberleben einschließlich Überlebensraten nach 1, 2 und 3 Jahren Beurteilung von pcr als Surrogatendpunkt Studiendesign Für die Studie geeignet sind Patienten mit HER2/neu-positivem, lokal fortgeschrittenem, resektablem (T2-4 und/oder N+, M0) Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs ohne Vorbehandlung. Zum Ausschluss von distalen Metastasen wird ein initiales Staging, einschließlich Thorax- und Abdomen-CT durchgeführt. Die Ausbreitung des locoregionalen Tumors wird mittels endoskopischen Ultraschalls gemäß der S3- Leitlinien bestimmt. Weiterhin wird der Ausschluss einer Peritonealkarzinose anhand einer

2 AIO-STO-0310 Seite 2 of 7 Laparoskopie empfohlen. Anschließend erhalten die Patienten vier präoperative Zyklen mit FLOT in Kombination mit Trastuzumab. Danach wird ein weiteres klinisches Tumorstaging mittels CT vor der Operation durchgeführt. Innerhalb von 6 bis 8 Wochen nach der Resektion wird die Gabe von vier zusätzlichen Zyklen von FLOT/Trastuzumab begonnen, gefolgt von 9 Zyklen mit Trastuzumab- Monotherapie. Im Fall von neuen Erkenntnissen (z.b. Studien bei frühem Brustkrebs zeigen, dass eine 6-monatige Trastuzumab-Therapie die 12- monatige Behandlung ersetzen könnte) wird für die HerFLOT-Studie eine Reduktion der Dauer der Trastuzumab-Behandlung per Protokollamendment in Erwägung gezogen. Die komplette pathologische Remissionsrate wird durch eine zentrale Überprüfung ermittelt (primärer Endpunkt). Das Ziel dieser explorativen Phase II Studie ist, die Rate der kompletten pathologischen Remissionen (pcr) im Vergleich zu einer Patientenpopulation, die mit FLOT allein in einer Parallelstudie (FLOT-4) behandelt wurde, um 100% zu verbessern. Beide Studienpopulationen werden mittels eines standardisierten Verfahrens von einem Referenzpathologen untersucht. Die sekundären Endpunkte beinhalten die Beurteilung des rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Eine radiologische Tomographie (CT oder MRT von Thorax und Abdomen) wird zum Staging während Baseline und alle 3 Monate nach der Operation bis zum Rezidiv oder Tod des Patienten durchgeführt. Die Dauer des Follow-ups hinsichtlich rezidivfreien Überlebens und für das Gesamtüberleben beträgt 2 Jahre nach Behandlungsende. Während der Chemotherapie erfolgen die Visiten (Blutbild, Feststellung von Toxizitäten, Patienteninterview) alle zwei Wochen. Rationale Das Hinzufügen von Trastuzumab zur Standartchemotherapie bestehend aus Cisplatin und 5-FU/Capecitabin führte zu einem signifikanten Anstieg des Gesamtüberlebens und der Ansprechrate bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2/neu-positivem Magenkrebs. FLOT hat sich als hochwirksames und gut verträgliches Regime in der Behandlung von

3 AIO-STO-0310 Seite 3 of 7 fortgeschrittenen Tumoren des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens bewährt. Seine Verträglichkeit und Wirksamkeit wurde ebenfalls im neoadjuvanten Setting bewiesen (Daten beigefügt). Im Rahmen der AIO FLOT 4-Studie wird das FLOT- Regime derzeit mit einem anderen Standard für die perioperative Behandlung, ECF, verglichen. In dieser Studie ist der HER2-Status kein Auswahlkriterium für den Patienteneinschluss. Das primäre Zielkriterium der AIO FLOT 4 ist die Rate des kompletten pathologischen Ansprechens (pcr); die sekundären Zielkriterien beinhalten das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben. Die Korrelation zwischen pcr nach neoadjuvanter Behandlung und erhöhtem Gesamtüberleben wurde bei anderen Krebsformen, z.b. Brustkrebs nachgewiesen, aber bisher nicht bei Magenkrebs. Folglich ist, zusätzlich zum Vergleich der Chemotherapieregime, die Bewertung des Einflusses vom Erreichen einer pcr auf das Langzeitergebnis ein Hauptziel von AIO FLOT 4. In dieser Tastuzumab/FLOT-Studie wird der gegen HER2 gerichtete monoklonale Antikörper zum Chemotherapie-Backbone, FLOT, hinzugefügt. Da eine genügend große Studienpopulation mit positivem HER2-Status in einer neoadjuvanten Behandlungssituation, für die Durchführung einer randomisierten Phase III Studie (z.b. FLOT mit gegen ohne Trastuzumab), nicht innerhalb eines angemessenen Zeitraumes rekrutiert werden kann, wird die HER2-positive Subpopulation der AIO FLOT 4-Studie, die in den gleichen teilnehmenden Zentren rekrutiert wird, als Kontrollgruppe dienen. Zum angenommenen Zeitpunkt des Beginns der vorliegenden Studie wird wahrscheinlich die Mehrzahl der Patienten der AIO FLOT 4 rekrutiert sein. Das FLOT-Regime wurde als Chemotherapie- Backbone ausgewählt, weil erstens die Kombination von Trastuzumab und anthrazyklinhaltigen Chemotherapeutika (wie zum Beispiel ECF) wegen der überlappenden Kardiotoxizität nicht empfohlen wird und zweitens wegen des Vorhandenseins vergleichbarer Teilnehmer und identischen standardisierten Beurteilungsmethoden in der FLOT 4-Studie.

4 AIO-STO-0310 Seite 4 of 7 Um die Vorhersage eines individualisierten Ansprechens auf die Behandlung mit Trastuzumab zu verbessern, werden prognostische und prädiktive Marker innerhalb des translationalen Forschungsprogramms, welches ein essentieller Bestandteil der Studie ist, untersucht. Einschlusskriterien Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AEG I-III) oder des Magens (ut2, ut3, ut4, jegliche N- Kategorie, M0) oder alle T N+ M0-Patienten, die folgende Anforderungen erfüllen: - Endosonographie und Ösophagogastroduodenoskopie - Klassifizierung der Tumoren des gastroösophagealen Übergangs anhand der Klassifikation von Siewert (1987, cf. Appendix 2) Nachweis eines Adenokarzinoms mit HER2 3+ (IHC) oder HER2 2+ (IHC) mit nachgewiesener Amplifizierung durch FISH, SISH oder CISH durch einen akkreditierten lokalen Pathologen (zur Qualitätssicherung müssen die Proben für eine anschließende zentrale Überprüfung zur Verfügung stehen) Keine vorhergehende Chemotherapie oder Targettherapie Männliche und weibliche Patienten 18 Jahre. Falls fortpflanzungsfähig, müssen die Patienten willens sein, hochwirksame Verhütungsmethoden während der Behandlung und 6 Monate nach Behandlungsende anzuwenden (adäquat: Methoden, die die Anforderungen der Richtlinie über nicht-klinische Sicherheitsstudien zur Durchführung von klinischen Arzneimittelstudien am Menschen [CPMP/ICH/286/95 mod] erfüllen). Gebärfähige Frauen müssen innerhalb von 7 Tagen des Studieneintritts einen negativen Schwangerschaftstest durchgeführt haben. ECOG 1 Ausschluss distaler Metastasen durch Thoraxund Abdomen-CT, Skelettszintigraphie oder MRT (falls Knochenläsionen aufgrund klinischer

5 AIO-STO-0310 Seite 5 of 7 Symptome vermutet werden) Laparoskopischer Ausschluss einer Peritonealkarzinose, falls klinischer Verdacht besteht Adäquate hämatologische Werte sowie Leberund Nierenfunktionswerte: Leukozyten 3000/mm³, Thrombozyten 100,000/mm 3 Serumkreatinin 1,5 x oberer Normalwert oder GFR > 40 ml/min Bilirubin 1,5 x oberer Normalwert, AST und ALT 3,5 x oberer Normalwert, alkalische Phosphatase 6 x oberer Normalwert Schriftliches Einverständnis des Patienten Normale kardiale Auswurffraktion im Echokardiogramm Ausschlusskriterien Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Trastuzumab, 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin oder Docetaxel Andere bekannte Kontraindikationen gegen Trastuzumab, 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin oder Docetaxel Klinisch signifikante aktive koronare Herzerkrankung, Kardiomyopathie oder kongestive Herzinsuffizienz, NYHA III-IV Klinisch signifikanter Herzklappenfehler Vorausgegangene oder derzeitige Anamnese anderer nicht kurativ behandelter Malignitäten und keine Krankheitsanzeichen für mehr als 5 Jahre, außer kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und Carcinoma in situ der Zervix. Bekannte Hirnmetastasen Andere schwerwiegende internistische Erkrankungen oder akute Infektionen Periphere Polyneuropathie > NCI-Grad II Chronisch entzündliche Darmerkrankung Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss und während der Studie Teilnehmer ist schwanger oder stillt oder plant

6 AIO-STO-0310 Seite 6 of 7 innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung schwanger zu werden Patienten in einer geschlossenen Einrichtung aufgrund einer Behörden- oder Gerichtsentscheidung (AMG 40, Abs. 1 Nr. 4) Jegliche andere begleitende antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung Behandlungsschema FLOT - Trastuzumab Trastuzumab 4 mg/kg KG (6 mg als Initialdosis), i.v. über 1 h, d1 Docetaxel 50 mg/m², i.v. über 2 h, d1 Oxaliplatin 85 mg/m² in 500 ml G5%, i.v. über 2h, d1 Leucovorin 200 mg/m² in 250 ml NaCl 0,9%, i.v. über 1 h, d1 5-FU 2600 mg/m², i.v. über 24 h, d1 (= 1 Zyklus) Beginn des nächsten Zyklus an Tag 15 Trastuzumab- Monotherapie Trastuzumab 6 mg/kg KG, i.v. über 1 h, d1 (= 1 Zyklus) Beginn des nächsten Zyklus an Tag 22 4 präoperative Zyklen (8 Wochen) (es wird empfohlen die Operation 3 Wochen nach Ende des letzten präoperativen Zyklus durchzuführen), 4 postoperative Zyklen (8 Wochen) (es wird empfohlen 6 bis 8 Wochen, max. 12 Wochen nach der Operation zu beginnen) und 9 zusätzliche postoperative Zyklen mit Trastuzumab- Monotherapie (27 Wochen). Patienten, die sich für die postoperative Chemotherapie als nicht geeignet herausstellen, können eine wöchentliche Trastuzumab-Monotherapie (2 mg/kg KG) anstelle der postoperativen Chemotherapie für 8 Wochen erhalten, bevor sie die reguläre Trastuzumab- Monotherapie, die alle 3 Wochen verabreicht wird, erhalten. Rechtfertigung der Stichprobengröße / statistische Methoden Anhand der vorliegenden Erkenntnisse wird das Erreichen einer kompletten pathologischen Ansprechrate von 10% durch alleinige

7 AIO-STO-0310 Seite 7 of 7 Kombinationschemotherapie angenommen. - Folglich würde für den experimentellen Behandlungsarm mit Trastuzumab die Feststellung einer pcr von 10% oder niedriger als ungenügend wirksam bewertet werden, da es der Wirksamkeit der Standardbehandlung entsprechen würde. - Andererseits wird die experimentelle Behandlung als ein äußerst vielversprechender Kandidat für die weitere Entwicklung betrachtet (z.b. in einer randomisierten Phase II Studie), falls die wahre pcr-rate auf 20% oder mehr verdoppelt wird. - Wahrscheinlichkeit, dass die experimentelle Therapie als vielversprechend akzeptiert wird (> 20% pcr-rate) mit Bezug auf Wirksamkeit trotz einer wahren pcr-rate von of 10%: 10% (Typ I Fehler) - Wahrscheinlichkeit, dass die experimentelle Therapie als nicht ausreichend wirksam abgelehnt wird ( 10%), obwohl die wahre pcr-rate vielversprechend ist (> 20%): 20% (Typ II-Fehler, entsprechend einer Power von 80%) Dies resultiert in einer Stichprobenzahl von of 53 auswertbaren Patienten, basierend auf einem Single-stage-Design für Phase II Studien nach FLEMING (1982). Zwischenanalysen zur Machbarkeit werden in regelmäßigen Abständen durchgeführt. Eine formale Zwischenanalyse wird nach einer Sicherheits-Run-in-Phase der ersten 20 Patienten durchgeführt und von einem externen Datensicherheitsmonitoringkommittee (DSMB) geprüft. In dieser Studie werden deskriptive statistische Methoden verwendet. Geschätzte Anzahl der Zentren Studiendauer 30, um ungefähr 265 Patienten zu screenen (unter der Annahme, dass die Rate HER2-positiver Tumoren 20% beträgt) Ungefähr 24 Monate Rekrutierungszeit; 3 Jahre zusätzliches Follow-up