Antiarrhythmische Medikation

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1 Antiarrhythmische Medikation Ralph Schneider, MD, Dietmar Bänsch, MD, Heart Center, University Hospital of Rostock, Germany Address for correspondence: Dietmar Bänsch, MD University Clinic Ernst-Heydemann-Str Rostock Tel: Fax: dietmar.baensch@med.uni-rostock.de

2 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 2. Das kardiale Aktionspotential 3. Klassifikation der Antiarrhythmika 3.1. Medikamente bei Bradykardien 3.2. Medikamente bei Tachykardien 4. Spezifische Antiarrhythmika 4.1. Notfall- und Akutmedikamente Bradykarde Herzrhythmusstörungen Tachykarde Herzrhythmusstörungen 4.2. Substanzen für eine langfristige Therapie bei Tachyarrhythmien 5. Proarrhythmien QRS- und QT-Verlängerung 6. Praktisches Vorgehen bei der Wahl des Antiarrhythmikums 7. Weitere auf das Aktionspotential wirkende Medikamente 8. Ausblick 9. Zusammenfassung 10. Literatur

3 1. Einleitung Arrhythmien mit inadäquat niedriger oder hoher Herzfrequenz können die kardiale Funktion beeinträchtigen. Dies kann zu leichten Symptomen bis hin zu schwersten, lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Insbesondere bei kardialen Vorerkrankungen und multimorbiden Patienten ist mit peri- und postoperativen Arrhythmien zu rechnen. Arrhythmien nach Thoraxoperationen dienen als Marker für eine erhöhte Morbidität und Mortalität und verlängern den Krankenhausaufenthalt. Die häufigsten Tachyarrhythmien, mit denen sich Ärzte während und nach kardiochirurgischen Eingriffen konfrontiert sehen, sind Vorhofflimmern (Afib)/ Vorhofflattern (Aflut) und ventrikuläre Tachykardien (VT). Degenerative Veränderungen des Erregungsbildungs- und -leitungssystems bedingen Störungen der Sinus- und AV-Knoten-Funktion mit der Folge von Bradykardien. Die Ursache von Arrhythmien sollte möglichst sofort evaluiert und ggf. beseitigt werden (z.b. arterielle Hypoxie, Elektrolytstörungen, ph-verschiebungen, Narkosetiefe). Ist eine kausale Therapie nicht möglich, sollte bei hämodynamischer Beeinträchtigung eine spezifische antiarrhythmische Therapie erwogen werden. Im Vorfeld der Operation und perioperativ müssen präventive Maßnahmen zur Verhinderung von Arrhythmien bedacht werden. Im Rahmen dieses Kapitels soll ein Überblick über die spezifische medikamentöse Therapie peri- und postoperativer kardialer Arrhythmien gegeben werden. Der Fokus liegt dabei auf der praktischen Anwendung der wichtigsten klassischen antiarrhythmischen Medikamente, die in Europa zugelassen sind. 2. Das kardiale Aktionspotential Das normale kardiale Aktionspotential (Abbildung 1) ermöglicht die synchrone Aktivierung der Herzmuskelzellen in Vorhöfen und Ventrikeln und damit die koordinierte Kontraktion. Es setzt sich im atrialen und ventrikulären Arbeitsmyokard aus 5 Phasen (0 bis 4) zusammen (Nattel 2006), die durch charakteristische Ionenströme gekennzeichnet sind, die von unterschiedlichen zeit- und spannungsabhängigen Ionenkanälen getragen werden. Spezifische Antiarrhythmika greifen in diese Abläufe durch Blockierung der Ionenkanäle ein. Hauptsächliche Angriffspunkte von spezifischen Antiarrhythmika sind gegenwärtig der Natriumeinstrom in der raschen Depolarisation (Phase 0) und der Kaliumausstrom in der Repolarisation (Phasen 2 und 3). Einzelne Ionenkanäle kommen nur im Atrium vor, so dass insbesondere zur Behandlung von Vorhofflimmern atrioselektive Medikamente im Fokus stehen.

4 Abbildung 1: Aktionspotential des Arbeitsmyokards mit einwärts (rot) und auswärts (blau) gerichteten Ionenströmen 3. Klassifikation der Antiarrhythmika 3.1. Medikamente bei Bradykardien Diese Medikamente beeinflussen das autonome Nervensystem und wirken entweder anticholinerg (Atropin) oder ß-adrenerg (Orciprenalin). Ihr Angriffspunkt sind vor allem Teile des kardialen Reizleitungssystems wie Sinus- und AV-Knoten. Sie zählen nicht zu den klassischen Antiarrhythmika im engeren Sinne Medikamente bei Tachykardien Eine klinische Einteilung ist angesichts der Vielfalt der Substanzen und fehlender Spezifität bei Wirkung und Anwendung nicht sinnvoll. Die Klassifikation erfolgt daher nach Vaughan Williams (Vaughan Williams 1984 und 1989) in 4 Gruppen anhand der beschreibenden Wirkung auf das Aktionspotential (Tabelle 1), erweitert um eine Gruppe verschiedener Substanzen, die sich keiner dieser Gruppen zuordnen lassen: Tabelle 1: Klassifikation der Antiarrhythmika Gruppe Untergruppe Mechanismus Wirkung Beispiele I Na-Kanal-Blockade Phase 0 Depolarisation verzögert, Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit in nichtnodalem Gewebe (Atrium, Ventrikel, Purkinje-System) A Repolarisation verlängert (leichte K-Kanal-Blockade) Verzögerte Phase 4 Depolarisation im Sinusknoten Ajmalin, Procain, Chinidin B Repolarisation verkürzt Kein Effekt auf Leitungsgeschwindigkeit Lidocain, Mexiletin C Repolarisation nicht beeinflusst Flecainid, Propafenon II Beta- Senkung Herzfrequenz, Bisoprolol,

5 Rezeptorenblocker Leitungsgeschwindigkeit Esmolol III K-Kanal-Blocker Verlängerung Akionspotential und effektive Amiodaron, Dronedaron, Sotalol Refraktärperiode, Verzögerung der Repolarisation IV Ca-Kanal-Blocker Verzögerte Phase 4 Depolarisation im Verapamil, Diltiazem Sinusknoten, Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit in Sinus-/AV-Knoten Andere verschieden Adenosin, Atropin, Digitalis Ivabradin, Mg Vernakalant 4. Spezifische Antiarrhythmika 4.1. Notfall- und Akutmedikamente Medikamente bei bradykarden Herzrhythmusstörungen Bei bradykarden Herzrhythmusströrungen stellt die medikamentöse Therapie nur eine temporäre Option bei instabilen Patienten dar. Langfristig muss eine Schrittmacherversorgung evaluiert werden. Mittel der Wahl ist - nach Ausschluss von Kontraindikationen - Atropin. Falls darunter kein ausreichender Frequenzanstieg zu erzielen ist oder eine Betablockerüberdosierung vorliegt, können chronotrope Medikamente als effektive Alternative zu transthorakaler Schrittmacherstimulation dienen (Davis 2010, Nolan 2010), z.b. Gabe von Orciprenalin (Tabelle 2), Dopamin, Epinephrin. Während Atropin nur die Sinusknoten-Frequenz erhöht und die AV-Überleitung verbessert, kann Orciprenalin bei AV-Block III. Grades auch die Automatizität tieferer Ersatzzentren (AV- Knoten, His-Purkinje-System) stimulieren. Atropin ist hier wirkungslos, weil es keine Rezeptoren am Ventrikelmyokard gibt. Merke: Atropin wird bei Asystolie und pulsloser elektrischer Aktivität wegen fehlenden therapeutischen Effektes nicht mehr empfohlen (Davis 2010). Tabelle 2: Chronotrope Substanzen Substanz Dosierung Nebenwirkung Kontraindikation Atropin 0,5-1,5 mg Mundtrockenheit, Glaukom, i.v. alle 4-6 h verminderter Blasenentleerungsstörung

6 Orciprenalin Fraktioniert 0,1-0,5 mg i.v., ggf. wiederholen Tränenfluss Angina pectoris, Tremor, Unruhegefühl HOCM, Hyperthyreose, Phäochromozytom, Glaukom Medikamente bei tachykarden Herzrhythmusstörungen Nur einige der verfügbaren Antiarrhythmika eignen sich für eine Akutbehandlung und sind damit in der Thoraxanästhesie relevant. Dazu zählen insbesondere Adenosin, Ajmalin, Amiodaron, Betablocker, Flecainid, Lidocain, Magnesium und Vernakalant. Wegen besserer Übersicht sind nachfolgend die einzelnen Substanzen entsprechend der Vaughan Williams Gruppe geordnet. Klasse I - Na-Kanalblocker Ajmalin - I A Anwendung: VHF, (multi-)fokale atriale Tachykardien, WPW mit VHF, VES, monomorphe und inzessante VT, rezidivierendes Kammerflimmern, Wirkungseintritt nach ca. 1 min, kurze Halbwertszeit (HWZ) von 1-2 h und kurze Wirkung von min. Langsame Gabe sinnvoll, da schon bei halbmaximaler Dosierung die Wirkung eintritt und das Medikament häufig hyoptensiv wirkt. Dosierung: 50 mg (0,5-1 mg/kg) als Bolus über 5 min, ggf. über Perfusor mg/h bzw. max mg/24h. Lidocain - I B Anwendung: Kein Überlebensvorteil in Studien, Alternative zu Amiodaron (Davis 2010), bei VES und monomorphen und inzessanten VT, bei rezidivierendem Kammerflimmern, Wirkungseintritt nach ca. 1 min, kurze HWZ von 1-2 h und kurze Wirkung von min. Dosierung: mg (1-1,5 mg/kg) als Bolus i.v. über 2-3 min, zusätzliche Gaben bei persistierender VT 0,5-0,75 mg/kg, max. 3 mg/kg, zur Suppression bei inzessanten VT 1-4 mg/kg/h kontinuierlich über Perfusor. Schadet wenig, hilft aber auch wenig. Nebenwirkung: zentralnervöse Störungen und Krämpfe, Blutdruckabfall, Bradykardie Flecainid - I C Anwendung: VHF, (multi-)fokale atriale Tachykardien, VES, Wirkung nach 1-2 min für ca. 1 h, HWZ 12 h Dosierung: 0,5-1 mg/kg als Bolus über 5 min, mg/d als kontinuierliche Infusion über Perfusor Merke: Durch die Na-Kanal- Blockade mit Verlangsamung der ventrikulären Erregungsausbreitung kommt es unter Klasse-I-Antiarrhythmika zu einer Verbreiterung des QRS-Komplexes im EKG (Gefahr von Proarrhythmien). Bei

7 vorbestehender QRS-Verbreiterung infolge eines Schenkelblockes ggf. auf andere Substanzen ausweichen. Praxistipp: Klasse-I-Antiarrhythmika wirken negativ inotrop. Bei akuter Herzinsuffizienz, insbesondere bei dilatativer oder alkoholtoxischer Kardiomyopathie, sollten alle Klasse I Antiarrhythmika vermieden werden, da sie zur elektromechanischen Entkoppelung führen können. Gabe immer unter kontinuierlicher 12-Kanal-EKG-Kontrolle. Klasse I Medikamente können angeborene Na-Kanalstörungen demaskieren (Brugada-Syndrom). Klasse II - Betablocker (Tabelle 3) Anwendung: VHF oder atriale Tachykardien mit schneller AV-Überleitung, Wirkungseintritt nach ca. 1-2 min Tabelle 3: Betablocker HWZ Initiale Dosierung Erhaltungsdosis Esmolol 2-9 min 10 mg langsam i.v. 0,05-0,2 mg/kg/min Metoprolol 3-4 h 2,5-5 mg langsam i.v., max. 15 mg Nebenwirkungen: Bronchospasmus (nicht bei allergischem Asthma anwenden), Blutdruckabfall, Vorsicht bei COPD Klasse III - K-Kanalblocker Amiodaron Blockiert neben K- auch Na- und Ca-Kanäle. α- und ß-blockierende Eigenschaften. Enthält Jod! Geringere Akutwirkung als Klasse-I-Antiarrhythmika. Lange Aufsättigungsphase/ lange HWZ von Tagen. Wirkunseintritt sehr langsam, erst nach kummulativer Dosis von 3-4g. Vorteil: Verstärkt eine Herzinsuffizienz nicht. Anwendung: Supraventrikuläre Arrhythmien incl. VHF, ventrikuläre Arrhythmien Dosierung: Initial (150 bis) 300 mg i.v. über 5-15 min in Glucose 5%, ggf. zusätzlich 150 mg, dann 900 bis 1200 mg/d i.v. (entspricht 0,5 mg/kg/h) bis 7-10 g verabreicht wurden, verschiedene orale Aufsättigungsschemata mit Dosierungen zwischen 400 bis 1200 mg/d über unterschiedliche Zeiträume (bei geringerer Dosis länger), Erhaltungsdosis mg/d Achtung: Nicht bei Hyperthyreose oder bei Kombination von WPW mit VHF anwenden. Insbesondere nach Bolusgabe und nach HLM Blutdruckabfall (durch vasoaktive Begleitsubstanzen) möglich. Bei hoher Erhaltungsdosis langfristig Lungenfibrose möglich.

8 Beachte: Bei mehrtägiger Anwendung sollte die frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) insbesondere in der initialen Phase regelmäßig überprüft werden, da bei früher deutlicher Verlängerung (i.d. Regel > 500 ms) ein Risiko für polymorphe VT besteht (Torsades de Pointes (TdP)). Keine Kombination mit Klasse-I-Antiarrhythmika! Praxistipps: 1) Ein verbreiterter QRS-Komplex bei Schenkelblock (v.a. Linksschenkelblock) trägt auch zur QT-Verlängerung bei. Da es sich hierbei um eine Störung der Erregungsausbreitung im ventrikulären Myokard und nicht um ein Repolarisationsproblem handelt, kann dies zur Überschätzung der Amiodaroninduzierten Repolarisationsstörung führen. 2) Eine Spiegelbestimmung von Amiodaron ist nicht sinnvoll und teuer, da die Konzentration des Medikamtes in den Myokardzellen 80 bis 120 mal höher ist als im Blut. Spiegelbestimmunen nur zur Überprüfung der Kompliance oder bei Vergiftungen. Klasse IV - Ca-Kanalblocker Verapamil Als Akutmedikament nur in absoluten Ausnahme-Situationen geeignet! Anwendung: Tachykardes VHF mit Kontraindikation für Betablocker und ohne Zeichen der Herzinsuffizienz, bei Verapamil-sensitiven (faszikulären) VT (Rarität!!!), bei VTs sonst kontraindiziert Dosierung: 5 mg i.v., ggf. wiederholen, als orale Dauermedikation 2 x 40 bis 3 x 120 mg/d Nebenwirkung: periphere Vasodilatation, Blutdruckabfall Weitere Substanzen Adenosin Klassisches Akutmedikament wegen sehr kurzer Halbwertszeit (< 10 s)! Blockiert kurzzeitig den AV-Knoten. Anwendung: Bei allen regelmäßigen Schmal- und neuerdings auch bei stabilen, undifferenzierten regelmäßigen Breitkomplex-Tachykardien empfohlen (Davis 2010, Blomström-Lundqvist 2003). AV-Konten-abhängige paroxysmale supraventrikuläre Reentrytachykardien (AVRT, AVNRT) werden zuverlässig terminiert, möglichst Injektion in eine proximale/ zentrale Vene, z.b. cubital. Terminierung der Tachykardie nach ca. 30 s. Dosierung: Initial 6 mg i.v. unverdünnt als schneller Bolus gefolgt von 20 ml NaCl, falls keine Terminierung Wiederholung nach 1-2 min mit Dosissteigerung auf 12 mg Achtung: Nebenwirkung Bronchospasmus (sehr seltene tödliche Verläufe sind beschireben), daher nicht bei Asthma anwenden. Nicht bei unregelmässigen Breitkomplextachykardien (WPW mit VHF) anwenden.

9 Magnesium Anwendung: Nur bei Torsades de Pointes VT mit verlängertem QT-Intervall und Depletion der Speicher sinnvoll (kommt klinisch fast nur bei Alkoholabusus oder Elektrolytverlustsyndromen vor)! Nicht bei normalem QT-Intervall. Dosierung: variabel, nicht etabliert, 1-2 g verdünnt in 10 ml über 5 min (Davis 2010) Merke: Verstärkt Wirkung von Muskelrelaxantien. Nicht bei Myasthenia gravis Vernakalant Effektives Akutmedikament ausschließlich zur Konversion von neu aufgetretenem Vorhofflimmern! Anwendung bei struktureller Herzerkrankung möglich. Nur zur intravenösen Gabe verfügbar, sehr teuer! Vorteil: Atriumselektiv. Kein proarrhythmisches Potential im ventrikulären Myokard. Dosierung: 3 mg/kg i.v. über 10 min (max. 339 mg), falls nach 15 min keine Konversion in Sinusrhythmus wiederholen mit 2 mg/kg i.v. (max. 226 mg), Höchstdosis 5 mg/kg/d (Fachinformation) 4.2. Substanzen für eine langfristige Therapie bei Tachyarrhythmien Für Amiodaron, Flecainid, Verapmil siehe Akutmedikamente Merke: Für eine längerfristige Therapie sind ALLE Klasse-I-Antiarrhythmika bei struktureller Herzerkrankung kontraindiziert. Eine Übersicht über die Substanzen ist in der Tabelle 4 gegeben. Diese Substanzen sind nicht oder nur bedingt als Akutmedikamente geeignet. Tabelle 4: Weitere Antiarrhythmika für langfristige Therapie Wirkstoff Anwendung Dosierung Nebenwirku ng I Propafenon VHF, VES 3 x 150 bis max. 3x 300 mg/d III Dronedaron Nur bei paroxysmalem VHF ohne strukturelle Herzerkrankung Sotalol VT bei koronarer Herzerkrankung 2 x 400 mg/d p.o. 2 x 40 mg/d bis 3 x 160 mg/d Bradykardie, Proarrhythmie n Bradykardie, Erbrechen Beachte: Relativ hohes Risiko für Verlängerung der QTc und TdP-VT. Kontraindika tion/ Vorsicht bei Herzinsuffizien z, Bradykardien QTc verlängert, Herzinsuffizien z, Leber- /Nierenstörung en Nicht bei Niereninsuffizie nz, Neigung zu Hypokaliämie und in Kombination mit Digitalispräpara ten anwenden, nicht bei QT- Kommentar Geringere antiarrhythmische Potenz als Amiodaron Nur geringes antiarrhythmische s Potential

10 --- Digitoxin/ Digoxin Herzinsuffizienz, tachykardes VHF --- Ivabradin Herzinsuffizienz, inadäquate Sinustachykardi e Erhaltungsdosi s 0,07-0,1 mg/d 2 x 2,5 bis 2 x 7,5 mg Bradykardie, Erbrechen, Arrhythmien Bradykardie, Phosphene Verlängerung HOCM, Hypokaliämie, Hyperkalzämie Akute Herzinsuffizien z, Leberinsuffizien z, Hypotonie, Kombination mit Antiarrhythmika Schlechte Steuerbarkeit, variables Ansprechen in perioperativer Phase, Frequenzkontroll e nur in Ruhe Atrioselektiv, nicht für VHF geeignet Merke: Verapamil und Digitalispräparate sollten in Akutsituationen vermieden werden! Digitalis hat eine sehr schmale therapeutische Breite ( Theophyllin der Rhythmologie). 5. Proarrhythmien - QRS- und QT-Verlängerung Klasse-I- und Klasse-III-Antiarrhythmika können eine QT-Verlängerung im EKG durch eine Verzögerung der ventrikulären Erregungsausbreitung (QRS-Dauer verlängert) oder durch eine verzögerte Repolarisation (ST-Strecke und T-Welle) bewirken. Klasse-I-Antiarrhythmika wirken nur an geöffneten und geschlossenen, nicht jedoch an ruhenden Ionenkanälen. Sowohl die antiarrhythmische Wirkung als auch das Proarrhythmiepotential sind daher bei hohen Frequenzen am größten (sog. use dependent). Eine verlängerte QT-Zeit erhöht das Risiko für polymorphe VT (TdP). Die QTc kann unter anderem mit der Bazett-Formel (QTc=QT/ RR) berechnet werden. 6. Praktisches Vorgehen bei Tachykardien Die Auswahl des Antiarrhythmikums sollte einige Punkte berücksichtigen (Abbildung 2).

11 Abbildung 2: Medikamentöse Optionen bei akuten Tachykardien Entgegen herkömmlicher Empfehlungen ist die Differenzierung von regelmäßigen und unregelmäßigen Tachykardien hier an den Anfang der Differenzialdiagnose gestellt worden, weil Vorhofflimmern durch funktionelle Schenkelblöcke oft als Breitkomplextachykardie imponiert mit jedoch völlig differenten therpeutischen Implikationen. 7. Weitere auf das Aktionspotential wirkende Medikamente Eine ganze Anzahl von Medikamenten (z.b. Antibiotika, Antidepressiva) wirkt auf das kardiale Aktionspotential, was sich insbesondere in einer Verlängerung der QTc bemerkbar macht. Eine Liste ist im Internet unter verschiedenen Adressen verfügbar (z.b. Die Kombination dieser Substanzen mit spezifischen Antiarrhythmika sollte insbesondere im Alter mit Bedacht und unter Vorsichtsmaßnahmen erfolgen (ggf. Monitorüberwachung und regelmäßige EKG-Kontrollen). Merke: die Repolarisationsreserve nimmt im Alter und bei verschienen nicht-kardialen Begleiterkrankungen ab. 8. Ausblick

12 VHF stellt im Rahmen von thoraxchirurgischen Eingriffen die häufigste Arrhythmie dar. Die Entwicklung atrioselektiver Substanzen, die kein ventrikuläres Proarrhythmierisiko aufweisen, könnte das perioperative Management von VHF vereinfachen. 9. Zusammenfassung Für die medikamentöse antiarrhythmische Therapie in der perioperativen Phase steht eine begrenzte Zahl an Substanzen zur Verfügung. Die individuelle Entscheidung für ein Präparat orientiert sich an klinischen und EKG- Parametern. Die Indikation zur Fortsetzung der Therapie sollte regelmäßig überprüft werden.

13 10. Literatur Nattel S, Carlsson L. Innovative approaches to anti-arrhythmic drug therapy. Nat Rev Drug Discov. 2006;5: Davis D, Sinz E, Morrison LJ et al American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science. Part 8: Adult Advanced Cardiovascular Life Support: 2010 American Heart. Circulation 2010;122;S729- S767. Nolan JP, Soar J, Zideman DAet al. on behalf of the ERC Guidelines Writing Group. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation Resuscitation 81 (2010) Blomström-Lundqvist C, Scheinman MM, Aliot EM et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias.). J Am Coll Cardiol 2003;42: Vaughan Williams EM. Relevance of Cellular to Clinical Electrophysiology in Interpreting Antiarrhythmic Drug Action. Am J Cardiol 1989;94:5J-9J. Vaughan Williams EM. Subgroups of class 1 antiarrhythmic drugs. European Heart Journal 1984; 5: Fachinformation Vernakalant