Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter Arzneimittel und Medizinprodukte

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1 Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter Arzneimittel und Medizinprodukte Dr. Wolfgang Lauer, Ute Worringen, Dr. Ulf Schriever W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 1

2 Inhaltsverzeichnis Inhalte Überblick Medizinprodukte Unterschiede KP Medizinprodukte / Arzneimittel Beispiel zu Prüfungen bei Kombinationsprodukten W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 2

3 Was ist eigentlich ein Medizinprodukt? Medizinproduktegesetz (MPG) 3, Abs.1: Medizinprodukte sind alle einzeln oder miteinander verbunden verwendeten Instrumente, Apparate,..., die vom Hersteller zur Anwendung für Menschen mittels ihrer Funktionen zum Zwecke a) der Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten, b) der Erkennung, Überwachung, Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen, c) der Untersuchung, der Ersetzung oder der Veränderung des anatomischen Aufbaus oder eines physiologischen Vorgangs oder d) der Empfängnisregelung zu dienen bestimmt sind und deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird, deren Wirkungsweise aber durch solche Mittel unterstützt werden kann. W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 3

4 Was ist eigentlich ein Medizinprodukt? Zusätzlich (gemäß MPG 3 Abs. 2 und 3): Produkte, die einen Stoff /Stoffzubereitung enthalten, die bei gesonderter Verwendung als Arzneimittel angesehen werden können und die in Ergänzung zu den Funktionen des Produktes eine Wirkung auf den menschlichen Körper entfalten können. Produkte, die Arzneimittel verabreichen sollen. Bilden Medizinprodukt und Arzneimittel ein einheitliches, miteinander verbundenes Produkt, das ausschließlich zur Anwendung in dieser Verbindung bestimmt und nicht wiederverwendbar ist, müssen die Grundlegenden Anforderungen erfüllt werden, die sicherheits und leistungsbezogene Produktfunktionen betreffen. Im Übrigen gelten die Vorschriften des Arzneimittelgesetzes. W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 4

5 Unterscheidungen bei Medizinprodukten Art des Produktes aktive Medizinprodukte (z.b. Herzschrittmacher, Computertomograph) nichtaktive Medizinprodukte (z.b. Spritze, Herzklappe) In vitro Diagnostika (z.b. Blutzuckertests, Hepatitistests) Risikoklasse vier Risikoklassen: I (m, s), IIa, IIb, III Einstufung u.a. abhängig von Ort der Anwendung (z.b. Herz) Dauer der Anwendung Grad der Invasivität der Anwendung Risiko des verwendeten Materials (z.b. Stoffe tierischen Ursprungs) W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 5

6 Wie kommen Medizinprodukte auf den Markt? Conformité Européenne = Übereinstimmung mit EU Richtlinien Gütesiegel Reisepass Das CE Kennzeichen darf vom Hersteller nach erfolgreichem Abschluss eines sog. Konformitätsbewertungsverfahrens aufgebracht werden. W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 6

7 Wie kommen Medizinprodukte auf den Markt? CE Kennzeichnung zeigt: Konformität mit den gesetzlichen Bestimmungen Sicherheit Risiken und Nebenwirkungen vertretbar Biologische Verträglichkeit Mechanische, elektrische und elektromagnetische Sicherheit Sicherheits und Gebrauchsanweisung Leistungsfähigkeit Einhaltung von Produkteigenschaften und Spezifikationen Erfüllung der vom Hersteller ausgelobten Leistung Klinische Bewertung der Medizinprodukte Überwachung des Herstellers des Medizinprodukts => während des gesamten Produktlebenszyklus. W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 7

8 Beteiligte bei Inverkehrbringen und Überwachung Hersteller Verantwortlicher u.a. für das Inverkehrbringen, Auswertung von Daten aus dem Markt, Meldung und Untersuchung von Vorkommnissen, Durchführung korrektiver Maßnahmen Benannte Stellen Akkreditierte Prüfstellen für Medizinprodukte Professionelle Anwender und Betreiber u.a. Meldeverpflichtungen bei Vorkommnissen Landesbehörden u.a. Überwachen die Hersteller und ihre Produkte, sowie der Betreiber Bundesoberbehörden: BfArM, PEI u.a. Erfassung, Bewertung und Abwehr von Risiken W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 8

9 Aufgaben des BfArM bei Medizinprodukten zentrale Erfassung, Auswertung und Bewertung der bei Anwendung von Medizinprodukten auftretenden Risiken (Medizinproduktevigilanz), Koordinierung der zu ergreifenden Maßnahmen Wissenschaftliche Aufarbeitung der durchgeführten Risikobewertungen Risiko Klassifizierung und Abgrenzung z.b. zu Arzneimitteln, Kosmetika Beratung der zuständigen Behörden, Benannten Stellen und Hersteller in Fragen der Klassifizierung von Medizinprodukten und Abgrenzung zu anderen Produkten sowie deren Entscheidung Mitarbeit in Bund Länder Gremien, Arbeitsgruppen der Europäischen Kommission sowie in nationalen und internationalen Normungsgremien W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 9

10 Aufgaben des BfArM bei Medizinprodukten II Beurteilung und Bewertung klinischer Prüfungen mit Medizinprodukten und Leistungsbewertungsprüfungen von In Vitro Diagnostika Wissenschaftliche Bewertung von klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten für die nach 20 Abs. 1 Satz 1 MPG ein Antrag auf Genehmigung gestellt werden muss Prüfung von Anträgen auf Befreiung von der Genehmigungspflicht für Medizinprodukte mit geringem Sicherheitsrisiko nach 7 MPKPV Begutachtung wesentlicher Änderungen zu genehmigten klinischen Prüfungen Wissenschaftliche Bewertung von Leistungsbewertungsprüfungen mit In Vitro Diagnostika Risikobewertung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) während der Prüfungsdurchführung Beratung von Sponsoren und Antragstellern zu Fragen an die jeweiligen Anforderungen von klinischen Prüfungen W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 10

11 Inhaltsverzeichnis Inhalte Überblick Medizinprodukte Unterschiede KP Medizinprodukte / Arzneimittel Beispiel zu Prüfungen bei Kombinationsprodukten W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 11

12 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten Mit der klinischen Prüfung eines Medizinproduktes darf in Deutschland erst begonnen werden, wenn die zuständige Ethikkommission diese nach Maßgabe des 22 MPG zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des 22a MPG genehmigt hat. ( 20 (1) Satz 1 MPG) W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 12

13 Anträge und Verfahren beim BfArM für klinische Prüfungen nach MPG 1. Genehmigung einer klinischen Prüfung 20 (1) Satz 1 MPG 2. Befreiung von der Genehmigungspflicht (vereinfachtes Verfahren) 20 (1) S.2 MPG Möglich bei Medizinprodukten mit geringem Sicherheitsrisiko: Medizinprodukten der Klasse I oder nicht invasiv Klasse IIa CE gekennzeichnete Medizinprodukte innerhalb ihrer Zweckbestimmung und zusätzlich invasive oder belastende Untersuchung Die meisten Leistungsbewertungsprüfungen von In Vitro Diagnostika 3. Nicht genehmigungspflichtige klinische Prüfung 23b MPG Möglich bei Medizinprodukten mit CE Kennzeichnung Verwendung innerhalb ihrer Zweckbestimmung Keine zusätzlich invasive oder belastende Untersuchung W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 13

14 Wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede von AMG und MPG Anträgen an die BOB AMG Wirkweise pharmakologisch, immunologisch, metabolisch MPG Wirkweise überwiegend physikalisch Heterogene Branche / Produkte Zulassungsverfahren durch Behörde Europäisch und international sehr stark harmonisiert Koordinierte Verfahren Konformitätsbewertungsverfahren des Herstellers Eigenverantwortung des Herstellers International unterschiedliche regulatorische Systeme W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 14

15 Wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede von AMG und MPG Anträgen an die BOB AMG Elektronische Einreichung mittels CD/ DVD, + Papier Prüfplan Harmonisierte Vorgaben zu Studiendesigns und Entwicklungsplänen Prüferinformation MPG Elektronische Einreichung über DIMDI, kein Papier Prüfplan Entwicklungsplan und Studiendesign sind abhängig vom MP sehr unterschiedlich Handbuch des klin. Prüfers GCP gesetzlich festgeschrieben GCP nach EN ISO 14155:2011 Dossier zum Prüfpräparat Technische Dokumentation des Medizinprodukts W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 15

16 Wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede von AMG und MPG Anträgen an die BOB Verfahren nach AMG Verfahren nach MPG 10 d Formalprüfung 10 d Formalprüfung 14/ 30 d inhaltliche Prüfung 30 d inhaltliche Prüfung Fristhemmung bei Nachforderung von zusätzlichen Informationen Implizite Genehmigung 15 d endgültige Entscheidung (nur einmalige Abänderung des Antrags) Abweichende Fristen bei bestimmten gesetzlich definierten Produkten Implizite Genehmigung 15 d endgültige Entscheidung (mehrfache Abänderung des Antrags möglich) Abweichendes Verfahren bei bestimmten gesetzlich definierten Produkten W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 16

17 Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung gemäß 22a Abs. 1 Satz 1 MPG i.v. mit 3 MPKPV Sponsor reicht den Antrag über das DIMDI ein BfArM fordert zusätzliche Informationen Sponsor hat 90 Tage Zeit, um zu antworten BfArM: 30 Tage zur Prüfung, davon 10 Tage zur formalen Prüfung Keine Einwände => Implizite Genehmigung BfArM entscheidet innerhalb 15 Tagen BfArM äußert Einwände Sponsor hat 90 Tage Zeit, um zu antworten Ethik Kommission: 60 Tage für die => Explizite Genehmigung W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 17

18 Wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede von AMG und MPG Anträgen an die BOB AMG Dossier zum Prüfpräparat Das Format der Dokumentation ist vorgegeben! Qualität und Herstellung pharmakologisch toxikologischen Prüfungen vorgesehene Kennzeichnung Herstellungserlaubnis MPG Techn. Dokumentation Kein Format der techn. Dokumente vorgegeben! die Ergebnisse einer biologischen Sicherheitsprüfung oder sonstiger erforderlichen Prüfungen der Nachweis der sicherheitstechnischen Unbedenklichkeit.Funktionsweise des Medizinproduktes die Risikoanalyse und bewertung W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 18

19 Wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede von AMG und MPG Anträgen an die BOB AMG Dossier zum Prüfpräparat Einfuhrerlaubnis Ergebnisse von bisher durchgeführten klinischen Prüfungen sowie weitere bekannt gewordene klinische Erkenntnisse MPG Techn. Dokumentation eine Liste über die Einhaltung der grundlegenden Anforderungen der einschlägigen Richtlinien Nachweise zur Validierung der herstellerseitigen Sterilisationsverfahren oder Angaben zu den Aufbereitungs und Sterilisationsverfahren zusammenfassende Nutzen Risiko Bewertung W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 19

20 Klinische Prüfungen mit Kombinationsprodukten Regulatorische Anforderungen Abhängig vom regulatorischen Status des Produktes sind die Anforderungen zu erfüllen. Grundsätzlich können keine Anforderungen umgangen werden. W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 20

21 Klinische Prüfungen mit Kombinationsprodukten Regulatorische Anforderungen MP mit AM Anteil (z.b. Drug eluting Stent) Verfahren nach MPG Medizinprodukteanforderungen und entsprechend des AM Anteils Anforderungen nach Arzneimittelrecht W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 21

22 Klinische Prüfungen mit Kombinationsprodukten Regulatorische Anforderungen MP und AM (z.b. Insulinpumpe) Verfahren nach MPG und AMG (Doppelantrag) Medizinprodukteanforderungen und Arzneimittelanforderungen W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 22

23 Klinische Prüfungen mit Kombinationsprodukten Regulatorische Anforderungen AM mit MP Anteil (z.b. Heparinfertigspritze) Verfahren nach AMG Arzneimittelanforderungen und entsprechend des MP Anteils Anforderungen nach Medizinprodukterecht W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 23

24 Beispiel zu Kombinationsprodukten: Inhalatoren Welche Anforderungen gelten für die klinische Prüfung? Inhalator und Arzneimittel sind fest miteinander verbunden: Arzneimittelrecht gilt ( 2 Absatz 3 MPG), die Studie fällt unter AMG; Medizinprodukteanforderungen gelten soweit anwendbar Gleicher Inhalator wird ohne das Arzneimittel verwendet: (z.b. Flussprofilstudien, Studie zur Handhabung) Die Studie fällt unter das MPG Inhalator und Arzneimittel sind zwei getrennte Produkte: Es gilt sowohl das AMG als auch das MPG; für die Studie ist eine doppelte Genehmigung notwendig W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 24

25 Inhaltsverzeichnis Inhalte Überblick Medizinprodukte Unterschiede KP Medizinprodukte / Arzneimittel Beispiel zu Prüfungen bei Kombinationsprodukten W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 25

26 Inhaltsverzeichnis Klinische Prüfung eines vaskulären Medizinprodukt/ Arzneimittel Kombinationsproduktes Beispiel Drug Eluting Stent Rationale und Nachweise für die Arzneimittelkomponente Nachweise im Genehmigungsverfahren Zusammenfassung und Ausblick W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 26

27 Beispiel: Drug Eluting Stent Charakterisierung Zweckbestimmung Risikoklassifizierung W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 27

28 Charakterisierung eines Drug Eluting Stents Implantat Anteil Matrix Werkstoff, Geometrie, Implantationsmechanismus, funktionelle Attribute Polymer, Drug Containing Part, Grenze zwischen Implantat Anteil und wirkstoffhaltigem Teil, Bioresorbierbarkeit Arzneimittel Wirkstoffgehalt, Wirkstofffreisetzungsprofil, Pharmakokinetik, Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit Einführsystem Gebrauchstauglichkeit, Kompatibilität, funktionelle Attribute W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 28

29 Zweckbestimmung Perkutane Behandlung der koronaren Herzkrankheit Erweiterung des Gefäßlumens Charakterisierung der koronaren Zielläsionen Länge, Gefäßdurchmesser, Lokation, Vorbehandlung, Anzahl Korrespondierende Charakterisierung der Patienten Klinische Stabilität, weitere ernsthafte Erkrankungen Kontraindikationen Naheliegender Fehlgebrauch Ist bei der Risikobewertung zu berücksichtigen W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 29

30 Risikoklassifizierung des Drug Eluting Stents Dauerhaftes Implantat Kontakt mit dem Herzen Chirurgisch invasives Produkt Integrales Arzneimittel Hochrisiko Produkt der Risikoklasse III W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 30

31 Arzneimittelkomponente Rationale für den Einsatz Charakterisierung des Coatings Pharmazeutische Qualität W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 31

32 Rationale für den Einsatz des unterstützenden Arzneimittelanteils Verbesserung der Leistung des Implantats Limitierung konventioneller Stents durch Heilungsprozess der Gefäßinnenwand (neointimale Hyperplasie) Revaskularisierung Modulierung der Wundheilung Erwünschte Wirkung Wirkstofffreisetzungsprofil Ausmaß der lokalen und systemischen Verfügbarkeit Bewertung der Nützlichkeit Abwägung gegen nachteilige Effekte und zusätzliche Risiken Systemische Verfügbarkeit Verzögerung der Endothelialisierung Ziel: Minimierung der Risikorate für Revaskularisierung W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 32

33 Charakterisierung des Coatings Oberflächenbehandlung des Implantat Anteils Optimierung der Integrität des Coatings Werkstoff Polymer/ Bioresorbierbarkeit Coating Verfahren Kontrollierte Verzögerung der Freisetzung des Arzneimittels Kritische Prozessparameter Gleichförmigkeit Elutionskinetik Spezifikationen W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 33

34 Pharmazeutischen Qualität Arzneimittelprüfrichtlinien anwendbar Wirkstoffidentität und reinheit Prüfung auf Gleichförmigkeit von Wirkstoffverteilung und gehalt Kenntnis Wirkstofffreisetzungsprozess Freigabespezifikationen für den Wirkstoff im integrale Endprodukt Nachweis, dass alle GMP Anforderungen an Arzneimittel erfüllt werden W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 34

35 Nachweise im Genehmigungsverfahren Biokompatibilität Sicherheitstechnische Unbedenklichkeit Medizinische Vertretbarkeit des Restrisikos Endpunkte W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 35

36 Nachweis der Biokompatibilität Alle Materialien werden ausreichend und dauerhaft lokal toleriert Beurteilung der Thrombusanlagerung Entzündung Re Endothelialisierung Abbauprodukte und Metabolite Präklinik W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 36

37 Nachweis der sicherheitstechnischen Unbedenklichkeit Anforderungen an Konstruktionseigenschaften sind erfüllt Funktionsfähigkeit Korrosion Zugfestigkeit Gebrauchstauglichkeit Kompatibilität aller Komponenten Vorläufiger Nachweis von Sicherheit und Leistung des integralen Kombinationsproduktes Spezifikationen Variabilität W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 37

38 Medizinische Vertretbarkeit des Restrisikos I Implementierung von Maßnahmen zur Minimierung des Risikos Risikoanalyse Implementierung risikominimierender Maßnahmen Antithrombose Therapie Modulierung der Wundheilung durch Arzneimittel Minimierung der Risikoraten für Revaskularisierung und späte In Stent Thrombose Beschreibung des Restrisiko Nutzen/ Risiko Präklinik Klinische Daten zu ähnlichen Produkten Clincal Evaluation Report nach MEDDEV 2.7/1 rev. 4 aus Juni 2016 Abwägung des Restrisikos gegen den vermuteten Nutzen Im Fazit muss der Nutzen überwiegen Alternative, etablierte Behandlungskonzepte sind zu berücksichtigen W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 38

39 Medizinische Vertretbarkeit des Restrisikos II Klinische Endpunkte Tod Herztod Myokardinfarkt Revaskularisation der Zielläsion In Stent Restenose (abgesichert) Surrogat Endpunkte Später Lumenverlust im Stent Stenose im behandelten Segment W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 39

40 Zusammenfassung und Ausblick W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 40

41 Zusammenfassung und Ausblick Die Einführung der DES hat die Behandlung der koronaren Herzkrankheit revolutioniert Die kontinuierliche Weiterentwicklung zielt auf die weitere Risikominimierung ab sowie Erweiterung der Anwendung Kombinationsprodukte sind technisch und regulatorisch herausfordernd: Eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit kann den Innovationsprozess maßgeblich beschleunigen W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 41

42 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Kontakt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abteilung Medizinprodukte Fachgebiet Klinische Prüfungen von Medizinprodukten Kurt Georg Kiesinger Allee Bonn Ansprechpartner Dr. Wolfgang Lauer, Ute Worringen, Dr. Ulf Schriever wolfgang.lauer@bfarm.de, ute.worringen@bfarm.de, ulf.schriever@bfarm.de Tel. +49 (0) W. Lauer, U. Worringen, U. Schriever Besonderheiten klinischer Prüfungen kombinierter AM und MP Seite 42