ASH-Nachlese Atlanta 2012 Ausgewählte Abstracts zum MM und zur CLL

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1 ASH-Nachlese Atlanta 2012 Ausgewählte Abstracts zum MM und zur CLL Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Klinik für Hämatologie/Onkologie/Immunologie St. Marien-Hospital Hamm 1

2 Klinisch relevante Daten Infektionsrisiken Abstract # 945 Zweittumore nach PBST Abstract # 591 Prognosescore Moreau et al. Abstract # 589

3 Multiple Myeloma and Infections: A Population- Based Study Based On 9,610 Multiple Myeloma Patients Blimark C, et al ,253 Myelompatienten zwischen 1988 und 2004 vgl. mit 34,931 schwedischen Bürgern 1:4 (matched controls: nach Geschlecht, Alter und Region) In den ersten 3 J. 7,1 mal höheres Risiko für bakterielle Infektionen, besonders Sepsis, Meningitis und Pneumonie. 10 x höheres Risiko für virale Infektionen > 20 Prozent der Todesfälle im 1. Jahr nach Erstdiagnose sind infektbedingt Das Infektionsrisiko ist ansteigend: von 5,7-fach zwischen auf 7,0-fach zwischen 1994 und 1999 auf 8,9-fach zwischen 2000 und 2004 Dr. Dr. H. A. Dürk 22% Infektassoziierte Todesfälle im 1.Jahr nach Diagnosestellung 30/01/2013 3

4 Multiple Myeloma and Infections: A Population-Based Study Based On 9,610 Multiple Myeloma Patients Blimark C, et al. Abstract 945 Analyse der Infektionarten: signifikant höheres Risiko (P <0,05) von: Sepsis -- HR 15.6 Meningitis -- HR 16.6 Herpes zoster Bakterial Pneumonie -- HR 7.7 Virale Influenza Endocarditis Osteomyelitis -- HR 3.5 Cellulitis -- HR 3.0 Pyelonephritis -- HR 2.9 Dr. Dr. H. A. Dürk 30/01/2013 4

5 Second Malignancies After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for MM: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) Analysis Raval G et al. Abstract # MM P. ( upfront ) AHCT P.-Jahre Kum. Inzidenz: Alle Zweittumore 2,4%/6 % n. 3 bzw.7 J MDS/AML 0,5 %/1,3 % n. 3 bzw.7 J. Risikofaktoren: BMI >30 Alter > 60 - >70 J. vs < 40 J. Keine Korrelation zur Therapie Ratio of observed to expected (O/E) cases of SPM at various time periods post AHCT and 99% confidence Intervals Overall risk of SPM was similar. Incidence of MDS/AML, skin cancers was significantly higher compared to age and sex matched general population

6 IMWG Klassifikation des aktiven MM Hochrisiko (25%) FISH Del 17p t(4;14)* t(14;16) 1q gain Zytogenetik Deletion 13q Zytogenetik Hypodiploidy PCLI 3% IgA Isotype Standard Risiko (75%)* Alle anderen chromosomalen Aberrationen, einschließlich: Hyperdiploidie t(11;14) t(6;14) *Patienten mit t(4;14), β 2- M < 4 mg/l und Hb 10 g/dl haben ein intermediäres-risko Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82: Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23: ; Munshi N, et al. Blood. 2011;117:

7 The Combination of ISS 3, High LDH and t(4;14) and/or Del(17p) Identify a Simple Prognostic Index for Overall Survival in Patients Treated with Novel Agents-Based Induction Therapy and Front-Line Autologous Stem Cell Transplantation, and Allow the Definition of a Subgroup of Patients At High-Risk of Early Death From Progressive Disease Philippe Moreau et al. Abstract 589 IFM trial : Bortezomib-Dexamethason versus VAD Induktion gefolgt von ASCT Das Mortalitätsrisiko durch Progression (nicht Toxizität) (42 Fälle von 482 Patienten) innerhalb der ersten 2 Jahre nach Therapiebeginn korreliert mit 3 unabhängigen negativen Baseline- Charakteristika: - hohe LDH > normal value (p = ), - ISS 3 (p = ) und - cytogenetic abnormalities defined by the presence of either t(4;14) or 17p deletion (p = ) Score 0: keine Risikofaktoren Score 1: nur 1 Risikofaktor Score 2: hohe LDH plus ISS 3 ohne t(4;14) und/oder del(17p) Score 3: t(4;14) und/oder del(17p) plus ISS 3 oder hohe LDH Dr. Dr. H. A. Dürk Score 3: OS 19 Mon 30/01/2013 7

8 Update First-line Therapien

9 Persistent Overall Survival Benefit and No Increased Risk of Second Malignancies With Bortezomib-Melphalan-Prednisone Versus Melphalan-Prednisone in Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma Jesu s F. San Miguel, Rudolf Schlag, Nuriet K. Khuageva, Meletios A. Dimopoulos, Ofer Shpilberg, Martin Kropff, Ivan Spicka, Maria Teresa Petrucci, Antonio Palumbo, Olga S. Samoilova, Anna Dmoszynska, Kudrat M. Abdulkadyrov, Michel Delforge, Bin Jiang, Maria-Victoria Mateos, Kenneth C. Anderson, Dixie-Lee Esseltine, Kevin Liu, William Deraedt, Andrew Cakana, Helgi van de Velde, and Paul G. Richardson JCO 2013;31:

10 Overall survival (intent-to-treat analysis) in patients randomly years. assigned to bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) or melphalan-prednisone (MP) after a median follow-up of 5 y San Miguel J F et al. JCO 2013;31:

11 Analysis of survival from start of subsequent therapy in all years. randomly assigned patients who received subsequent therapy. HR, hazard ratio; MP, melphalan-prednisone; VMP, bortezomib-melphalan-prednisone. San Miguel J F et al. JCO 2013;31:

12 Bortezomib-Melphalan-Prednison (VMP) vs Melphalanyears. Prednison (MP) nach einem mittleren follow-up von 5 J. Sekundärmalignome San Miguel J F et al. JCO 2013;31:

13 VMPT-VT vs VMP in Newly Diagnosed MM Elderly Patients A. Palumbo et al. Abstract # 200 Patients 65 yrs with untreated MM (N = 511) VMPT* Bortezomib 1.3 mg/m 2 + Melphalan 9 mg/m 2 on Days Prednisone 60 mg/m 2 + on Days Thalidomide 50 mg/day continuously (n = 254) VMP* Bortezomib 1.3 mg/m 2 + Melphalan 9 mg/m 2 on Days Prednisone 60 mg/m 2 + on Days 1-4 (n = 257) VT Maintenance Bortezomib 1.3 mg/m 2 on Days 1, 15 + Thalidomide 50 mg/day continuously No Maintenance Until relapse *Both induction regimens originally scheduled for nine 6-wk cycles, but amended to nine 5-wk cycles. Bortezomib initially administered on Days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 (cycles 1-4) and on Days 1, 8, 22, 29 (cycles 5-9); later amended to Days 1, 8, 15, 22 for all cycles (1-9). Ludwig H, et al. Blood. 2012;119:

14 VMPT-VT vs VMP in Newly Diagnosed MM P. PFS and Time to Next Therapy A. Palumbo # % Reduced Risk of Progression PFS VMP VMPT-VT 48% Reduced Risk of Next Therapy TTNT Median 35.3 mos 0.75 Median 46.6 mos Patients Median 24.8 mos HR: 0.58 (95% CI: ; P <.0001) Mos Palumbo A, et al. ASH Abstract Median 27.8 mos HR: 0.52 (95% CI: ; P <.0001) Mos 14

15 VMPT-VT vs VMP in Newly Diagnosed MM P. Overall Survival A. Palumbo # 200 Patients VMPT VT Maintenance Off therapy VMPT-VT VMP 5-Yr OS, % Median OS Not reached 60.6 mos 0.25 HR: 0.70 (95% CI: ; P =.01) Mos 30% reduction in risk of death Median OS following relapse and start of subsequent salvage therapy unaffected by previous regimen received VMPT VT and VMP arms: 27.8 vs 27.3 mos (HR: 0.92; 95% CI: ; P =.63) 3-yr OS from relapse: 47% VMPT VT vs 46% VMP 15

16 VMPT-VT vs VMP Palumbo A, et al. Abstract 200 Bei älteren MM-Pat. ist VMPT-VT VMP überlegen PFS: 42% reduziertes Risiko des Fortschreitens TTNT ist um 48% verlängert OS: 30% geringeres Sterberisiko OS nach Progress und Beginn der nachfolgenden Salvage-Therapie ist unabhängig von früheren Regimen identisch Bessere Ergebnisse bei Patienten <75 Jahre alt, ISS Stadium I-II und CR oder besser 16

17 Carfilzomib Combined with Thalidomide and Dexamethasone (CTD) Is an Highly Effective Induction and Consolidation Treatment in Newly Diagnosed Patients with Multiple Myeloma (MM) Who Are Transplant Candidate Pieter Sonneveld et al. Abstract 333

18 Neue Medikamente: Carfilzomib (Kyprolis ) FDA-Zulassung am 20. Juli 2012 für das rezidivierte Multiple Myelom 18

19 Phase II: Initiale Ergebnisse Carfilzomib/Thalidomid/Dexamethason Sonneveld P, et al. Abstract

20 Phase II: Initiale Ergebnisse Carfilzomib/Thalidomid/Dexamethason Sonneveld P, et al. Abstract 333 Response, % Induction High-Dose Therapy + ASCT Consolidation ORR Standard risk High risk* Very good PR Standard risk High risk* CR Standard risk High risk* *t(4;14) and/or trisomy 1q and/or del(17p) and/or ISS stage III. Grade 3 AEs: 2% peripheral neuropathy, 6% GI, 12% skin/rash, 6% cardiac, 4% azotemia No grade 4 events 20 77

21 Phase II: Carfilzomib/Lenalidomide/ Low-Dose Dexamethasone Korde N, et al. Abstract 732 Response: VGPR (n/n): 10/20 16/18 13/14 7/8 Response, % 3.0 scr Mean M-Protein (g/dl) Baseline Cycles of CRd Delivered ncr VGPR PR SD Mean M-protein (g/dl) All 10 patients achieving ncr/scr with CRd that were analyzed for MRD by flow cytometry, were MRD negative 21

22 Zusammenfassung: Neu Diagnostiziertes MM VMPT-VT vs VMP allein (Palumbo et al. # 200) 42 % Risikoreduktion für des PFS; 30 % verringertes Todesfallrisiko Carfilzomib/Thalidomid/Dexamethason (Sonneveld P et al. Abstract 333) in neu diagnostizierten, symptomatischen Patienten gute Ansprechrate aller Risikogruppen Stammzellernte nicht gefährdet niedrige periphere Neuropathierate Carfilzomib/Lenalidomid/niedrig dosiertes Dexamethason ncr/scr % ORR ( PR) alle Patienten mit ncr/scr MRD negative niedrige periphere Neuropathie Vorinostat sowie RVD 75 % VGPR 22

23 Update Rezidivtherapien 1. Dimopolos et al. LBA 6: Pomalidomid 2. Sonneveld P et al. # 333: Carfilzomib, Cyclo, Thalidomid

24 Pomalidomide in Combination with Low-Dose Dexamethasone Demonstrates a Significant Progression- Free Survival and Overall Survival Advantage, in Relapsed/Refractory MM: A Phase III, Multicenter, Randomized, Open-Label Study Dimopoulos et al., LBA 6 oral presentation

25 Molecular structure of IMiDs. Cavo M Blood 2011;118: Dr. Dr. H. A. Dürk 30/01/

26 MM-003 Studiendesign: POM + LoDEX vs HiDEX doppelt refraktäre (Bortezomib u. Lenalidomid) MM Ptn LBA-6 Dimopoulos MA, et al. 28-tägige Zyklen 26 RANDOMISIERUNG 2:1 (n = 302) POM: 4 mg/day D LoDEX: 40 mg ( 75 yrs) 20 mg (> 75 yrs) D1, 8, 15, 22 HiDEX: (n = 153) 40 mg ( 75 yrs) 20 mg (> 75 yrs) D1-4, 9-12, PD* od. nicht tolerierbare AE PD* Follow-Up für OS und SPM bis 5 Jahre nach Studieneinschluss Companion trial MM-003C POM 21/28 days Stratifizierung Alter ( 75 vs > 75 J.) Thromboseprophylaxe für Patienten mit Pomalidomid-Therapie oder DVT Historie Anzahl der Vortherapien Tx ( 2 vs > 2) * Krankheitsprogression wurde extern beurteilt 26

27 MM-003: Einschlusskriterien LBA-6 Dimopoulos MA, et al. Therapierefraktäre Patienten Mindestens zwei Vortherapien 2 aufeinander folgende Zyklen Lenalidomid oder Bortezomib (allein od. in Kombination) Adäquate vorherige Therapie mit Alkylanzien (SCT oder 6 Zyklen oder PD nach 2 Zyklen) Alle Patienten: Therapieversagen unter Lenalidomid und Bortezomib Refraktäre oder rezidivierte & refraktäre Erkrankung Primär refraktär: kein Ansprechen unter irgendeiner Therapie Rezidiviert und refraktär: rezidiviert nach Erreichen von SD für 2 Zyklen unter mindestens einer Vortherapie und anschl. PD innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie 27

28 MM-003: Progressionsfreies Überleben ITT Population LBA-6 Dimopoulos MA, et al. Based on adjudicated data; IMWG criteria 1.0 Proportion of Patients POM + LoDEX (n = 302) HiDEX (n = 153) HR = 0.45 P <.001 Median PFS 3.6 months 1.8 months Progression-Free Survival (months) 28

29 MM-003: Progressionsfreies Überleben doppelt refraktäre Patienten ( LEN und BORT) LBA-6 Dimopoulos MA, et al. 1.0 Median PFS Proportion of Patients POM + LoDEX (n = 221) HiDEX (n = 108) HR = 0.48 P < months 1.7 months Progression-Free Survival (months) 29

30 MM-003: Gesamtüberleben ITT Population LBA-6 Dimopoulos MA, et al. 1.0 POM + LoDEX (n = 302) Median OS (95% CI) Not Reached (11.1-NE) Proportion of Patients HR = 0.53 P <.001 HiDEX (n = 153) 7.8 months ( ) Overall Survival (months) 30

31 MM-003: Gesamtüberleben doppelt refraktäre Patienten ( LEN und BORT) LBA-6 Dimopoulos MA, et al. Proportion of Patients HR = 0.56 P =.003 POM + LoDEX (n = 221) Median OS (95% CI) Not Reached (8.5-NE) HiDEX (n = 108) 7.4 months ( ) Overall Survival (months) 29% der Patienten erhielten Pomalidomid nach Progression unter HiDEX NE, not estimable

32 Schlussfolgerungen LBA-6 Dimopoulos MA, et al. POM + LoDEX verbessert signifikant das PFS und OS vs HiDEX Median PFS: 3.6 vs 1.8 Monate HR = 0.45; P <.001 Median OS: not reached vs 7.8 Monate HR = 0.53; P <.001 Gleicher Benefit für doppelt refraktäre Patienten (LEN und BORT refraktär) POM + LoDEX wurde von diesen schwer vorbehandelten Patienten allgemein gut vertragen POM + LoDEX ist eine neue Behandlungsoption für mit Lenalidomid und Bortezomib vorbehandelte Patienten Dimopoulos MA, et al. ASH 2012, LBA-6

33 ANALYSIS OF SECOND-LINE LENALIDOMIDE FOLLOWING INITIAL RELAPSE IN THE MM-015 TRIAL Dimopoulos MA et al., ASH 2012, # 944 oral presentation

34 MM-015: Analyse der 2 nd Line Therapie 34 Zielstellung Welchen Einfluss hat die Primärtherapie auf die Effektivität der 2 nd Line Therapie? Welchen Einfluss hat die Art der 2 nd Line Therapie auf das Ergebnis der 2 nd Line Therapie? Analyse der Sicherheit während der unverblindeten Studienphase Methodik Therapie bei Progression: LEN (25 mg Tag 1 21) ± DEX (40 mg an Tag 1 4, 9 12, 17 20) alle 28 Tage innerhalb der Studie andere 2 nd Line Therapie außerhalb der Studie Data cutoff: 31. Juli 2012 Medianes Follow-up: 53 Monate nach Randomisierung 2 nd Line TTP definiert als Zeit von 2 nd zur 3 rd Line Therapie 34

35 MM-015: Studiendesign 35 Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS) MPR vs. MP Double-blind treatment Open-label N = 459 Newly diagnosed Transplantineligible MM Stratified by age (65 75 vs. > 75 yrs) and disease stage (ISS I/II vs. III) R 1:1:1 MPR-R (n = 152) M: 0.18 mg/kg, days 1 4 P: 2 mg/kg, days 1 4 R: 10 mg/day po, days 1 21 MPR (n = 153) M: 0.18 mg/kg, days 1 4 P: 2 mg/kg, days 1 4 R: 10 mg/day po, days 1 21 MP (n = 154) M: 0.18 mg/kg, days 1 4 P: 2 mg/kg, days 1 4 PBO: days 1 21 Maintenance LEN 10 mg/day days 1 21 Placebo Placebo Disease progression LEN 25 mg/ day ± DEX Cycles 1 9 (28-day cycle) Cycles 10 Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2012;366:

36 MM-015: PFS und OS für alle Patienten Dimopoulos MA, et al: Abstract PFS Medianes PFS OS Medianes OS MPR-R (n = 152) 31 Monate MPR-R 54 Monate 100 MPR (n = 153) 14 Monate 100 MPR 52 Monate Patients (%) MPR-R vs. MPR (HR = 0.49; P < 0.001) MPR-R vs. MP (HR = 0.40; P < 0.001) MP (n = 154) 13 Monate Patients (%) MP MPR-R vs. MPR (HR = 0.87; P = 0.40) MPR-R vs. MP (HR = 0.97; P = 0.86) 55 Monate PFS (mos) OS (mos) Medianes Follow-up: 30 Monate Medianes Follow-up: 53 Monate (Juli 2012) 1. Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2012;366: ; 36

37 A Phase 2 Study of Elotuzumab in Combination with Lenalidomide and Low-Dose Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: UPDATED RESULTS Richardson et al., ASH 2012 # 202, oral presentation

38 Benson D M, Byrd J C JCO 2012;30: CS1-Rezeptor Angriffspunkt von Elotuzumab CS1 is expressed on the surface of multiple myeloma (MM) tumor cells, where it contributes to cell-cell adhesion between MM cells and bone marrow stromal cells (BMSCs). 38

39 Elotuzumab, Lenalidomid und Dexamethason Phase II Studie im rezidivierten Myelom Richardson et al. ASH 2012, #202 humanisierter monoklonaler Antikörper IgG1 gegen CS1 (Zelloberflächenrezeptor mit hoher Expression auf Myelomzellen) Wirkmechanismus: erhöhte NK-Zell-Aktivität via ADCC Verstärkung der Antitumorwirkung von Elotuzumab durch Lenalidomid im Mausmodell ORR in Phase I: 82% mit 43% VGPR Patienten mit RRMM und 1-3 Vortherapien, aber Lenalidomid - naiv (n = 73) LEN: 25 mg/tag; D1-21 Dex: 40 mg/woche Elotuzumab a : 10 mg/kg LEN: 25 mg/tag; D1-21 Dex: 40 mg/woche Elotuzumab a : 20 mg/kg Wiederholung d28 bis PD oder Toxizität a Prophylaxe gegen Infusionsreaktionen: Prednison (50 mg IV), Diphenhydramin oder Äquivalent (25-50 mg oral oder IV), Ranitidin (50 mg IV) Paracetamol ( mg) min vor Elotuzumab Elotuzumab an Tagen: D1, 8, 15, 22 (Zyklen 1-2) ; D1, 15 (Zyklen 3+) 30/01/2013 Dr. Dr. H. A. Dürk 39

40 Elotuzumab, Lenalidomid und Dexamethason Phase II Studie im rezidivierten Myelom Richardson et al. Abstract #202 Toxizität (10mg/kg Elotuzumab) Die häufigsten Grad 3/4 Nebenwirkungen waren Lymphopenie (25%), Neutropenie und Thrombopenie (je 17%) sowie Anämie (14%) Weitere häufige AEs (Grad 1-4): Diarrhoe (58%), Obstipation (47%) Fatigue (58%) und Muskelkrämpfe (56%) Infusionsreaktion insgesamt bei 17% der Patienten 4 Fälle von Sekundärmalignomen 40

41 Elotuzumab, Lenalidomid und Dexamethason Phase II Studie im rezidivierten Myelom Richardson et al. Abstract #202 Ansprechraten (IMWG Kriterien): Elotuzumab 10mg/kg Elotuzumab 20mg/kg Gesamt Patienten, n > Für eine weitere Untersuchung in Phase III wurde die Dosierung von 10 mg/kg ORR, ausgewählt n 33 (92%) 28 (76%) 61 (84%) CR/sCR, n (%) 5 (14) 4 (11) 9 (12) VGPR, n (%) 17 (47) 14 (38) 31 (43) Mediane Zeit bis Response 1 Monat PR, n Mediane (%) Dauer bis 11 zum (31) besten Ansprechen: 10 (27) 2,5 Monate 12 (29) Mediane Dauer des Ansprechens: 17,8 Monate (Bereich 1-30,4) 41

42 Elotuzumab, Lenalidomid und Dexamethason Phase II Studie im rezidivierten Myelom Richardson et al. Abstract #202 Progressionsfreies Überleben (medianes FU 20,8 Monate) 42

43 Elotuzumab, Lenalidomid und Dexamethason Phase II Studie des rezidivierten Myeloms Zusammenfassung Hohe ORR in rrmm v.a. mit 10mg/kg Elotuzumab + Ld Nach medianem FU von 20,8 Monaten PFS für Elo 10mg/kg (Phase 3 Dosierung) + Ld nicht erreicht (zum Vergleich PFS aus Phase 3-Studien für LD 11,1 Monate)t Elo + Ld war grundsätzlich gut verträglich Zukunft Richardson et al. Abstract #202 Phase 3 Studien mit Elo 10 mg/kg ± Ld laufen beim nd MM (ELOQUENT-1; CA ; NCT ) beim rr MM (ELOQUENT-2; CA ; NCT ) Weitere Studien untersuchen Kombinationen mit Bortezomid und Thalidomid sowie Monotherapie beim smoldering Myelom 43

44 Pomalidomid Kombinationen Phase 2 / 1-2 Palumbo et al. # 446 Pomalidomide + cyclophosphamide + prednisone Shah et al. # 75 Carfilzomib + Pomalidomide + Dex (Car-Pom-d) Phase 1/2 dose escalation study Ergebnisse n = 52, rel / ref Len CR 6%, VGPR19%, PR 54%, MR 75% 1-Jahres-PFS 52%, 1-Jahres-OS 78% PFS nicht signifikant unterschiedlich (hohes Risiko vs Standard-Risiko, Zytogenetik und jünger vs älteren (> 75 Jahre) Toxizitäten vor allem hämatologische: Grad 4 Neutropenie (13%), Thrombozytopenie (4%) Grad 3 nicht-hämatologischen Toxizitäten: Infektionen (8%), Hautausschlag (6%) neurologische (6%) Thromboembolien bei 1 Patient 4 Therapieabbr. wegen Tox.:(2 Infektionen, 1 neurologische,1 Lebertoxizität) n=32, Lenalidomid-refraktär MR rate 56% (2 VGPR, 7 PR, 6 MR) Toxizität während der Dosisfindung: Drug-related AEs (in >20% der Pts): Fatigue (42%), Anemie (33%), Pneumonie (33%), Dyspnoe (25%), Thrombocytopenie (25%) Grad 3 AEs: 6 Pt. (2 Neutropenie und febrile Neutropenia) 44

45 Neue Substanzen in der Entwicklung: Report vom ASH 2012 Substanz Wirkungsmechanismus E.-Phase Phase 2/3 Phase 2/3 45

46 Substanzen an der Schwelle zur Zulassung? Proteasomeninhibitoren Carfilzomib Ixazomib (MLN9708,orale Gabe) Elotuzumab Pomalidomid HDAC-Inhibitoren Panobinostat 46

47 Treatment with Bendamustine-Bortezomib- Dexamethasone (BBD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Shows Significant Activity and Is Well Tolerated Ludwig et al., Abstract 943 oral presentation

48 Treatment with Bendamustine-Bortezomib-Dexamethasone 48 (BBD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Shows Significant Activity and Is Well Tolerated Ludwig H et al. Abstract

49 Treatment with Bendamustine-Bortezomib-Dexamethasone (BBD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Shows Significant Activity and Is Well Tolerated Ludwig H et al. Abstract 943 Ein- und Ausschlusskriterien 49 49

50 Treatment with Bendamustine-Bortezomib-Dexamethasone (BBD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Shows Significant Activity and Is Well Tolerated Ludwig H et al. Abstract 943 Ansprechraten (71 auswertbare P.) 50 50

51 Treatment with Bendamustine-Bortezomib-Dexamethasone (BBD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Shows Significant Activity and Is Well Tolerated Ludwig H et al. Abstract 943 Ansprechraten in Abhängigkeit der Vortherapie 51 51

52 Treatment with Bendamustine-Bortezomib-Dexamethasone (BBD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Shows Significant Activity and Is Well Tolerated Ludwig H et al. Abstract 943 PFS und OS (ITT, follow up 13,7 Monate) 52 52

53 Treatment with Bendamustine-Bortezomib-Dexamethasone (BBD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Shows Significant Activity and Is Well Tolerated Ludwig H et al. Abstract Zusammenfassung

54 Phase I/II, Multicenter, Open-Label, Dose- Escalation Study of Bendamustine in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone (BRD) in Patients with Relapsed Multiple Myeloma: A Multiple Myeloma Research Consortium Study Kumar et al. Abstract

55 Bendamustin, Revlimid, Dex beim rmm Kumar et al. Abstract 2965 Hintergrund: Melphalan, die meist verwendete alkylierende Substanz beim MM, ist Bendamustin unterlegen Melphalan & Lenalidomid zeigten eine hohe Response Rate in der Rezidiv-Therapie und bei neu diagnostiziertem MM. Ziel: Beurteilung der MTD und Wirksamkeit von Lena + Benda in Kombination beim rezidivierten MM. Methodik: N=73 Patienten, medianes Alter: 62 J. (40-86) Vortherapien: im Median 3 (1-5) Schema: (28-tägiger Zyklus) B mg/m 2, Tag 1+2 über 6 Zyklen R mg, Tag 1-21 D 40 mg, Tag 1, 8, 15, 22 Lena und Dexa wurden jeweils bis zum Progress verabreicht 55

56 Bendamustin, Revlimid, Dex beim rmm Kumar et al. Abstract 2965 Ergebnis: 75% d. P. mit Lenalidomid vorbehandelt 69% d. P. mit Bortezomib vorbehandelt 74% d. P. hatten eine ASCT 2 DLT bei 100 mg 75 mg Bendamustin für Phase II Patienten erhielten im Median 4 Zyklen (1-28), 24 P. sind heute noch in Behandlung. Therapieabbruch: bei 49% d. P. aufgrund von PD bei 35% d. P. wegen AE nach 6 Monaten: 19% VGPR, 17% PR Eine Vertiefung des Ansprechens wurde durch anhaltende Therapie nach 6 Zyklen erreicht. Fazit des Autors: Regime ist gut verträglich und effektiv. Empfohlenes Schema (28-tägiger Zyklus) für weitere Studien: B 75 mg/m 2, Tag 1+2 R 25 mg, Tag 1-21 D 40 mg, Tag 1, 8, 15, 22 56

57 Combined Bendamustine, Prednisone and Bortezomib (BPV) in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma Pönisch et al. Abstract

58 Bendamustin Prednisolon Velcade bei r/r MM Pönisch et al., Abstract 1855 Ziel: Untersuchung der Wirksamkeit und Toxizität von Bendamustin, Prednison und Bortezomib in Kombination, bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom Methodik: retrospektive Analyse von N=78 Patienten mit r/r MM medianes Alter 62 Jahre (31-81) 2 Vortherapien im Median (1-9) Gruppe A (N=45): Patienten mit normaler Knochenmarksfunktion Gruppe B (N=33): Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (aufgrund vorausgehender Behandlungen) Schema: BPV Bendamustin 60 (bis 80) mg/m² d1+2 Prednison 100 mg d1,2,4,8,11 Bortezomib 1,3 mg/m² d1,4,8,11 alle 3 Wochen bis zum maximalen Ansprechen bzw. Relapse 58

59 Ergebnis: Bendamustin/Prednisolon/Velcade (BPV) bei r/r MM Pönisch et al., Abstract 1855 Gruppe A (N=45) Gruppe B (N=33) p Ansprechraten, n (%) Gruppe A (N=45) Gruppe B (N=33) Total (N=78) Anzahl Zyklen (Median, Range) Anzahl Zyklen bis zum max. Ansprechen (Median, Range) PFS (Monate, Median) OS (Monate, Median) 2 (1-6) 2 (1-7) n.s. 1 (1-4) 1 (1-6) n.s < <0.001 CR und PR 34 (76) 20 (61) 54 (69) CR 2 (4) 1 (3) 3 (4) ncr 7 (16) 3 (9) 10 (13) VGPR 5 (11) 5 (15) 10 (13) PR 20 (44) 11 (33) 31 (40) MR 6 (13) 3 (9) 9 (12) NC 5 (11) 4 (12) 9 (12) PD 0 6 (18) 6 (8) Patienten Gruppe A: PFS: 11 M., OS: 50 M. Patienten Gruppe B: PFS: 3 M., OS: 5 M. 59

60 Bendamustine, Bortezomib and Dexamethasone (BVD) in Elderly Patients with Multiple Myeloma in First Relapse: Updated Results of the Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) Trial Rodon et al. #

61 D-21 BVD bei älteren Patienten im 1. Rezidiv IFM Trial Rodon et al., ASH 2012, Abstract 4044 # Pre-study phase Induction phase (4 months) 4 consecutives 28-day cycles B (70mg/m²) : D1 D8 V (1,3mg/m²): D1 D8 D15 D22 D (20mg/d) : D1 D8 D15 D22 R e s p o n s e e v a l u a t i o n Less than PR: study end Consolidation phase (2 months) 2 consecutives 28-day cycles B (70mg/m²) : D1 D8 V (1,3mg/m²): D1 D8 D15 D22 D (20mg/d) : D1 D8 D15 D22 R e s p o n s e e v a l u a t i o n Loss of response: study end Maintenance phase (12 months) 6 28-day cycles every 2 months B (70mg/m²) : D1 D8 V (1,3mg/m²): D1 D8 D15 D22 D (20mg/d) : D1 D8 D15 D22 Phase 2 study Response evaluation every 2 months* 61

62 BVD bei älteren Patienten im 1. Rezidiv IFM Trial Rodon et al., Abstract 4044 Ergebnis: 83 Patienten gescreent, davon 73 P. in die Auswertung eingeschlossen medianes Alter: 76 J. (66-86) 80 Jahre: 19 Patienten (26%) - Alle eingeschlossenen Patienten hatten nur 1 Vortherapie - Ansprechen nach 6 Zyklen: - ORR: 67.1% - PFS nach 6 Monaten: 67.1%, OS: 80.8% 14 Patienten gestorben aufgrund von: MM (13.3%), Sepsis (5.4%), Nierenversagen (1.3%) 62

63 Ausgewählte Abstracts zur CLL

64 Can New Prognostic Factors Guide New Therapeutic Approaches? 64

65 Educational: A look into the future: can minimal residual disease guide therapy and predict prognosis in chronic lymphocytic leukemia? Paolo Ghia Università Vita-Salute San Raffaele, Milano, Italy Increasing of CR and MRD CR after first-line treatment in CLL p. MRD neg. 65

66 Identifying High Risk for Progression in CLL Patients on FCR: Study Design. Hallek M, et al. Lancet. 2010;376: Subgruppenanalyse der GCLL CLL8[1] randomisierte Phase III Studie (FC vs. FCR) FCR-behandelte Patients CLL8-Studie mit kurzem PFS und MRD beim Abschlussstaging (N = 143) Definition: Hochrisko für frühe Progression MRD level > 10-2 oder MRD level > 10-4 to < ein weiterer Risikofaktor del(17p), TP53 mutation, or IgVH unmutated status 66

67 Update CLL Therapien 1. Dartigeas C et al. # 434 RFC bei älteren P. 2. Leblond V et al. # 2744: nicht-fludarabin fähige P. 3. Chang JE et al. # 3647: Benda/Ritux + Len-Erhaltung

68 Abbreviated FCR Induction Therapy in elderly patients: Study Design Dartigeas C, et al. (French Goelams/Fcgcll-WM Intergroup) Abstract 434 LLC 2007 SA: multicenter, randomized, phase III trial Current analysis restricted to abbreviated FCR induction therapy (prior to randomization) Previously untreated CLL in fit patients* 65 yrs of age or older (N = 200) Abbreviated induction: 4 x 28-day cycles FCR Fludarabine 40 mg/m 2 on Days 1-3 of cycles Cyclophosphamide 250 mg/m 2 on Days 1-3 of cycles Rituximab 375 mg/m 2 on Day 1 and 500 mg/m 2 on Day 14 of cycle 1; 500 mg/m 2 on Days 1 and 14 of cycle 2; 500 mg/m 2 on Day 1 of cycles 3 and 4 CR or PR Maintenance Rituximab every 8 wks for 2 yrs Observation *Defined as ECOG PS 1; CIRS 6; creatinine clearance 60 ml/min Outcomes of interest: treatment-related adverse events, death rate, ORR, MRD negativity, OS 68

69 Abbreviated FCR Induction Therapy: Response and Safety Dartigeas C, et al. Abstract 434 ORR following abbreviated FCR induction: 96.3% Probability of achieving MRD negativity influenced by Del(11q) status OR (with vs without): 0.27 (95% CI: ; P =.0385) Sex OR (male vs female): 0.37 (95% CI: ; P =.0167) Grade 3/4 Adverse Event, % FCR Induction Cycle Neutropenia Grade 3 Grade Anemia Thrombocytopenia Infection/febrile neutropenia Dartigeas C, Dr. et Dr. al. H. ASH A. Dürk Abstract /01/

70 Summary: Abbrev. FCR Induction Therapy Dartigeas C, et al. Abstract 434 Abbreviated FCR induction therapy appears active in selected treatment-naive, elderly CLL patients MRD eradication rates negatively affected by del(11q) status and in males Most patients received 4 FCR cycles and able to proceed to randomization 19% dropout rate Grade 3 neutropenia common, but infrequently resulted in serious infection 70

71 Bendamustine oder Chlorambucil + Rituximab: Übersicht, Study Design Leblond V, et al. Abstract 2744 Interimanalyse MaBLE-Studie: randomisiert, offen, Phase III q4w x 6 cycles. First- or second-line CLL ineligible for fludarabine treatment (N = 358*) Rituximab 375 mg/m 2 on Day 1 of cycle 1; 500 mg/m 2 on Day 1 of cycles Bendamustine 90 mg/m 2 (1st line) or 70 mg/m 2 (2nd line) on Days 1-2 of each cycle Rituximab 375 mg/m 2 on Day 1 of cycle 1; 500 mg/m 2 on Day 1 of cycles Chlorambucil 10 mg/m 2 on Days 1-7 of each cycle *126 evaluable patients included in interim analysis. Primary endpoint: confirmed CR after 6 cycles Secondary endpoints: ORR, PFS, OS, MRD, safety No CR CR 6 cycles or until CR Chlorambucil 10 mg/m 2 on Days 1-7 of each cycle No further treatment 71

72 Bendamustin oder Chlorambucil + Rituximab: Interimanalyse (MaBLE-Studie, Phase IIIb) Leblond V, et al. Abstract 2744 Ziel: Beurteilung des Ansprechens von CLL- Patienten auf BR und ClbR in 1st-Line oder 2nd-Line Methodik: 72

73 Bendamustine oder Chlorambucil Plus Rituximab: ORR, PFS, and Safety Leblond V, et al. Abstract 2744 Höhere CR Rate mit Rituximab + Bendamustin Mehr PFS Ereignisse im Rituximab + Chlorambucil-Arm vs Rituximab + Bendamustin (20.6% vs 12.0%) NW-Ereignisse in beiden Armen gleich 73

74 Summary: Bendamustine oder Chlorambucil Plus Rituximab Leblond V, et al. Abstract 2744 Fazit des Autors: BR oder ClbR sind nützliche Therapie-Optionen für CLL- Patienten, die für den derzeitigen Fludarabin-basierten Therapie-Standard nicht in Frage kommen. Zwischenergebnisse dieser Studie zeigen einen Trend von BR zu höheren CR-Raten, verglichen mit ClbR. ORRs bei Therapie-Ende waren in beiden Armen gleich. Finale Daten werden für 2014 erwartet Die häufigsten Grad 3 Nebenwirkungen: Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: Lungenentzündung und Neutropenie 74

75 CLL Therapiekonzepte für Hochrisikopatienten

76 Bendamustine + Rituximab (BR) Chemoimmunotherapy and Maintenance Lenalidomide in Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): A Wisconsin Oncology Network (WON) Study Chang JE, et al. Abstract 3647

77 Bendamustine/Rituximab Maintenance Lenalidomide: Study Design Chang JE, et al. Abstract 3647 Einarmige, multizentrische Studie mit rezidivierender/refraktärer CLL oder SLL N = 34 P. Vortherapien 1-5 Induktion: 28-d Zyklen, max. 6 cycles Bendamustin: 90 mg/m 2 an D1 und 2 Rituximab: 375 mg/m 2 an D 1 Erhaltungstherapie bei P. mit CR, PR, oder minor Response: 28-d Zyklen, max. 12 Zyklen Lenalidomid: 5 mg/d kontinuierlich; Dosiseskalation bis 10 mg/d erlaubt Primärer Endpunkt: PFS Sekundär: OS, ORR, Toxizität 77

78 Bendamustine/Rituximab Maintenance Lenalidomide: ORR, PFS, and OS Chang JE, et al. Abstract 3647 ORR vergleichbar mit der Gesamtheit aller P. vs Patienten mit bekannten negativen zytogenetischen Markern (65% vs 55%) Kein Unterschied im PFS oder OS zwischen Patienten mit und ohne del (11p) oder del (17) Response and Survival Outcome Bendamustine Plus Rituximab Maintenance Lenalidomide ORR, % CR PR Median PFS, mos 24.3 Median OS, mos

79 Summary: Bendamustine/Rituximab Maintenance Lenalidomide Chang JE, et al. Abstract 3647 Bendamustin/Rituximab Induktionstherapie ist bei rezidivierender / refraktärer CLL effektiv ORR vergleichbar mit Daten aus früheren klinischen Studien besseres medianes PFS vgl. mit historischen Kontrollen Erste Daten, die auf eine positive Wirkung der Lenalidomid-Erhaltungstherapie hinweisen 79

80 1. Byrd JC, et al. Abstract 189 The Bruton s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Promotes High Response Rate, Durable Remissions, and Is Tolerable in Treatment Naïve (TN) and Relapsed or Refractory (RR) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Patients Including Patients with High-Risk (HR) Disease: New and Updated Results of 116 Patients in a Phase Ib/II Study 2. Jan A. Burger et al. Abstract 187 The Btk Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) in Combination with Rituximab Is Well Tolerated and Displays Profound Activity in High- Risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients

81 Bruton s Tyrosinkinase Inhibitor Downstream von Rezeptorkaskaden 81

82 Single-Agent Ibrutinib in CLL Patients: Response and Survival Byrd JC, et al. Abstract 189 Ibrutinib-Monotherapie bei CLL-Patienten (Gesamtpopulation) Response or Survival Outcome, % ORR CR PR Treatment-Naive Patients 65 Yrs of Age (n = 31) Relapsed/Refractory and High- Risk Relapsed/Refractory Patients (n = 85) PR with lymphocytosis SD 13 4 PD 0 2 Estimated 26-mo PFS 96 75* Estimated 26-mo OS *P =.0256 P =

83 Single-Agent Ibrutinib in CLL Patients: Response and Survival Byrd JC, et al. ASH Abstract

84 Ibrutinib Plus Rituximab in High-Risk CLL: Overview and Study Design Burger JA, et al. Abstract 187 Single-center, phase II trial in patients with high-risk CLL Ibrutinib: 420 mg PO once daily, continuously for up to 1 yr Rituximab: 375 mg/m 2 on Days 1, 8, 15, and 21 of cycle 1, then Day 1 of cycles 2-6 High-risk CLL defined by presence of 1 of the following Del(17p) or p53 mutation (treated or untreated) Del(11q) (relapsed) < 3 yrs remission following frontline chemoimmunotherapy 84

85 Ibrutinib Plus Rituximab in High-Risk CLL: ORR and TTF Burger JA, et al. Abstract 187 Robust activity with combination of ibrutinib plus rituximab Response Outcome, % ORR CR PR Ibrutinib + Rituximab (N = 40) PR with persistent lymphocytosis 8 SD 5 Too early for response evaluation 5 Median TTF: 4.8 mos Similar TTF between overall population and del(17p) patients 85

86 Summary: Ibrutinib Plus Rituximab in High-Risk CLL Burger JA, et al. Abstract 187 Addition of rituximab to ibrutinib [1] increased ORR vs single-agent ibrutinib observed in previous trial [2] Rituximab may accelerate response by abrogating lymphocytosis Average ALC reached 50% of baseline by treatment Wk 12 Similar toxicity profile with or without rituximab addition Unanswered questions regarding this combination Duration of remission Long-term adverse events 86

87 Concurrent Use of Aspirin with the Fludarabine, Cyclophophamide, Rituximab (FCR) Regimen Improves Outcome in Patients with Relapsed/Refractory CLL Young Kwang Chae et al. Abstract

88 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Chefarzt Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Klinik für Hämatologie/Onkologie/Immunologie St. Marien-Hospital Hamm ggmbh Lehrkrankenhaus der Universität Münster 88

89 Ofatumumab Plus Lenalidomide: Summary Combination effective as salvage therapy for relapsed/refractory CLL PFS and OS similar to historical reports of lenalidomide plus rituximab Ofatumumab has unique mechanism of action and nonoverlapping toxicity profile with lenalidomide Novel combination may lead to reduced tumor flare seen with single-agent lenalidomide Myelosuppression most frequent grade 3/4 adverse event No grade 3/4 tumor lysis syndrome Ferrajoli A, Dr. et al. Dr. ASH H. A. Dürk Abstract /01/

90 Lenalidomide Plus Fludarabine and Rituximab: Overview and Study Design Open-label, nonrandomized phase I/II dose-finding study in patients with previously untreated CLL Fludarabine: 25 mg/m 2 on Days 1-3 for cycles 1-6 Rituximab: 375 mg/m 2 split over Days 1-2 for cycle 1, then 500 mg/m 2 on Day 1 for cycles 2-6 Lenalidomide: 2.5 mg on Days 8-28 for cycle 1, then either 2.5 or 5.0 mg on Days 8-28 for cycles 2-6 Phase I portion primary endpoints: safety, optimal phase II dosing schedule, MTD of lenalidomide in combination regimen Phase II portion primary endpoint: CR Secondary endpoints: ORR, PFS, DOR, correlation of response with baseline prognostic factors Flinn IW, et Dr. al. Dr. ASH H. A DürkAbstract /01/

91 Lenalidomide Plus Fludarabine and Rituximab: ORR Flinn IW, et al. ASH Abstract 715. Response Rate (%) Overall (N = 57) FR mg lenalidomide (n = 6) FR mg lenalidomide (n = 51) CLL Patient Cohort ORR CR PR SD Poor-risk cytogenetics (n = 15) Other cytogenetics (n = 42) 91

92 Lenalidomide Plus Fludarabine and Rituximab: Toxicity Flinn IW, et al. ASH Abstract 715. Adverse Events ( 10% of Patients), % Grade 3 Grade 4 Neutropenia Leukopenia Anemia 12 2 Rash/desquamation treatment-related deaths 1 from intractable diarrhea 1 from sepsis 92

93 Summary: Lenalidomide Plus Fludarabine and Rituximab Combination of lenalidomide with fludarabine and rituximab safe and active in CLL No difference apparent in response between 2.5 and 5.0 mg lenalidomide doses Although response is lower than typical with FCR regimens, toxicity is also reduced Lenalidomide is potential alternative to cyclophosphamide for CLL treatment Flinn IW, et Dr. al. Dr. ASH H. A DürkAbstract /01/