Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome

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1 Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome ZNS-Metastasen beim Mammakarzinom

2 ZNS-Metastasen beim Mammakarzinom AGO e.v. in der DGGG e.v. Guidelines Breast Versionen : Bischoff / Diel / Friedrich / Gerber / Lück / Maass / Nitz / Jackisch / Jonat / Junkermann / Rody / Schütz Version 2014: Maass / Müller

3 ZNS-Metastasen beim Mammakarzinom Inzidenz Das Mammakarzinom ist zweithäufigste Ursache von ZNS-Metastasen In Autopsie-Kollektiven: Parenchymale ZNS Metastasen: ~30-40 % Leptomeningeale ZNS-Metastasen: 5-16 % Stetig steigende Inzidenz (10 % 40 % ) Anstieg der Inzidenz verursacht durch: Effektivere Behandlungsoptionen der extrazerebralen Metastasen Vermehrter Einsatz der MR-Diagnostik Datenlage für Behandlung von ZNS-Metastasen des Mammakarzinoms ist unbefriedigend, da Studien meist nicht Mammakarzinom-spezifisch. Teilnahme an der deutschen Registerstudie zu ZNS-Metastasen Mammakarzinom empfohlen.

4 ZNS-Metastasen beim Mammakarzinom Risikofaktoren Primärtumor: Negativer Östrogenrezeptor-Status (Basalzell-Typ / triple negativ) Hohes Grading, hohes Ki-67 HER2 und / oder EGFR (HER1) Überexpression Vorbehandlung mit Trastuzumab in der metastasierten Situation ZNS-Metastasen sind häufiger Östrogenrezeptor-neg. und überexprimieren häufiger HER2 und / oder EGFR Keine Evidenz für Hirnmetastasen-Screening bei asymptomatischen Patientinnen

5 Graded Prognostic Assessment (GPA) Arbeitsblatt zur Abschätzung des Mortalitätsrisikos bei Hirnmetastasen (BM) Score Prognostic Factor KPS n/a Subtype Basal n/a LumA HER2 LumB Age, years > 60 < 60 n/a n/a n/a Sum total Median survival by GPA: GPA = 3.4 months GPA = 7.7 months GPA = 15.1 months GPA = 25.3 months Subtype: Basal: triple negative; LumA: ER/PR positive, HER2 negative; LumB: triple positive; HER2: ER/PR negative, HER2 positive. ECM, extracranial metastases; ER, estrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; KPS, Karnofsky performance score; LumA, luminal A; LumB, luminal B; PR, progesterone receptor. Sperduto PW: J Clin Oncol 2012, 30:

6 Unabhängige Prognosefaktoren bei Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms Multivariate analyses of significant factors associated with survival after WBRT OS in 1, 2 and 3 years was 33.4 %, 16.7%, and 8.8 % Median survival time by Recursive partitioning analysis (RPA) class in months: Class I: 11.7, class II: 6.2 and class III: 3.0 VARIABLE P HR (95%-confidence interval) SURGICAL RES < SINGLE METASTASES KPS >= BRAIN MET SCORE (BS-BM) RPA < CONTR PRIM TU NO EXCRANIAL MET < Viani GA et al. BMC Cancer 2007, 7:53

7 Hirnmetastasen (1 3 Läsionen) Oxford / AGO LoE / GR WBRT + SRS Boost oder Neurochirurgie (vs. WBRT) 2a B ++ Verbessert lokale Kontrolle, aber nicht Überleben SRS (< 3 cm) oder Neurochirurgie +/- WBRT* 2b B ++ WBRT** 2b B + Stereotactic fractionated RT (SFRT) 3b B +/- * In Einzelfällen kann auf die zusätzliche WBRT verzichtet werden. Zusätzliche WBRT erhöht die lokale Kontrolle und Sypmtomkontrolle, nicht aber das Überleben in allen Kohorten. Eine kombinierte Behandlung wird vor allem bei Patientinnen mit singulären Metastasen und gutem Allgemeinzustand empfohlen. ** Bei Patientinnen mit ungünstiger Prognose und / oder Allgemeinszustand SRS = stereotactic radiosurgery WBRT = whole brain radiotherapy

8 Mögliche Entscheidungsfaktoren Neurochirurgie versus Stereotaktische Radiochirurgie Factors in favor of neurosurgery: Histological verification e.g. after a long recurrence-free interval need for immediate decompression, life-threatening symptoms Tumor size > 3cm not allowing stereotactic radiosurgery Surgically favorable location Factors in favor of primary radiotherapy: No need for rapid decompression No need for histological verification Tumor location poorly amenable to surgery

9 Adjuvant Whole-brain Radiotherapy Versus Observation After Radiosurgery or Surgical Resection of One to Three Cerebral Metastases: Results of the EORTC Study 2-year relapse rate after whole-brain radiotherapy (WBRT) versus observation after surgical resection or radiosurgery after surgical resection (n=160) Local recurrence 27% 59% (p<0.001) New lesions 23% 42% (p=0.008) after radiosurgery (n=199) WBRT observation WBRT observation 19% 31% (p=0.040) 33% 48% (p=0.023) Only 12% of the patients had brain metastases from breast cancer. Overall survival was similar in the WBRT and observation arms (median, 10.9 vs months, respectively; P =.89). Intracranial progression caused death in 44% patients in the OBS arm and in 28% patients in the WBRT arm. Kocher M. J Clin Oncol 2011, 29:

10 Multiple Hirnmetastasen Oxford / AGO LoE / GR WBRT (supportiv Steroide*) 1a A ++ Prolongierte RT ( 1 Woche) 3b B ++ Radiochemotherapie 3b C +/- Chemotherapie allein 3a D +/- Corticosteroide allein 3a B +/- Bei Radioresistenz / Rezidiv: Chemotherapie allein 3a D +/- Lapatinib +/- Capecitabin (HER2-pos. Fälle) 2b B + Erneute Strahlentherapie (falls möglich) 3a D +/- *symptomadaptiert

11 Mögliche Behandlungsstrategie für Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms 1-3 Hirnmetastasen (BM) Multiple BM Guter Allgemeinzustand und Prognose (KPS>70) Schlechter Allgeleinzustand und Prognose (KPS<70) Neurochirugie oder SRS + WBRT* WBRT oder SRS WBRT * In Einzelfällen kann auf die zusätzliche WBRT verzichtet werden. Zusätzliche WBRT erhöht die lokale Kontrolle und Symptomkontrolle, nicht aber das Überleben in allen Kohorten. Ein agressiverer Behandlungsansatz wird vor allem bei Patientinnen mit gutem Allgemeinzustand, singulären Metastasen und guter Prognose empfohlen. SRS = stereotactic radiosurgery WBRT = whole brain radiotherapy

12 Systemische und symptomatische Therapie von Hirnmetastasen Fortsetzung der anti-her2-therapie im Falle einer Oxford / AGO LoE / GR extrakranialen Remission 2c C + Lapatinib + Capecitabin als initiale Behandlung (HER2 positiv) 1b B +/- Chemotherapie als alleinige Primärbehandlung 3 D - Routinemäßiger Einsatz von Antikonvulsiva 3 C - Glucocorticoide (nur wenn Symptome und / oder Verdrängungseffekt) 3 C ++

13 LANDSCAPE: An FNCLCC Phase II Study with Lapatinib (L) and Capetitabine (C) in Patients with Brain Metastases (BM) from HER2-positive (+) Metastatic Breast Cancer (MBC) before Whole-brain Radiotherapy (WBRT) Nr. of eligible patients N=45 CNS- ORR 67% Median TTP 5.5 Mo. Median time to WBRT 8.3 Mo. Bachelot T, Lancet Oncology 2013, 14:64-71

14 Leptomeningeosis carcinomatosa Lokale Therapie Intrathekale oder intraventrikuläre Therapie Oxford / AGO LoE / GR MTX mg 2-3x/ Woche (+/- Folsäure-Rescue) 2b B ++ Liposomales Cytarabin 50 mg, q 2w 3b C ++ Thiothepa 3b C + Steroide 4 D +/- Trastuzumab 4 C +/- Radiotherapie Fokal (bei größerem Tumorvolumen) 4 D + WBRT 4 D + Neuroaxe (disseminierte spinale Herde ) 4 D +/- Aufgrund der schlechten Prognose einer Leptomeningeosis carcinomatosa sollte auch rein symptomatische Therapie erwogen werden, insbesondere bei Patientinnen mit schlechtem Allgemeinzustand

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