Aus dem Pathologischen Institut der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Arndt Hartmann

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1 Aus dem Pathologischen Institut der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Arndt Hartmann durchgeführt im Akademischen Lehrkrankenhaus Klinikum Bayreuth GmbH der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Institut für Pathologie Leiter: PD Dr. med. M. Vieth Einflussfaktoren auf die Rezidivrate beim DCIS Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Jennifer Youn-Hi Görgens aus Köln

2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Referent: Koreferent: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Prof. Dr. A. Hartmann Prof. Dr. A. H. Tulusan Tag der mündlichen Prüfung: 26. Februar 2013

3 Meinen Eltern

4 Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung 1 2 Einleitung 5 3 Material und Methode Patientinnenkollektiv Methode Statistische Analyse Ergebnisse Alter zum Diagnosezeitpunkt Menopausenstatus zum Diagnosezeitpunkt Familiäre Belastung Diagnostik MRT Operative Therapie Adjuvante Therapie Adjuvante Strahlentherapie Größe Grading Comedonekrose Lokalisation des DCIS Resektionsrandstatus Hormonrezeptorstatus Her2/neu-Rezeptorstatus Triple negativer Rezeptorstatus Lokalrezidive Kasuistik der Rezidive Multivariate Analyse

5 5 Diskussion Alter Menopause Familiäre Disposition Größe Grading Comedonekrose Hormonrezeptoren Her2/neu Resektionsrand Radiatio Operative Therapie Adjuvante Therapie Das Lokalrezidiv Literaturverzeichnis 45 7 Abkürzungsverzeichnis 56 8 Tabellenverzeichnis 57 9 Abbildungsverzeichnis Danksagung 59

6 1 1 Zusammenfassung Titel: Einflussfaktoren auf die Rezidivrate beim DCIS Hintergrund und Hypothese: Das DCIS (Ductales Carcinoma in situ) weist morphologisch veränderte Zellen auf, die den typischen Veränderungen eines Karzinoms gleichen. Im Unterschied zu einem invasiven Karzinom hat das Ductale Carcinoma in situ (DCIS) noch nicht die Basalmembran überschritten, sondern befindet sich vor allem innerhalb des duktalen Systems der Brustdrüse. Es gilt als Präkanzerose. Das Ductales Carcinoma in situ (DCIS) wird meist im Rahmen des Mammographiescreenings diagnostiziert. Die operative Therapie des DCIS stellt eher eine prophylaktische Maßnahme dar, da man einerseits nicht vorhersagen kann ob und wenn ja, wann sich ein invasives Karzinom entwickeln wird und weil man andererseits nicht ausschließen kann, dass an irgendeiner Stelle doch die Basalmembran durchbrochen wurde und somit das DCIS mikroinvasiv geworden ist. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss prognostischer Faktoren auf die Rezidivrate beim DCIS zu untersuchen. Methode: Im Rahmen einer retrospektiven Analyse am Klinikum Bayreuth, wurden von 204 an einem DCIS erkrankten und in einem Zeitraum von 1994 bis 2008 operierten Patientinnen, die histologischen Präparate und Daten ausgewertet. Aus den Krankenblättern wurden nicht nur die Patientencharakteristika, wie das Alter, der Menopausenstatus, und die familiäre Disposition entnommen, es wurden auch die Informationen für weitere präoperative Diagnostiken, das OP-Verfahren und die postoperative Therapie genutzt. Aus der histopathologischen Untersuchung wurden Größe, Grading, Comedonekrose, Mikrokalk, Lokalisation, Resektionsrand, Hormonrezeptorstatus und Her2/neu-Status ausgewertet. Ergebnisse: Es konnten 167 Fälle ausgewertet werden. In 10 Fällen trat ein Rezidiv auf. Das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs lag zum Diagnosezeitpunkt bei 58,3 Jahren. Der Median lag bei den Rezidivpatientinnen bei 46 Jahren. In 89,2 % wurde das

7 2 DCIS bei der Mammographie entdeckt. Statistisch signifikant für ein erhöhtes Rezidivrisiko war der prämenopausale Status, eine DCIS-Größe ab 16 mm, ein intermediäresund high-grade-dcis und eine non-in-sano-resektion. Keinen signifikanten Einfluß auf die Rezidivrate hatten sowohl die familiäre Disposition, das operative Verfahren, die Radiatio, das Vorhandensein von Comedonekrosen, der Hormonrezeptorstatus als auch der Her2/neu-Status. Schlussfolgerung: In vorliegender Arbeit zeigte sich im Einklang mit anderen Autoren, dass gleiche Risikofaktoren für die Entstehung von Rezidiven gefunden werden. Vor allem der Parameter Resektionsrand ist entscheidend für das Auftreten eines Rezidivs. Eine zu knappe oder gar non-in-sano-resektion, die DCIS-Größe und das Grading sind ausschlaggebend für das Auftreten eines Rezidivs. Schwierig war es, eine Aussage zum Hormonrezeptor- und Her2/neu Status zu treffen. Beide Parameter wiesen auf einen Trend in ihrer Gewichtung zur Aussagekraft hinsichtlich der Rezidivrate hin. Da jedoch in unserem ohnehin schon kleinen Patientenkollektiv die Anzahl des nicht erhobenen Rezeptorstatus zu groß war, konnte kein aussagekräftiger Zusammenhang ermittelt werden. Keinen Einfluß auf die Rezidivrate hatte die postoperative Strahlentherapie. Um eine differenzierte Therapie einleiten zu können sind die OP Technik, also die in sano Resektion bei radiärer Entnahme des DCIS und die vollständige histologische Aufarbeitung des Präparates entscheidend. Somit geht das Ergebnis dieser Arbeit mit der Conclusio Silversteins konform, in der bei einem Sicherheitsabstand von mehr als 10 mm, bei zusätzlicher Radiatio der Patientinnen, keine signifikant niedrigeren Rezidivraten auftraten.

8 3 Summary Title: Analysis of factors affecting recurrence in DCIS Background and hypothesis: DCIS (Ductal Carcinoma in situ) shows morphological changed cells, which are equal to the typical changes of a carcinoma. The difference to an invasive carcinoma is, that it has not passed the basement membrane yet, and is still located inside the lumen of the mammary duct. It is deemed to be a precancerosis. DCIS is most often discovered mammographically. The operative excision of DCIS is more a preventive activity. On the one hand it is not possible to prognosticate if, and in case it is, at what time an invasive carcinoma generates and on the other hand it is not possible to exclude the eventuality that the basement membrane is already perforated and the DCIS has become invasive. Purpose of this paper was to analyze the factors affecting recurrence in DCIS. Methods: Within the framework of a retrospective analysis in the clinic of Bayreuth, we evaluated the histological specimen and data of 204 patients that developed DCIS and have undergone surgery in a time period from 1994 to Patient characteristics were taken of the medical record, such as age, state of menopause and familiar disposition, information about preoperative diagnostics, operative treatment and the postoperative treatment have also been used. Out of the histological examination the following information was taken, size, grading, comedo, microcalcification, localization, resection margin, hormone receptors and state of Her2/neu. Results: 167 cases have been analyzed. Recurrence appeared in 10 cases. The average age of the collective at the time of the diagnosis DCIS was 58,3 years. The median age of the recurrences was 46 years. DCIS was discovered in 89,2 % mammographically. Statistically significant for a higher risk of relapse was the premenopause, size as from 16 mm, an intermediate or high grade, and a non-in-sano-resection.

9 4 No significant influence for recurrence were a familiar disposition, the choice of operative treatment, irradiation, if there is comedonecrosis, state of hormone receptors and Her2/neu. Conclusion: The present paper shows in accordance with other authors, that similar risk factors are found for the development of recurrences. Especially the parameter resection margin is deciding for the appearance of recurrence. A narrow resection margin or even a histologically positive resection margin, size and grading are the decisive factors for the appearance of relapse. It was difficult to make a statement about the hormone receptors and Her2/neu. Both parameters seemed to show a tendency towards the significance of the rate of recurrence. But because of the already small collective of patients, the number of unknown hormone receptors was too high, it could not made out a highly significant correlation. Postoperative irradiation has no influence of the recurrence rates. To establish a differentiated treatment it is decisive that the resection margin has been in sano by radial extraction of the the DCIS and the complete histologically rehabilitaton of the preparation. Therefore is our result compliant with the conclusion of Silverstein, in which a safety margin of more than 10 mm plus irradiation does not show up a lower rate of recurrences.

10 5 2 Einleitung Das DCIS wird von der WHO als eine intraduktale neoplastische Läsion definiert. Eine erhöhte Epithelproliferation, diskrete bis hochgradige Epithelatypien sowie eine inhärente aber nicht obligate Tendenz zur Progression zu einem invasiven Karzinom sind charakteristisch. [93] Die terminale duktulolobuläre Einheit ist der Ursprungsort der meisten DCIS, wie Wellings und Mitarbeiter zeigen konnten. [11] Das DCIS breitet sich nach zentral und peripher im Milchgangsystem aus und nach lateral über Anastomosen zu benachbarten Gangsystemen. [68] Es entsteht innerhalb eines Brustsegmentes und zeichnet sich durch fehlende Anzeichen einer Invasion durch die Basalmembran und fehlende Metastasierung aus. Dringen transformierte Zellen des DCIS bis in die Mamille und die umgebende Epidermis vor, führen sie dort zum Bild des Morbus Paget. Das DCIS gilt als Präkanzerose. Unbehandelt kann es innerhalb von Jahren in ein invasives Mammakarzinom übergehen. [7, 29, 62, 75, 78] Somit haben Frauen mit DCIS ein um 50 % erhöhtes Risiko, ein invasives Karzinom zu entwickeln. Die Inzidenz steigt mit dem Alter und nimmt zwischen dem 70. und 75. Lebensjahr wieder ab. [27, 31, 32, 54, 65] Es tritt überwiegend bei Frauen auf. Bei Männern mit Mammakarzinomen liegt die Häufigkeit bei ca. 5 %. [41] Für Patientinnen mit familiärem Risiko wird eine Mammographie bereits zwischen dem 40. und 49. Lebensjahr empfohlen. [16, 47, 52, 53] Seit Einführung der Mammographie als Screeningmethode ist das DCIS 5 mal so häufig diagnostiziert worden. Es macht mittlerweile ca. 20 % aller detektierten Mammaneoplasien aus. [23, 30, 33, 59] Die Röntgendiagnostik weist die höchste Sensitivität in der Detektion von in-situ-karzinomen auf. Es deckt Mikrokalzifikationen zuverlässig auf. Sowohl in der Mammakarzinomdiagnostik, im Rahmen der Früherkennung, als auch bei der Tumornachsorge zählt die Mammographie zu den wichtigsten bildgebenden Verfahren. Als Kriterium für ein Carcinoma in situ in der Mammographie gelten gruppierte, polymorphe Mikroverkalkungen. Je nach Studie stellen sich % der DCIS als Mikrokalk und 2-23 % als fokale Masse, asymmetrische Dichte oder architektonische Verzerrung dar, während 6-23 % der anderweitig (z.b. intraoperativ) diagnostizierten DCIS mammographisch unauffällig bleiben. [22, 34, 44, 49, 92]

11 6 Die Magnetresonanztomographie (MRT) gewinnt in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung. Sie ist ebenfalls durch eine hohe Sensitivität allerdings mit niedriger Spezifität gekennzeichnet, bietet aber auch, wie die Sonographie, den Vorteil der strahlenbelastungsfreien Diagnostik. [26, 42] Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass das MRT oft eine höhere Sensitivität für den Nachweis von DCIS aufweist als die Mammographie. Dies gilt insbesondere für das high-grade-dcis und junge Patientinnen, bei denen die Mammographie aufgrund der höheren Brustgewebedichte schlechtere Ergebnisse erzielt. Wegen hoher Kosten wird das MRT häufig nur bei fragwürdigen Fällen, thoraxwandnahen Befunden sowie zum Ausschluss von Narben herangezogen. [2, 57] In Philadelphia wurde 1997 von der interdisziplinären und internationalen Konsensuskonferenz zur Klassifikation des DCIS empfohlen, als Hauptkriterium zwar den Kernmalignitätsgrad zu wählen, aber zusätzlich Nekrose, Architekturmuster, Ränder, Größe, Mikrokalzifikationen sowie die Korrelation der Gewebeprobe mit Präparateradiographie und Mammographie zu erfassen. [20, 82] Diese Empfehlung resultierte aus der nicht zufriedenstellenden Einteilung in den historischen Klassifikationen ausschließlich nach Vorhandensein von Comedonekrosen in Comedo- und Nicht-Comedo-Karzinome bzw. nur nach Wachstumsmustern. [4] In einer multivariaten Analyse des EORTC Trials waren bestimmte Baumuster des DCIS mit einem signifikant erhöhten Lokalrezidivrisiko verknüpft. [8] Daher wird auch von der WHO neben Kerngrad und Nekrosen empfohlen, zusätzlich die Architektur des DCIS zu dokumentieren (siehe Tab. 2.2). [93] Das high-grade-dcis ist gekennzeichnet durch stark vergrößerte und pleomorphe Kerne, größer als 3 Erythrozytendurchmesser. Beim low-grade-dcis sind die Zellen kleiner mit runden Kernen und einer Größe unter 2 Erythrozytendurchmesser. Das intermediate-grade-dcis ist charakterisiert durch Kerne die zwischen 2 und 3 Erythrozytendurchmesser groß sind. Das WHO-Grading ähnelt der Van-Nuys-Klassifikation, unterscheidet sich allerdings in der Unterteilung non-nigh-grade-läsionen. Nach der WHO-Klassifikation wäre ein Kerngrad 2 ohne Comedonekrosen ein intermediate-grade-dcis, welches in der Van- Nuys-Klassifikaton der Gruppe I, also einem non-high-grade-dcis ohne Comedonekrosen entspräche. [60, 84]

12 7 Tabelle 2.1: Nukleäres Grading des DCIS [20] Kerngrad Kriterien 1 niedrig Kernform: monoton und isomorph Kerngröße: 1,5-2 Erythrozytendurchmesser Chromatin: gewöhnlich diffus, feinkörnig Nukleoli: nur gelegentlich Mitosen: selten 2 intermediär Kernform: weder Kerngrad 1 noch Kerngrad 3 3 hoch Kernform: deutlich pleomorph Kerngröße: gewöhnlich > 3 Erythrozytendurchmesser Chromatin: gewöhnlich vesikulär bzw. unregelmäßig Nukleoli: prominent, häufig multipel Mitosen: evtl. auffällig Tabelle 2.2: Grading des DCIS nach WHO [93] Grad Zytologie/Kerngrad (K) Nekrosen Kalzifik. Architektur kleine monomorphe Bögen, Low Zellen mit kleinen kribriform solide Grade Kernen (K1) nein lamellär u/o mikropapillär Zytol. ähnl. Low Grade Inter- (K1) oder lamellär solide, mediate intermediärer K1 ja o kribriform, Grade Kerngrad (K2) K2 nein/ja amorph mikropapillär hochgradige eine Zelllage, High Zellatypien mit mikropapillär, Grade pleomorphen Kernen (K3) nein/ja amorph kribriform o solide Van-Nuys-Klassifikation Gruppe I: non-high-grade ohne Comedonekrosen Gruppe II: non-high-grade mit Comedonekrosen Gruppe III: high-grade ohne/mit Comedonekrosen Der Van-Nuys-Prognostic-Index (VNPI) wurde 1996 von Silverstein und Mitarbeitern entwickelt, um zwischen DCIS-Patientinnen zu differenzieren, die am ehesten erfolgreich auf eine brusterhaltende Therapie (BET) ansprechen und solchen bei denen man sich wegen eines hohen Rezidivrisikos eher zu einer Mastektomie entscheidet. [85]

13 8 Der VNPI ist ein numerischer Wert von 3 bis 9, der auf drei Variablen basiert: DCIS- Größe, Abstand DCIS zum Resektionsrand und die pathologische Klassifikation basierend auf Nekrose und Kerngrad. Jede Variable ist unterteilt in drei Kategorien 1-3 von am günstigsten bis ungünstigsten. Die Summe der Werte bildet die Gesamtpunktzahl. Eine Erweiterung des VNPI um einen weiteren Parameter, das Patientinnenalter, erfolgte von der University of Southern California zum USC/VNPI (Tabelle 2.3). Tabelle 2.3: Scoring System für den VNPI/USC Variable Scorewert 1 Scorewert 2 Scorewert 3 Größe Abstand z RR < 1 Pathologie non HG o Nekrosen non HG m Nekrosen HG o/m Nekrosen Alter > < 40 VNPI = Scorewert (Größe + RR + Pathologie + Alter) Tabelle 2.4: Therapieempfehlung für VNPI/USC Score Rezidivrisiko Therapieempfehlung 4-6 niedrig Exzision 7-9 intermediär Exzision und Radiatio hoch Mastektomie Bei einem Score von besteht eine eindeutige Mastektomieindikation. Unabhängig vom VNPI kann in Abhängigkeit von der Größe der Brust sowie der Risikofaktoren, ab einem DCIS-Durchmesser von 2,5 cm die Mastektomie erwogen werden. [83, 85, 87, 88] In den Prognosegruppen 7-9 ist die Wahl des operativen Verfahrens variabel. Sowohl die Mastektomie als auch die Brusterhaltende Therapie (BET) sind möglich, wobei nach dem Van-Nuys-Scoring-System eine Exzision mit Radiatio empfohlen wird. Fragestellung Gegenstand der vorliegenden Arbeit war eine retrospektive Analyse von Einflussfaktoren auf die Rezidivrate von DCIS-Patientinnen. Ausgewertet wurden alle DCIS-Fälle in einem Zeitraum von , die am Brustzentrum des Klinikums Bayreuth operiert worden waren. Hierzu wurden die Befunde des Instituts für Pathologie und ergänzend die Patientenakten der Frauenklinik analysiert.

14 9 3 Material und Methode 3.1 Patientinnenkollektiv Das Gesamtkollektiv an operierten Fällen mit der Diagnose DCIS umfasste 204 Fälle. Nach unabhängiger nochmaliger Durchsicht der kompletten Unterlagen und histologischen Präparaten aller 204 Fälle, wurden 37 Fälle aus dem Gesamtkollektiv eliminiert. 24 wegen fehlender/unvollständiger Histologien, in 5 Fällen bestand kein Primäreingriff, 1 Fall war unter- und 7 waren überdiagnostiziert. 167 Fälle konnten ausgewertet werden. Bei dem endgültigen Kollektiv von 167 Patientinnen traten 10 Rezidive auf, bei den nicht eliminierten Fällen trat kein Rezidiv auf. Es wurden die Patientinnen in die Arbeit einbezogen, bei denen eine umfassende Dokumentation der Erstbehandlung und Histologien, insbesondere hinsichtlich der untersuchten Parameter, vorlagen. 3.2 Methode Bei der retrospektiven Auswertung wurden Daten aus den Krankenblättern, den Operationsberichten und den pathomorphologischen Befunden analysiert. Aus den Krankenblättern wurden folgende Daten herangezogen: Alter zum Diagnosezeitpunkt Menopausenstatus präoperative Diagnostik (familiäre Vorbelastung, Mammographie, MRT, Tastbefund, Schmerzen) OP-Verfahren postoperative Therapie Es wurden Patientinnen berücksichtigt, die bei Mammographiescreenings durch einen suspekten Befund oder bei Routineuntersuchungen durch Mamillensekretion, Schmerzen sowie auffälligem Tastbefund auffielen. Die OP-Techniken umfassten die BET und die primäre Ablatio. Beim brusterhaltenden Verfahren wird der Mikrokalk mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand entfernt. Nach bioptischer Sicherung des DCIS wird die darauf folgende OP deutlich größer sein als der Mikrokalkbereich.

15 10 Da das DCIS meist nicht palpabel und bei der Operation auch nicht sichtbar ist, wird es zuvor markiert. Die Markierung erfolgt mit feinen Klammern, einem Verfahren in Bayreuth, die vor der Operation unter Röntgenkontrolle in den Mikrokalkbereich platziert werden. In der Pathologie Bayreuth wurden die unfixierten, markierten und präparateradiographierten Segmente und Abladate nach einem standardisiertem Protokoll histologisch aufgearbeitet. Seit spätestens 2005 wurden die OP-Präparate weitgehend komplett aufgearbeitet. Die Präparate wurden frisch gewogen, vermessen und bei mehrfacher Klammermarkierung an der Oberfläche farbmarkiert. Nach Entnahme des Gewebes für die Tumorbank wurden die Präparate in 10 %-igem Formalin über Nacht fixiert. Bei Abladaten wurde vor der Fixierung das Präparat von lateral nach medial lamelliert. Die Lamellierung der Segmente erfolgte in mamilloperipherer Achse. Nach der Fixation und bei vorhandenem Mikrokalk erfolgte die Präparate-Scheibenradiographie. Nach möglichst kompletter Einbettung ab der einfachen Klammermarkierung nach peripher, wurden die Scheibendicken gemessen und dokumentiert. Jede mit Mikrokalk nachweisbare Scheibe, wurde vollständig eingebettet. Nach der Einbettung kamen die Scheiben nochmals in Formalin, danach in den Fixationsautomaten und wurden anschließend in Paraffin gegossen. Die 4 µm dicken Scheiben wurden Hämatoxylin-Eosin gefärbt. Fotodokumentation einer Segmentaufarbeitung Abbildung 3.1: Segment unfixiert

16 11 Abbildung 3.2: Präparateradiographie Abbildung 3.3: Segment 3fach farbmarkiert

17 12 Abbildung 3.4: Segment lamelliert Abbildung 3.5: Scheibenradiographie

18 13 Abbildung 3.6: Scheibe einzeln Abbildung 3.7: Scheibenaufarbeitung

19 14 Abbildung 3.8: Dokumentation Kapselzuordnung

20 15 Bis 2006 wurden die Prognosefaktoren von Dianon in den USA bestimmt. Seitdem werden diese Untersuchungen vom Institut für Pathologie des Klinikums Bayreuth durchgeführt. Die Befunderstellung umfasste folgende Parameter: Resektatgewicht [g] Resektatgröße [cm] DCIS-Größe Grading VNPI Comedonekrose Mikrokalk Lokalisation Abstände des DCIS zum Resektionsrand [mm] Beurteilung der 6 Resektionsränder Hormonrezeptorstatus Her2/neu Status Die DCIS-Größe wurde dreidimensional an den histologischen Schnittpräparaten rekonstruiert und ausgemessen. Das Grading erfolgte nach der WHO-Einteilung. Die Comedonekrose wurde wie in der Consensus Conference on the Classification of ductal Carcinoma in situ definiert. Sie befindet sich im Zentrum eines Drüsenganges und präsentiert sich im Längsschnitt als bandförmiges Muster. Sie ist mit erhöhter Aggressivität und schlechterer Prognose assoziiert. [66] Verkalkungen liegen meist zentral im DCIS-Gewebe und entstehen hauptsächlich durch Ablagerung von Kalksalzen. Eine intraoperative Nachresektion erfolgte, wenn das DCIS nur knapp oder nicht in sano entfernt wurde. Lag durch eine Schnellschnittuntersuchung ein solches Ergebnis vor, wurde noch in dieser OP ein Nachresektat entnommen. War durch das Nachresektat eine noch immer nicht zufriedenstellende Exzision gewährleistet, wurde in einer erneuten Operation ein Resegment der Brustdrüse entfernt. Für die Auswertung erfolgte die Definition dieser Resultate der Resektionsränder: I. R0: der Tumor weist 10 mm oder mehr Sicherheitsabstand zum Resektionsrand hin auf II. bedingt R0: der Tumor weist einen minimalen Sicherheitsabstand bis zu 9 mm zum Resektionsrand hin auf III. R1: der Tumor reicht in den Resektionsrand hinein oder überschreitet diesen

21 16 Der Nachweis des Hormonrezeptorstatus erfolgte immunhistochemisch an Formalin fixiertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe. Anhand dieses Verfahrens wurde die Rezeptordichte des Gewebes gemessen. Bewertungskriterien waren Anfärbbarkeit der Zellkerne und Beschreibung des Prozentsatzes der angefärbten Zellen. [79] Der Nachweis des c-erbb2, einem Wachstumsfaktor der EGFR-Familie, wird mit einem polyklonalen Antikörper erbracht. Hierbei wird nur die Anfärbbarkeit der Zellmembran bewertet. 0 = negativ (< 10 % positive Membranfärbung) 1 = negativ (schwache und inkomplette Membranfärbung > 10 % der Zellen) 2 = schwach positiv (schwache/mäßiggradige kompl. Membranfärbung > 10 %) 3 = stark positiv (starke komplette Membranfärbung > 30 % der Zellen) Die mit 0-1 bewerteten Präparate gehen als negative in die Auswertung mit ein. Bei einem Scorewert von 3 verspricht eine Therapie den größten Erfolg. Bei einem Scorewert von 2 wird mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung versucht festzustellen, ob eine Her2/neu Amplifikation vorliegt. Erfolgt eine postoperative Strahlentherapie, wird in der Regel über einen Zeitraum von fünf Wochen mit einer Dosis von insgesamt 50,4 Gy bestrahlt, wobei auf 5 Einzeldosen pro Woche von je 1,8 Gy fraktioniert wird. 3.3 Statistische Analyse Die statistische Auswertung des Datenmaterials erfolgte mit Hilfe von SPSS für Windows, Version 18.0 (SPSS Inc., USA). Mittelwerte und Mediane stellten die kontinuierlichen Variablen dar, Standardabweichungen und Quartile wurden als Streumaße gewählt. Um die Normalverteilung der kontinuierlichen Variablen zu überprüfen wurde der Kolmogorov-Smirrnov-Test gewählt. Einige der getesteten Variablen wiesen keine Normalverteilung auf (p < 0, 05). Lag das Ergebnis des Testwertes allerdings bei p 0, 05 konnte eine Normalverteilung berechnet werden. Der t-test wurde beim Vergleich von 2 unabhängigen, normalverteilten Stichproben verwendet. Beim Vergleich von 2 unabhängigen, nicht normalverteilten Stichproben wurde der Mann-Whitney-U- Test angewendet. Die Auswertung der Daten erfolgte mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests, bzw. des exakten Tests nach Fisher. Bei allen durchgeführten Tests erfolgte eine zweiseitige Signifikanzüberprüfung, wobei ein p-wert < 0, 05 als statistisch signifikant angenommen wurde. Für die multivariate Analyse wurde die binär logistische Regression durchgeführt unter Verwendung des Likelihood-Ratio-Kriteriums (Einschluss p-wert 0, 05; Ausschluss p-wert > 0, 1).

22 17 4 Ergebnisse 4.1 Alter zum Diagnosezeitpunkt Die Altersstruktur der Patientinnen zum Diagnosezeitpunkt ist in Abbildung 4.1 dargestellt. Von 167 operierten Frauen war die jüngste Patientin 35 Jahre, die älteste Patientin 88 Jahre alt. Das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs betrug zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 58,3 Jahre. Bei den Patientinnen ohne Rezidiv betrug der Mittelwert 58,7 Jahre und der Median 59 Jahre. Bei den Rezidivpatientinnen betrug der Mittelwert 51,7 Jahre und der Median 46 Jahre. Unter dem Median wird der Wert verstanden, bei dem 50 % einer zu untersuchenden Gesamtheit unter und 50 % über diesem Wert liegen. Abbildung 4.1: Alter mit vs. ohne Rezidiv

23 Menopausenstatus zum Diagnosezeitpunkt Soweit der Menopausenstatus bekannt war, wurde dieser übernommen. Da der genaue Zeitpunkt des Menopausenbeginns in vielen Fällen nur schwer nachvollziehbar war, wurde in solchen Fällen zur Vereinfachung das 50. Lebensjahr als Grenze hierfür definiert. Eine 50-jährige Patientin galt dementsprechend als postmenopausal, eine 49-jährige als prämenopausal. Mit 23,4 % wurde die Minderheit der untersuchten Frauen (39 Patientinnen) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose prämenopausal eingestuft. 128 Patientinnen (76,6 %) wurden als postmenopausal eingestuft. Von den 39 prämenopausalen Patientinnen wurde bei 6 Patientinnen ein Rezidiv nachgewiesen, von den 128 postmenopausalen Patientinnen ließ sich bei 4 Patientinnen ein Rezidiv nachweisen. Demnach ist das Rezidivrisiko bei den prämenopausalen Patientinnen signifikant erhöht (p = 0, 011). Abbildung 4.2: Menopausenstatus mit vs. ohne Rezidiv

24 Familiäre Belastung Mütterlicherseits vorbelastet waren 43 Patientinnen (25,7 %), wobei in 4,7 % also bei 2 Patientinnen ein Rezidiv auftrat. 124 Patientinnen (74,3 %) von 167 wiesen keine familiäre Disposition auf. Hier wiederum traten 8 Rezidive auf (6,5 %).In 4,7 % (2 Patientinnen) der Lokalrezidive lag eine familäre Disposition vor, in 6,5 % (8 Patientinnen) lag keine familiäre Disposition vor. Abbildung 4.3: Familienanamnese

25 Diagnostik Bei 149 Patientinnen (89,2 %) wurde verdächtiger Mikrokalk beim Mammographiescreening entdeckt. 6 Patientinnen (3,6 %) hatten einen auffälligen Tastbefund, bei 8 Frauen (4,8 %) lag eine Mammillensekretion vor und 4 Patientinnen (2,4 %) klagten über Schmerzen. Abbildung 4.4: Diagnostik

26 MRT Bei 6 Patientinnen (3,6 %) wurde zur Diagnosesicherung noch ein MRT durchgeführt. Der Grund für die MRT-Untersuchung in der vorliegenden Arbeit war zum einen ein suspekter Tastbefund bei drei Patientinnen und zum anderen lag bei weiteren drei Patientinnen ein invasives Karzinom in der kontralateralen Brust als Vorbefund vor. Bei keiner der durch MRT untersuchten Patientinnen trat ein Rezidiv auf. Hierfür sprächen die in-sano-resektionen und die adjuvante Bestrahlung. Abbildung 4.5: MRT

27 Operative Therapie Es wurde bei 143 (85,6 %) von 167 Patientinnen brusterhaltend operiert. Bei 24 Patientinnen (14,4 %) wurde nicht brusterhaltend operiert. Es trat bei 9 Patientinnen (6,3 %), mit BET, ein Rezidiv auf. Bei den nicht brusterhaltend operierten Patientinnen erlitt eine Patientin (4,2 %) ein Rezidiv. Die Ergebnisse waren in der Statistik nicht signifikant. Abbildung 4.6: BET vs. Mastektomie

28 Adjuvante Therapie Von dem Gesamtkollektiv wurden 28 Patientinnen (16,8 %) sowohl bestrahlt als auch antihormonell behandelt. 55 Patientinnen erhielten nur eine Bestrahlung und 42 Patientinnen erhielten nur eine Hormontherapie. Auf eine adjuvante Therapie wurde bei 42 Patientinnen (25,1 %) komplett verzichtet. 4.8 Adjuvante Strahlentherapie In 32,9 % (55 Patientinnen) der Fälle wurde nur eine postoperative Bestrahlung des betroffenen Restbrustgewebes durchgeführt. 50,3 % (84 Patientinnen) erhielten keine reine Radiatio. Von den 55 bestrahlten Patientinnen entwickelten 2 Patientinnen (3,6 %) ein Lokalrezidiv und bei den nicht bestrahlten Patientinnen entwickelten sich 8 Rezidive (9,5 %). Es zeigte sich keine statistische Signifikanz. Abbildung 4.7: Radiatio mit vs. ohne Rezidiv

29 Größe Relativ ausgewogen stellte sich die Verteilung der Größe in unserer Studie dar. In Abbildung 4.8 ist ein DCIS von 15 mm der Größe 1 zuzuordnen, zwischen mm wurde das DCIS der Größe 2 zugeordnet und bei 41 mm zählt man das DCIS zur Größe 3. In 37,7 % (63 Patientinnen) war das DCIS der Größe 1 und in 34,1 % (57 Patientinnen) der Größe 2 zuzuordnen. Bei 28,1 % (47 Patientinnen) war eine Ausdehnung größer als 40 mm aufzufinden und somit der Größe 3 zuzuordnen. Das größte Risiko eines Rezidivs wiesen hierbei die Frauen mit einem DCIS der Größe 2 mit 8,8 % und der Größe 3 mit 10,6 % auf. Statistisch gesehen lag ein hochsignifikanter Zusammenhang (p = 0, 037) zwischen Lokalrezidiv und DCIS-Größe vor. Abbildung 4.8: Größe mit vs. ohne Rezidiv

30 Grading In dieser Studie wurden nach WHO-Einteilung, 31,7 % der Fälle (53 Patientinnen) als gut differenziert (G1) eingestuft und 31,1 % (52 Patientinnen) als schlecht differenziert (G3). Die Mehrheit der untersuchten DCIS (37,1 %, 62 Patientinnen) wurden als mäßig differenziert (G2) eingestuft. Patientinnen, deren DCIS als hoch differenziert eingestuft wurde, entwickelten kein Lokalrezidiv. Wurde das DCIS als schlecht differenziert eingestuft trat in 5,8 % der Fälle und bei mäßig differenzierter Einstufung trat in 11,3 % der Fälle ein Lokalrezidiv auf. Dementsprechend zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation (p = 0, 039) zwischen dem Grading und dem Auftreten eines Lokalrezidivs. Abbildung 4.9: Grading mit vs. ohne Rezidiv

31 Comedonekrose Bei etwas mehr als der Hälfte der DCIS (93 Patientinnen, 55,7 %) waren Comedonekrosen vorhanden. Bei 74 Patientinnen (44,3 %) waren keine Comedonekrosen aufzufinden. Innerhalb der Gruppe der Rezidivpatientinnen kamen diejenigen mit Comedonekrosen 9 mal so häufig vor, wie diejenigen ohne Comedonekrosen. In der statistischen Analyse wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Comedonekrose und einem Lokalrezidivrisiko (p = 0, 188) nachgewiesen. Abbildung 4.10: Comedo mit vs. ohne Rezidiv

32 Lokalisation des DCIS Die Verteilung der von einem DCIS betroffenen Brustseite stellt sich folgendermaßen dar. Hervorstechend ist die Lokalisation in der linken Brust im oberen äußeren Quadranten. 50 mal war das DCIS an dieser Stelle zu finden. Am zweithäufigsten, 31 mal, trat der DCIS in der rechten Brust, auch wieder oben außen, auf. Jeweils 11 mal war das DCIS links oben zentral und rechts oben innen aufgetreten. 9 mal war die Diagnose je links unten innen, 8 mal rechts unten innen und rechts oben zentral. Jeweils 7 mal fand man es links innen zentral, 6 mal links außen zentral und rechts unten außen. 5 mal trat es rechts außen zentral und 4 mal rechts unten zentral auf. 3 mal kam es links unten zentral, sowie links und rechts perimammillär vor. 2 mal wurde es links unten außen diagnostiziert. Die Verteilung der vom DCIS betroffenen Seiten liegt bei 54,9 % auf der linken Brustseite und bei 45,1 % auf der rechten Seite. Abbildung 4.11: Lokalisation des Tumors (Seite)

33 Resektionsrandstatus Für die Auswertung erfolgte die Definition der Resultate der Resektionsränder: I. R0: der Tumor weist 10 mm oder mehr Sicherheitsabstand zum Resektionsrand hin auf II. bedingt R0: der Tumor weist einen minimalen Sicherheitsabstand bis 9 mm zum Resektionsrand hin auf III. R1: der Tumor reicht in den Resektionsrand hinein oder überschreitet diesen In 63,5 % (106 Patientinnen) wurde in sano operiert mit einem Sicherheitsabstand von 10 mm. Bei 31,7 % (53 Patientinnen) waren die Resektionsränder bedingt R0, also < 10 mm und in 4,8 % (8 Patientinnen) war die Operation non in sano und somit mit R1 zu bewerten. In 1,9 % der Fälle (2 Patientinnen) die in sano operiert waren trat ein Lokalrezidiv auf. Bei 5,7 % (3 Patientinnen) der Fälle entwickelte sich ein Rezidiv bei bedingt R0 resezierten Patientinnen. Und in 62,5 % der R1 operierten DCIS (5 Patientinnen) trat ebensfalls ein Rezidiv auf. Ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko konnte anhand der statistischen Analyse mit höchster Signifikanz (p = 0, 000) nachgewiesen wurden. Abbildung 4.12: Resektionsrandstatus mit vs. ohne Rezidiv

34 Hormonrezeptorstatus Eine Erhebung des Hormonrezeptorstatus erfolgte für 119 Patientinnen (71,3 %). Bei 28,7 % (48 Frauen) wurde kein Rezeptornachweis veranlasst bzw. dokumentiert. 53,3 % (89 Frauen) der 119 Patientinnen waren Hormonrezeptorpositiv, 18 % (30 Frauen) waren rezeptornegativ. Von den 30 rezeptornegativen Patientinnen war bei nur einer Patientin ein Lokalrezidiv aufgetreten. Von den 89 hormonsensitiven DCIS- Fällen entwickelten 6 Patientinnen ein Rezidiv. In 6 der 48 unbekannten Fälle traten Lokalrezidive auf. Einen statistisch signifikanten Einfluß auf die Entwicklung eines Rezidivs der DCIS ohne Steroidrezeptor wiesen die Daten nicht auf. Abbildung 4.13: Hormonrezeptor positiv mit vs. ohne Rezidiv

35 Her2/neu-Rezeptorstatus Ausgeglichener war der Her2/neu-Rezeptorstatus. Hier waren 59 Fälle (35,3 %) positiv und 59 Fälle (35,3 %) negativ. Unbekannt war der Status für den Her2/neu Rezeptor bei 49 Fällen (29,3 %). Sowohl in den rezeptorpositiven als auch in den rezeptornegativen Fällen traten in jeweils 2 Fällen (3,4 %) Rezidive auf. In der Gruppe mit unbekanntem Rezeptorstatus entwickelten 6 Patientinnen (12,2 %) ein Lokalrezidiv. Es war keine statistische Signifikanz nachweisbar Triple negativer Rezeptorstatus Aus dem Gesamtkollektiv von 167 Patientinnen waren 2 triple negative Fälle (1,2 %) nachweisbar. Das bedeutet, es waren sowohl der Östrogen und Progesteron als auch der Her2/neu-Rezeptorstatus negativ. Keiner dieser Fälle entwickelte über einen Zeitraum von 14 Jahren ein Lokalrezidiv Lokalrezidive Aus dem Gesamtkollektiv von 167 Patientinnen traten in 15 Jahren 10 Rezidive auf. Bei keiner der 37 Patientinnen, die aus der Studie wegen nicht mikroskopierbarer histologischer Präparate herausfielen, trat ein Rezidiv auf. Hinsichtlich des Zyklusstatus befanden sich 60 % der Patientinnen noch nicht in der Menopause. Die prämenopausalen Patientinnen waren unter 50, die postmenopausalen (40 %) über 60 Jahre alt. Keine der Rezidivpatientinnen hatte ein DCIS der Größe 1. Jeweils 50 % wiesen eine Ausdehnung sowohl der Größe 2 als auch 3 auf. Bis auf eine Patientin besaßen alle (90 %) DCIS Comedonekrosen. Mit mäßig differenziertem DCIS als G2 wurden 7 Patientinnen eingestuft, 3 Fälle wurden als G3, also mit schlecht differenziertem DCIS, eingestuft. Unter den G1-Fällen trat kein Rezidiv auf. Bei den Sicherheitsabständen zum Resektionsrand waren nur 2 Patientinnen in sano, also mit einem Sicherheitsabstand von 10 mm, operiert worden. 5 Patientinnen waren non in sano operiert und weitere 3 waren bedingt R0, < 1 mm bis 9 mm, operiert. Fünfmal trat das DCIS bei Erstdiagnose rechts oben außen, zweimal links oben außen, einmal links oben innen, einmal links innen zentral und einmal retromamillär auf. Die Lokalrezidive waren zu 70 % invasiv und nur zu 30 % DCIS. In 5 Fällen wurde keine adjuvante Therapie durchgeführt, davon zweimal weil die Patientinnen nicht adjuvant therapiert werden wollten. 2 Patientinnen wurden bestrahlt und 3 erhielten eine Antihormontherapie.

36 Kasuistik der Rezidive Fall 1 63-jährige Patientin die sich bei Erstdiagnose im Jahr 2003 im postmenopausalen Stadium befand. Bei auffälligem Mikrokalkbefund, war die Patientin familienanamnestisch unauffällig. Das mäßig differenzierte DCIS ohne Comedonekrosen wurde links innen zentral mit einer Größe von 2,8 cm im größten Durchmesser diagnostiziert. Die brusterhaltende Operation erfolgte im Gesunden mit allseits mindestens 10 mm Sicherheitsabständen zu den Resektionsrändern. Der Hormonrezeptorstatus und der Her2/neu-Status waren positiv. Als adjuvante Therapie wurde Tamoxifen verordnet, welches die Patientin allerdings nicht einnahm. Im Jahr 2008 wurde die Patientin, nach 58 rezidivfreien Monaten, mit einem duktal invasiven Karzinom links unten zentral vorstellig. Es folgten eine brusterhaltende Operation mit Axilladissektion und plastischer Rekonstruktion. Als adjuvante Maßnahmen erfolgten eine Nachbestrahlung und eine Antihormontherapie. Hierbei scheint es sich um ein metachrones Karzinom zu handeln, da das Auftreten eines nun allerdings invasiven Karzinoms in einem anderen Quadranten lokalisiert ist. Fall 2 63-jährige, postmenopausale Patientin mit auffälliger Familienanamnese stellte sich 2004 nach Mammographiescreening mit Mikrokalk rechts oben außen im Klinikum Bayreuth vor. Nach Mammotomvakuumbiopsie erfolgte die BET mit postoperativer Radiatio. Der Hormonrezeptorstatus war negativ, der Her2/neu-Rezeptorstatus war positiv. Das histologisch untersuchte DCIS wies eine Größe von 4,5 cm auf und wurde als schlecht differenziert mit Comedonekrosen eingestuft. Der Sicherheitsabstand zum cranialen Resektatrand ergab nur 3 mm. Das rezidivfreie Intervall betrug 17 Monate. Im Jahr 2006 wurde wegen Nässens der rechten Brustwarze eine Haut-PE durchgeführt und ein Morbus Paget der Mamille diagnostiziert. Weiterhin wurde eine Mammographie durchgeführt, die als hochsuspekt für ein DCIS rechts oben außen befundet wurde. Daher wurde zusätzlich eine Kernspintomographie empfohlen, welche wegen einer liegen gebliebenen Metallklammer nach einer Akustikus-Neurinom- OP nicht durchgeführt werden konnte. Bei der Patientin bestand der große Wunsch nach Sicherheit, weshalb eine modifizierte radikale Mastektomie mit Entfernung der vergrößerten Lymphknoten rechts durchgeführt wurde. Eine adjuvante postoperative Therapie erfolgte nicht. Es handelt sich in Fall 2 sicher um ein Rezidiv.

37 32 Fall 3 47-jährige Patientin die sich noch nicht in der Menopause befand und keine familiäre Disposition aufwies, wurde 2007 zu allen Resektionsrändern R0, brusterhaltend operiert. Das DCIS mit einer Ausdehnung von 2,2 cm und einem intermediären Kernmalignitätsgrad und Comedonekrosen war rechts retromamillär und mamillär (Morbus Paget) lokalisiert. Es erfolgten keine weiteren adjuvanten Therapien. Hormon- und Her2/neu-Rezeptorbestimmung wurden nicht durchgeführt. Nach einem rezidivfreien Intervall von 31 Monaten stellte sich die Patientin im Rahmen der Nachsorge erneut im Hause vor. Ein im MRT auffälliger Bezirk rechts oben außen wurde mittels Mammotom zur histologischen Abklärung gestellt. Die Histologie ergab ein multizentrisches duktal invasives Mammakarzinom rechts. Eine operative Sanierung in Form einer Mastektomie mit primärem Brustaufbau wurde festgelegt. Postoperativ erfolgte eine Chemotherapie mit Herceptin. Nach Durchsicht der kompletten Patientenakte fiel auf, dass in einem Röntgenbefund von 2007 schon auf Mikrokalzifikationen im rechten oberen äußeren Quadranten hingewiesen wurde. Daher ist nicht von einem echten Rezidiv auszugehen. Es könnte sich eher um ein unbehandeltes DCIS handeln, welches sich zu einem invasiven Karzinom entwickelt hat. Fall 4 65-jährige, postmenopausale Patientin ohne familiäre Disposition stellte sich 2004 mit Mikrokalk vor. Es folgte eine brusterhaltende Therapie. Nach histologischer Aufarbeitung wurde ein schlecht differenziertes DCIS mit Comedonekrosen und einer Größe von 8,5 cm rechts oben außen befundet. Die OP erfolgte nicht in sano, die Resektatränder wurden somit mit R1 befundet. Es erfolgte auf Wunsch der Patientin keine Nachresektion, jedoch willigte sie einer Radiotherapie ein. Eine Hormontherapie schien nicht erfolgversprechend, da der Rezeptorstatus negativ ausfiel. Nach 51 Monaten wurde in einer Mammotomstanze der Patienten erneut ein schlecht differenziertes DCIS im rechten oberen äußeren Quadranten diagnostiziert. Daraufhin erfolgten wieder eine brusterhaltende Therapie mit Nachresektion und anschließender postoperativer Radiatio. Bisher blieb die Patientin in den Nachsorgeuntersuchungen unauffällig. Aufgrund des verbliebenen Resttumors nach der Operation 2004 ist auch hier kein echtes Rezidiv vorhanden.

38 33 Fall 5 45-jährige Patientin wurde 2002 im Klinikum wegen Mamillensekretion der rechten Brust vorstellig. Die Patientin befand sich im prämenopausalen Stadium und war familär nicht vorbelastet. Nach positiver PE folgte die Segmentresektion im rechten oberen äußeren Quadranten. Es stellte sich ein DCIS mit einer Größe von 8 cm und einem intermediären Kerngrad mit Comedonekrosen dar. Die brusterhaltende Operation erfolgte non in sano. Kleine Herde des DCIS reichten fokal in die laterale Resektatlinie hinein. Von einer Nachresektion wurde abgesehen, da nach lateral kaum noch Mammagewebe zu finden war. Anschließend wurde eine adjuvante Antihormontherapie aufgrund des positiven Hormonrezeptorstatus eingeleitet wurde nach 51 rezidivfreien Monaten ein duktal invasives Karzinom rechts oben außen diagnostiziert. Das operative Verfahren erfolgte brusterhaltend mit anschließender Radiatio und Antihormontherapie. Wie in Fall 4 ist auch in diesem Fall von einem Resttumor auszugehen. Fall 6 44-jährige prämenopausale Patientin mit bekannter familiärer Disposition wurde 2000 im Mammographiescreening auffällig. Der Mikrokalkbefund im rechten äußeren Quadranten wurde operativ brusterhaltend operiert. Histologisch konnte ein mäßig differenziertes DCIS mit ein Durchmesser von 6,3 cm und Comedonekrosen gesichert werden. Ausläufer des DCIS reichten jedoch bis in die mamillennahe Abtragungsfläche und bis an die axillanahe Resektionsfläche heran und waren somit nicht im Gesunden reseziert. Es erfolgte, leider ohne dokumentierte Begründung, keine Nachresektion. Aufgrund des positiven Hormonrezeptorstatus wurde eine Antihormontherapie eingeleitet stellte sich die Patientin mit einem invasiv duktalen Karzinom rechs oben außen vor. Es wurde nochmals brusterhaltend, aber in sano, operiert mit anschließender Radio- und Antihormontherapie. Da bei der chirurgischen Entfernung das DCIS nicht in sano reseziert wurde kann man nicht von einem echten Rezidiv ausgehen. Fall 7 40-jährige Patientin stellte sich 1999 mit Mikrokalk rechts oben außen im mammographischen Befund im Klinikum Bayreuth vor. Sie war familienanamnestisch auffällig und befand sich in der Prämenopause. Nach PE folgte die brusterhalende OP. Der größte Durchmesser des schlecht differenzierten DCIS mit Comedonekrosen betrug

39 34 3 cm. Die operative Entfernung des DCIS erfolgte nur knapp im Gesunden mit einem Sicherheitsabstand mamillär von 0,2 cm. Die Patientin erhielt trotz unbekanntem Hormonrezeptorstatus eine postoperative adjuvante Antihormontherapie aber keine Radiatio. 12 Monate nach Erstdiagnose wurde rechts oben außen erneut ein DCIS diagnostiziert. Man entschied sich für eine Mastektomie mit gleichzeitiger Brustrekonstruktion als Therapiekonzept. Aufgrund des verbliebenen Resttumors ist dieser Fall kein echtes Rezidiv. Fall 8 63-jährige postmenopausale Patientin die in der Familienanamnese keine Disposition aufweist. Auffällig wurde sie durch ihre Mamillensekretion in der linken Brust ohne mammographisch nachweisbarem Mikrokalkbefund. Das mäßig differenzierte DCIS mit einer Größe von 3,5 cm und vorhandenen Comedonekrosen wurde 1998 brusterhaltend operiert. Das DCIS war links oben innen lokalisiert. Die Resektion erfolgte non in sano. Der Hormonrezeptorstatus ist unbekannt. Es erfolgte auf Wunsch der Patientin keine Nachresektion und keine weitere adjuvante Therapie. Im Rahmen der Nachsorge wurde 2004 ein duktal invasives Karzinom links unten innen diagnostiziert, welches brusterhaltend operiert wurde mit anschließender Radiatio. Ebenso wie in Fall 1 ist aufgrund der unterschiedlichen Quadrantenlokalisation von einem metachronen Karzinom auszugehen. Fall 9 43-jährige prämenopausale Patientin wurde 1996 mit Schmerzen vorstellig. Der Mammographiebefund zeigte Mikrokalk, lokalisiert im linken oberen äußeren Quadranten. Nach einer Probeexzision folgte eine Segmentektomie. Nach histologischer Aufarbeitung lag der größte Durchmesser des mäßig differenzierten DCIS bei 3 cm. Auch hier waren Comedonekrosen vorhanden. Die brusterhaltende operative Therapie erfolgte nur knapp im Gesunden mit einem Sicherheitsabstand von weniger als 0,1 cm am lateralen Resektatrand. Der Hormonrezeptorstatus war unbekannt. Es wurden keine adjuvanten Therapien eingeleitet stellte sich die Patientin erneut im Klinikum Bayreuth vor. Es wurde links oben außen ein gut differenziertes invasiv duktales Karzinom diagnostiziert. Die Operation wurde brusterhaltend durchgeführt. Hierbei handelt es sich um ein echtes Rezidiv.

40 35 Fall jährige Patientin stellt sich 1995 mit positiver Familienanamnese und verdächtigem Mikrokalk im prämenopausalen Stadium vor. Das DCIS war links oben außen lokalisiert und wurde nicht brusterhaltend operiert. Hier wird der einzige Fall vorgestellt bei dem eine Mastektomie durchgeführt wurde und 7 Jahre später also 2002 ein Narbenrezidiv diagnostiziert wurde. Die Histologie des DCIS bei Erstdiagnose ergab eine Größe von 8 cm, Comedonekrosen und einen intermediären Kernmalignitätsgrad. Der Hormonrezeptorstatus war positiv. Es erfolgte dennoch keine adjuvante Therapie. Nach Operation des Narbenrezidivs 2002 wurde die Patientin lokal bestrahlt und adjuvant mit einer Antihormontherapie behandelt. Auch in der letzten Fallsituation handelt es sich um ein echtes Rezidiv.

41 Multivariate Analyse Um herauszufinden in welchem Maße die untersuchten Variablen das Auftreten eines Lokalrezidivs beeinflussen, wurde eine multivariate Analyse durchgeführt. Mit der binär logistischen Regression wurde die Unabhängigkeit der Parameter überprüft, die in der univariaten Analyse als statistisch signifikant ausgewertet wurden oder aber zumindest einen deutlichen Trend aufwiesen. Sowohl die Größe als auch der Hormonrezeptorstatus wurden als unabhängige Determinanten des Rezidivs identifiziert. Insgesamt muss beachtet werden, dass die geringe Fallzahl der Studie die Aussagekraft der multivariaten Analyse begrenzt. Die Untersuchung ergab, für die Variable Größe eine hohe Signifikanz von p = 0, 006 und für den Hormonrezeptorstatus eine hohe Signifikanz von p = 0, 003. Hierbei ist aber die hohe Fallzahl des nicht dokumentierten Hormonrezeptorstatus zu hoch, sodass der hochsignifikante Einfluss des Steroidhormonrezeptorstatus auf das Rezidivgeschehen allenfalls eine Tendenz anzeigt. Tabelle 4.1: Binär logistische Regression Wald-Wert Signifikanz Alter 0,506 0,477 Menopausenstatus 1,082 0,298 Größe 7,512 0,006 Grading 1,056 0,304 Resektionsrandstatus 0,250 0,617 Hormonrezeptoren pos 8,980 0,003 Konstante 3,226 0,072

42 37 5 Diskussion 5.1 Alter In vorausgehenden Studien wurde ein frühes Erkrankungsalter als wichtiger Prognosefaktor hinsichtlich des Rezidivrisikos ermittelt. [1, 10, 95, 96] Frauen, die somit vor dem 40. Lebensjahr an einem DCIS erkranken, haben ein vielfach höheres Lokalrezidivrisiko als jene, die nach dem 40. Lebensjahr erkranken. [63] Obgleich die Ergebnisse in dieser Arbeit, bei relativ kleinem Kollektiv, keine eindeutige Aussage hervorbringen können wie die Ergebnisse der vorausgegangen Studien, konnte dennoch ein tendenzieller Zusammenhang, mit einer Signifikanz von p = 0, 052 zwischen Alter und Rezidivrisiko herausgearbeitet werden. 5.2 Menopause In der vorliegenden Arbeit waren insgesamt 148 Patientinnen postmenopausal und davon wiederum 4 Patientinnen mit Rezidiv. Bei den 39 prämenopausalen Patientinnen waren 6 Patientinnen nicht rezidivfrei. Hieraus läßt sich schlußfolgern, dass der Menopausenstatus mit einer hohen Signifikanz von p = 0, 011, Einfluss auf das Auftreten von Lokalrezidiven hat. In anderen Studien wurden unter ähnlichem Blickwinkel unterschiedliche Ergebnisse erzielt. So bestätigen Collins und Tunon-de-Lara in ihren Studien unser Ergebnis, in dem die Wahrscheinichkeit an einem Lokalrezidiv zu erkranken bei prämenopausalen Patientinnen, also eher jungen Patientinnen, signifikant gesteigert ist. [19, 96] In einer Studie von Pradier, hingegen konnte nachgewiesen werden, dass das Risiko für präund postmenopausale Patientinnen gleich groß ist. [73] 5.3 Familiäre Disposition Für das DCIS lassen sich ebenso, wie bei den invasiven Mammakarzinomen epidemiologische Risikofaktoren anführen. Dazu gehören z.b. neben dem Alter und dem

43 38 Menopausenstatus auch die positive Familienanamnese. In verschiedenen Veröffentlichungen konnte ein erhöhtes Risiko zwischen familiärer Disposition und DCIS ermittelt werden. [5, 74, 99] In vorliegender Studie konnte dies nicht bestätigt werden. Es zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen familiärer Brustkrebsbelastung und dem Risiko an einem DCIS zu erkranken. 5.4 Größe Die Größe des DCIS steht in enger Beziehung zum Rezidivrisiko und ist mitentscheidend für das operative Vorgehen. [58, 87, 88] Dieser Zusammenhang wird in vielen Publikationen beschrieben. [1, 13, 69, 87] Mit zunehmender Ausdehnung steigt sowohl das Rezidivrisiko als auch das Risiko eines invasiven Wachstums. [58] Ein Grund für ein erhöhtes Rezidivrisiko kann die non in sano Exzision sein. [17] Da eine exakte Größenbestimmung weder durch Palpation und Mammographie noch durch MRT möglich ist, kann die Größe des DCIS erst nach Exzision, vollständiger Einbettung und Aufarbeitung des OP-Präparates durch den Pathologen erfolgen. [61] Auch in dieser Arbeit kann die These bestätigt werden, dass die DCIS-Größe mit dem Rezidivrisiko signifkant korreliert. Dieses pathologische Kriterium wurde auch in der multivariaten Analyse als unabhängige Determinante des Rezidivs identifiziert. 5.5 Grading Ebenso wie die Größe konnte auch das Grading in vorliegender Studie anhand der statistischen Auswertung als signifikant eruiert werden. Es traten keine Rezidive bei den hochdifferenzierten DCIS auf. Allerdings ist das Auftreten von Lokalrezidiven zu 70 % bei der intermediären Kerngradgruppe und nur zu 30 % in der schlecht differenzierten Kerngradgruppe zu finden. In allen vorausgegangenen Studien wird als prognostischer Faktor für ein Lokalrezidiv nur das high-grade-dcis angegeben. [64] Hier könnte die variierende Kontinuität der Ergebnisse an einer hohen Interobserver- Variabilität liegen, welche die Beurteilung und somit die Einteilung des DCIS in seine drei Kerngrade vornehmen. [24]