Companion Diagnostics und Personalized Medicine: zwei Seiten einer Medallie. Heyo K. Kroemer Universitätsmedizin Göttingen

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1 Companion Diagnostics und Personalized Medicine: zwei Seiten einer Medallie Heyo K. Kroemer Universitätsmedizin Göttingen

2 Driving Force for PM: Technology? In part it is technology

3 Insgesamt Einw. (+83%) Insgesamt Einw. (+31%)

4 Demographic change will challenge our health system. Combining the ageing society with progress in treatment modalities requires carefull allocation of ressources. Megatrends for the health care system Prevention Personalized Medicine

5 January 23, 2012

6 Industrielle Umsetzung? Roche hat die personalisierte Medizin zu einem Eckpfeiler der Innovations- Strategie gemacht. Sie ist für uns ein wichtiger Ansatz, um unsere Erfolgsrate bei der Entwicklung von Arzneimitteln zu erhöhen und den Patienten vermehrt klinisch differenzierte Gesundheitslösungen anzubieten. (Geschäftsbericht 2008, S. 29) Molekular - diagnose

7 Individualized Medicine (Personalized Medicine) It is the aim of Personalized Medicine using contemporary diagnostics to identify treatment strategies, which are adopted to the need of the individual patient (or a well defined patient cohort). Using this approach, efficacy will increase, side effects and costs will be reduced. Role of companion diagnostics?

8 Companion Diagnostics Companion diagnostics are assays or tests that are intended to assist physicians in making treatment decisions for their patients based on the best response to therapy. There are two types companion diagnostics: Tests that have been developed after a drug has come to market ( eg acquired KRAS mutations in tumor tissue) Tests that are being developed as a companion to the drug that is currently in development.

9 Grundsätze Companion Diagnostics Verbesserung der Wirksamkeit des Medikamentes durch Diagnostik einer Zielstruktur Diagnostik unterstützt das Therapeutikum (Bsp. Herceptin)

10 ErbB2/HER2 Function & Targeted Therapies Ligand (kein Ligand bekannt) ErbB2 EGF TGF Amphiregulin -Cellulin HB-EGF Epiregulin NRG2 NRG3 Heregulins -Cellulin ErbB1, ErbB3, ErbB4 ErbB2/Her2 Therapieziel ErbB2 Pertuzumab Trastuzumab TK Aktivität B2:+ B1:+ B3: B4:+ Lapatinib Dimerisierung & Signaltransduktion Signaling ErbB2-ErbB1 ErbB2-ErbB2 ErbB2-ErbB3 Effekt Migration, Proliferation/Anti-Apoptose, Angioneogenese

11 ErbB2 is Amplified in 15-30% of Human Breast Cancer and Correlates with Unfavorable Prognosis Yarden Y & Sliwkowski MX, Nat Rev Mol Cell Biol, 2001

12 The Monoclonal Antibody Trastuzumab (Herceptin ) Inhibits ErbB2 Dimerization and Tumor Growth Hudis CA, New Engl J Med, 2007

13 The story of Trastuzumab (Herceptin ) (first HER2 directed drug) Murine HER2 / neu gene cloned Human HER2 gene cloned Association of HER2 with poor clinical outcome mumab 4D5 (became Trastuzumab ) Phase I for rhumab HER2 Phase II Mono anti-her2 Paclitaxel + H & H mono US approval (metast. Breast Cancer) Paclitaxel + H & H mono EU approval (metast. BC) Only in tumours with HER2 Protein overexpression Approval of HercepTest (1st Companion Diagnostic Kit) Trastuzumab Adjuvant EU approval (early BC) Trastuzumab EU approval (advanced Gastric Cancer) Trastuzumabemtansine Antibody-drug conjugate US approval (met. BC)

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15 Grundsätze Companion Diagnostics Verbesserung der Wirksamkeit des Medikamentes durch Diagnostik einer Zielstruktur Diagnostik unterstützt das Therapeutikum (Bsp. Herceptin) Diagnostik treibt Entwicklung des Therapeutikums (Bsp. Herceptin)

16 ErbB Receptors are Overexpressed or Mutated in a Broad Spectrum of Tumor Entities Yarden Y & Sliwkowski MX, Nat Rev Mol Cell Biol, 2001

17 Her-2/neu in Breast & Non-Breast Cancer Tumor * type HER2 pos (%) HER2 directed therapy Standard of care Phase II (completed) Phase II (completed) Approved for met. GC <1 <1 Phase I (any HER2) <1 <1 <1 Ovarian tumors (IHC & FISH) 7% ** Phase II (completed) *Koeppen et al. Histopathology 2001; ** Mayr/Diebold Histopathology 2006 )

18 2010 erste (erfolgreiche) zielgerichtete Therapie beim Magen-Ca Her2 pos** IHC 2+ or 3+ & FISH ratio 2.0 * Gesamtüberleben (Monate)* *Der Onkologe 18(3) 2012 ; ** Bang/Van Cutsem/Lordick/Rüschoff / Kang Lancet 2010

19 Grundsätze Companion Diagnostics Verbesserung der Wirksamkeit des Medikamentes durch Diagnostik einer Zielstruktur Diagnostik unterstützt das Therapeutikum (Bsp. Herceptin) Diagnostik treibt Entwicklung des Therapeutikums (Bsp. Herceptin) Multiple Diagnostikschritte unterstützen verschiedene Therapeutika

20 Der MET-Signalweg MET spielt bei der Tumorentstehung eine wichtige Rolle MET (METhylnitronitrosoguanidine ; kurz: MET für METastasis) ist eine Rezeptortyrosinkinase (RTK) an der Zelloberfläche, deren dimere Form aktiv ist 1,2 Die Bindung von HGF (hepatocyte growth factor) oder auch SF (scatter factor) genannt führt zur Dimerisierung der Rezeptor- Monomere 1,2 1. Gherardi E, et al. Nature Rev Cancer 2012; 12: Trusolino L, et al. Nature Rev Mol Cell Biol 2010; 11: Liu X, et al. Trends in Mol Med 2010; 16:37 45 Die Dimerisierung aktiviert intrazellulär verschiedene Signalwege wie den PI3K, RAS, beta-catenin, STAT oder den Notch Signalweg 2,3

21 Der MET-Signalweg MET spielt bei der Tumorentstehung eine wichtige Rolle Veränderungen im MET Signalweg führen in Tumorzellen zu 1,2,3 Erhöhter/unkontrollierter Zellproliferation Angiogenese Metastasierung Resistenzen für: Apoptose Chemotherapie, Radiotherapie und targeted Therapien 1. Gherardi E, et al. Nature Rev Cancer 2012; 12: Birchmeier C, et al. Nature Rev Mol Cell Biol 2003; 4: Trusolino L, et al. Nature Rev Mol Cell Biol 2010; 11:

22 Veränderung von MET in Tumorzellen Änderung der Kopienzahl des MET-Gens (7q31) (Amplifikation oder Polysomie) Mutationen des MET-Gens (7q31) Überexpression von MET-RNA Überexpression von MET- Protein Posttranslationale Modifikationen des MET- Proteins (z. B. Phosphorylierung) Gherardi E, et al. Nature Rev Cancer 2012; 12:89 103; Christensen J, et al. Cancer Lett 2005; 225:1 26; Liu X, et al. Trends in Mol Med 2010; 16:37 45; Cecchi F, et al. Eur J Cancer 2010; 46: ; Lai A, et al. Trends Cell Biol 2009; 19:

23 Met IHC as a companion diagnostic Met Diagnostic Positive was defined as majority ( 50%) of tumor cells with moderate or strong staining intensity Negative Weak 1000 Met Dx Negative Met Dx Positive Moderate Strong MET mrna (2 - ct ) Ventana s CONFIRM (SP44 mab clone) MET IHC score Met diagnostic status was assessed after randomization and prior to unblinding 93% of patients had adequate tissue for evaluation of Met by IHC 52% patients with evaluable tissue were Met Diagnostic Positive IHC: immunohistochemistry Additional biomarker data are discussed in abstract # 7529 Spigel et al, 2013

24 Co-inhibition of Met and EGFR is more potent than inhibiting either alone In vitro NSCLC cell line H596 Treatment Erlotinib IC 50 (μm) TGFα TGFα+ HGF >10 MetMAb H596: Met-Exon14, EGFR WT cell line Mean tumor vol. mm 3 In vivo HGF-Tg-C3H-SCID H596 Placebo Erlotinib MetMAb MetMAb + erlotinib mg/kg Day 30 mg/kg Met activation by HGF decreases sensitivity to erlotinib MetMAb restores sensitivity to erlotinib Co-inhibition of both Met and EGFR is superior to inhibiting either alone Spigel et al,

25 Onartuzumab (MetMAb): MET-spezifischer monoklonaler Antikörper Onartuzumab HGF/SF MET Onartuzumab (MetMAb) Ist ein monovalenter (einarmiger), monoklonaler Antikörper: bindet an MET und inhibiert die Bindung von HGF/SF Verhindert die Dimerisierung des MET Rezeptors und damit die Signalweiterleitung wird mit einem diagnostischen Begleittest (companion diagnostic) entwickelt HGF: hepatocyte growth factor Auch Scatter Factor (SF) genannt 3

26 MetMAb plus erlotinib in Met Dx+ patients PFS: HR=0.53 OS: HR=0.37 Probability of progression free Median (mo) HR (95% CI) Log-rank p-value No. of events Placebo + erlotinib MetMAb + erlotinib ( ) Probability of survival Median (mo) HR (95% CI) Log-rank p-value No. of events Placebo + erlotinib MetMAb + erlotinib ( ) Time to progression (months) Overall survival (months) Spigel et al,

27 Grundsätze Companion Diagnostics Verbesserung der Wirksamkeit des Medikamentes durch Diagnostik einer Zielstruktur Diagnostik unterstützt das Therapeutikum (Bsp. Herceptin) Diagnostik treibt Entwicklung des Therapeutikums (Bsp. Herceptin) Multiple Diagnostikschritte unterstützen verschiedene Therapeutika Multiple Diagnostikschritte sagen komplexe Erkrankungen vorher

28 Comparing Patients and Patients with Hypertension healthy Controls Clinics Imaging Molecular biology Risc factors of disease Healthy Controls (SHIP)

29 J. Hypertension, in press, 2013

30 A personalized predictive model for hypertension risk in healthy population: Results as JAN 2011 Two Parameters: P1 SNP P2 Urinary album. Replicated in another cohort Glenn Fung and Henry Völzke, 2011

31

32 Genome wide SNP Chips SNP 6.0 (> SNPs)

33 Auswertung von Genom-weiten Assoziationsdaten Manhattan plots Manhattan plot

34 June 2009 SNP located 3.4 kb upstream of the fibroblast growth factor (FGF) 5 gene on 4q21 Combining SNP and phenotype increases association

35 Grundsätze Companion Diagnostics Verbesserung der Wirksamkeit des Medikamentes durch Diagnostik von Zielstrukturen Diagnostik unterstützt das Therapeutikum (Bsp. Herceptin) Diagnostik treibt Entwicklung des Therapeutikums (Bsp. Herceptin) Multiple Diagnostikschritte unterstützen verschiedene Therapeutika Multiple Diagnostikschritte sagen komplexe Erkrankungen vorher Multiple Diagnostikschritte führen zu Companion Therapeutics

36 Personalized Medicine: Where to go? CELL, March 16, 2012 Integrative Personal Omics Profile (ipop) from 1 individual over 14 months Genomic, transcriptomic, proteomic, metabolomic and Auto-AB profile

37 Chen et al, Cell, 2012

38 Chen et al, Cell, 2012

39 Chen et al, Cell, 2012 Lessons: IPoP is possible New insights For clinical use: data reduction

40 Personalisierte Medizin und Companion Diagnostics: Zwei Seiten einer Medaille? Das Konzept der Companion Diagnostics (CD) ist ein Erfolgsparameter für die personalisierte Medizin CD dient zunächst der Identifikation geeigneter Patienten. CD kann die Indikationen ausweiten. CD kann mehrere Strukturen kombinieren. CD kann komplexe Zielparameter beschreiben Komplexe CD schafft Companion Therapeutics

41 Acknowledgements: Targos Molecular Pathologies Josef Rüschoff Henry Völzke Wolfgang Hoffmann Rainer Biffar Ulrich John Norbert Hosten Roche Pharma Götz Baumann Universitätsmedizin Göttingen Wolfgang Lieb Wolfgang Hoffmann Matthias Nauck Stefan Felix