Primäre Therapie. des operablen. Mammakarzinoms. Evidenzen, Kontroversen, Konsensus. Einleitung

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1 RUCKHÄBERLE, E. und M. KAUFMANN: Primäre des operablen Mammakarzinoms. Evidenzen, Kontroversen, Konsensus gynäkol. prax. 35, 1 12 (2011) Hans Marseille Verlag GmbH München Primäre des operablen Mammakarzinoms Evidenzen, Kontroversen, Konsensus E. RUCKHÄBERLE und M. KAUFMANN Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor: Prof. Dr. Dr. h.c. M. KAUFMANN) der Goethe-Universität, Frankfurt am Main Primäres Mammakarzinom zielgerichtete n empfehlungen Einleitung Im Gegensatz zum jährlich stattfindenden San Antonio Breast Cancer Symposium treffen sich Experten aus der ganzen Welt in St. Gallen alle 2 Jahre, um zunächst in Übersichtsreferaten und am letzten Tag dann in sog. Expertenpanels über verschiedene Themen der molekularbiologischen Grundlagen, der bildgebenden und pathomorphologischen Diagnostik sowie der operativen, medikamentösen und Radiotherapie des primären Mammakarzinoms zu informieren und einen Konsensus zu den genannten Themen zu entwickeln. Dieser Konsens soll Behandlern auf der ganzen Welt als Leitlinie dienen, mit deren Hilfe sie eine moderne an den heutigen Wissensstand angepasste und auf die Bedürfnisse der einzelnen Patienten zugeschnittene ermöglicht. Das Expertenpanel bestand aus 51 Kollegen, darunter als deutsche Vertreter Prof. Dr. Dr. h.c. KAUFMANN und Prof. Dr. VON MINCKWITZ aus Frankfurt sowie Prof. Dr. UNTCH und Prof. Dr. POSSINGER aus Berlin. Folgende 1 0 K ontroversen wurden in diesem Jahr diskutiert: Die operative mit besonderem Schwerpunkt der Sentinel-Lymphonodektomie. Fragen zur Bestrahlung: DCIS, akzelerierte Ganzbrustbestrahlung, Teilbrustbestrahlung, Postmastektomienradiatio. Pathologische Befundung, besonders Östrogen- Progesteron- und HER2/neu- Rezeptor und Ki67. Multigensignaturen. Endokrine, besonders ovarielle Suppression, Tamoxifen und Aromatasehemmer. Chemotherapie. Zielgerichtete. Neoadjuvante systemische. Bisphosphonate und Denosumab. Männliches Mammakarzinom. Obwohl alle Fragen an die Panelteilnehmer vorab geschickt wurden, ergaben sich während der Abstimmung immer wieder zusätzliche, nicht geplante Fragen, die dann ebenfalls in die Abstimmung Ein- Allgemeine und 1

2 Allgemeine und gang fanden. Die Teilnehmer hatten in der Abstimmung verschiedene Wahlmöglichkeiten: Ja; Nein; Enthaltung bzw. keine Daten. Derzeit wird gerade das Manuskript erstellt, das seit dem Treffen vor 2 Jahren nicht mehr die»st. Gallen Risikoklassifikation«enthält, sondern eher die einzelnen Aspekte der Grundlagen, Diagnostik und zusammenfasst und einige Aspekte gesondert beleuchtet. In diesem Kongressbericht geht es um die Schilderung der Abstimmergebnisse unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden Daten aus Vorträgen oder Publikationen. Operative Nachdem insgesamt ein Konsens erzielt werden konnte, dass die P r i m ä r diagnostik vor der Operation aus der Tastuntersuchung der Mamma sowie der axillären, supra- und infraklavikulären und zervikalen Lymphknotenstation sowie der Mammographie und idealerweise auch der Sonographie der Mamma und Lymphknotenstationen besteht, beschäftigte sich das Panel zunächst mit Fragen der pathologischen Aufarbeitung der Lymphknotenpräparate bei der Sentinel-Lymphonodektomie und ihre Implikationen für die Fortführung im Sinne einer konventionellen Axilladisssektion. Große Übereinstimmung herrschte, dass weder ein immunhistochemischer Tumorzellnachweis noch der Nachweis von isolierten Tumorzellen im Sentinel-Lymphknoten ein Grund für eine axilläre Komplettierung sind (weder bei brusterhaltender noch bei Mastektomie). In der Folge wurde dann gesondert zur brusterhaltenden bei klinisch negativer Axilla nachgefragt. Hierbei bestätigte das Panel, dass weder der isolierte Tumorzellnachweis im Sentinel-Lymphknoten (98% gegen eine Axilladissektion), noch die kleine Mikrometastase 0,2 mm (91% gegen eine Fortführung), aber auch die nachweisbare größere Mikrometastase bis 2 mm (77% gegen eine Axilladissektion) ein Grund zur Komplettierung der Axilla sind. Die große Übereinstimmung der Diskus - sionsteilnehmer in der Beantwortung der genannten Fragen überrascht nicht, konnte doch in zahlreichen Untersuchungen der letzten Jahre (1 3) festgestellt werden, dass der Nachweis von isolierten Tumorzellen im Lymphknoten oder von Mikrometastasen nicht mit einer Verschlechterung der Prognose verbunden ist. Die Frage nach einer Komplettierung der Axilla bei Nachweis einer Makrometastase wurde nicht explizit gestellt. Möglicherweise war den Initiatoren des Symposiums die Datenlage für die abschließende Beantwortung der Frage noch nicht ausreichend genug. Die prospektive Studie Z 0011 der American College of Surgeons Oncology Group (4), die diese Frage beantworten sollte, wurde vorzeitig abgebrochen, weil die Rekrutierung zu langsam erfolgte und außerdem in einer Zwischenanalyse festgestellt wurde, dass die Überlebenszeiten so positiv waren, dass man eine Follow-up-Zeit von mehr als 20 Jahren benötigen würde, um einen Unterschied zu detektieren. In dieser Studie wurden klinisch nodalnegative Patienten mit T1- und T2-Tumoren untersucht, die brusterhaltend und mit Sentinel-Lymphonodektomie operiert worden waren. Bei Befall von weniger als 3 Lymphknoten erhielt die eine Gruppe nach Randomisation eine konventionelle Axilladissektion Level I und II, während die andere Gruppe ohne weitere axilläre Dissektion nur nachbeobachtet wurde. Bei einem mittleren Follow-up von 6,3 Jahren konnte kein Unterschied im Gesamtüberleben beobachtet werden (HR: 0,79; 90% CI: 0,56 1,11). In der Diskussion über diese Daten votierten mehrere Teilnehmer, dass bei sonographisch und klinisch nodalnegativen Patientinnen mit brusterhaltender (T1- und T2-Tumor) und Sentinel-Lymphonodektomie bei 3 oder weniger Sentinel-Lymphknoten auf eine Fortsetzung der Axilladissektion verzichtet werden kann, wenn die Patientin im Anschluss eine adäquate Systemtherapie erhält und die Axilla im tangentialen Bestrahlungsfeld enthalten ist. Radiotherapie Eines der zentralen Themen der diesjährigen Konferenz war die Selektion von Patienten, die eventuell nicht bestrahlt werden müssen und die Bestimmung der Wertigkeit neuer Bestrahlungstechniken 2

3 (ELIOT; INTRABEAM) und neuer Bestrahlungsprotokolle (akzelerierte bzw. hypofraktionierte Ganzbrustbestrahlung). Die Mehrheit (68%) sprach sich dafür aus, dass die Brustbestrahlung nach brusterhaltender bei duktalem Carcinoma in situ als Standard angesehen werden sollte. Ferner wurde dann gefragt, ob in bestimmten Bedingungen (z. B. bei Frauen über 70 Jahre) auf eine Bestrahlung verzichtet werden könnte. 58% bejahten diese Frage und 33% sprachen sich dagegen aus. Es folgte die Frage, ob man bei Patienten mit DCIS (Low grade) auf die adjuvante Radiatio verzichten könnte, was von 62% mit Ja und von 32% mit Nein beantwortet wurde. Ein Trend der letzten Jahre ist neben der Auswahl von Patienten, bei denen auf eine Bestrahlung verzichtet werden kann, der Versuch, durch verkürzte Bestrahlungsdauern die Belastung der Patienten und den Aufwand für diese zu verringern. Nach den beeindruckenden Zahlen von WHELAN et al. (5) wird sich die Verkürzung der Bestrahlungsdauer von 5 6 Wochen auf 3 Wochen in den kommenden Jahren wohl immer mehr durchsetzen. So war es nicht verwunderlich, dass sich 92% der Diskussionsteilnehmer dafür aussprachen, dass die akzelerierte Ganzbrustbestrahlung als akzeptable Alternative zur konventionellen Bestrahlung anzusehen ist. Im Gegensatz dazu wurde die Frage, ob eine konventionelle Bestrahlung die zu präferierende bei Gefäßinvasion ist, sehr kontrovers beantwortet (34% dafür und 33% dagegen). Des Weiteren zeichnete sich in diesem Jahr die Suche nach neuen intraoperativen Bestrahlungstechniken (INTRABEAM, IORT mit ELIOT) ab. Das ist mit den hervorragenden Ergebnissen der Arbeitsgruppe um VERONESI in Mailand (6) und mit den Ergebnissen der TARGIT-Studie mit der intraoperativen Bestrahlung mit Röntgenstrahlen mittels INTRABEAM (7) zu erklären. Auf die Frage, ob die intraoperative Bestrahlung mittels INTRABEAM bei brusterhaltender ohne zusätzliche Ganzbrustbestrahlung als definitive Bestrahlungsform ohne zusätzliche Ganzbrustbestrahlung anzusehen ist, sprachen sich 49% mit Ja aus und 36% mit Nein. Klarer wurde das Abstimmungsergebnis, als die Frage umgestellt wurde, ob INTRABEAM anstatt einer Boost-Bestrahlung als akzeptabel zu bezeichnen ist, wofür sich 62% aussprachen, wohingegen 12% dagegen votierten. Noch eindeutiger wurde das Ergebnis, auf die Frage, ob bei bestimmten Patienten (z. B. älter als 70 Jahre) die partielle Brustbestrahlung Anwendung finden soll oder kann. Hier sprachen sich 87% dafür aus, während 7% dagegen waren. Um diese Frage abschließend zu klären ist neben der TARGIT-A- jetzt die sog. TARGIT-Elderly- Studie aufgesetzt worden. Noch keine klare Meinung herrscht darüber, ob die partielle Brustbestrahlung für Patienten Anwendung finden sollte, die nach Behandlung eines Lymphoms in der Jugend (im Sinne einer Mantelfeldbestrahlung) jetzt ein Mammakarzinom haben. Hier sprachen sich 37% dafür aus, während 26% mit Nein entschieden und beachtliche 37% sich der Stimme enthielten und wohl weitere Daten aus Untersuchungen sehen wollen. Abschließend wurden 2 Fragen zur Postmastektomiebestrahlung gestellt. Relativ einheitlich entschied sich die überwiegende Mehrzahl (87%) für eine Postmastektomiebestrahlung bei 4 oder mehr Lymphknoten, während 5% dagegen stimmten. Demgegenüber entschied sich die Mehrzahl (71%) gegen eine generelle Bestrahlungsempfehlung für alle Patienten mit 1 3 Lymphknoten sowie noch eindeutiger gegen eine generelle Empfehlung für alle Patienten mit einem Tumorstadium 2 cm und negativen Lymphknoten (85% dagegen und 13% dafür). Pathologische Befundung In zahlreichen Vorträgen in den 3 Tagen vor der Abstimmung wurde immer wieder darum gerungen, ob es heute schon Sinn macht, mithilfe von routinemäßig eingesetzten pathomorphologischen Faktoren (ER, PR, HER2/neu, Grading, Ki67) eine Einteilung der Mammatumoren in die seit der Veröffentlichung von PEROU et al. (8) Allgemeine und 3

4 Allgemeine und auf dem Boden von Genexpressionsprofilen gebildeten 5 Subklassen von Mammakarzinomen (Luminal A und B, Normaltyp, Basaltyp und HER2/neu-gerichtet) vorzunehmen. Hierbei wurde von VIALE (9), PE- ROU (10) und SORTIRIOU (11) darauf verwiesen, dass die Einteilung mithilfe der gängigen pathologischen Parameter grundsätzlich möglich ist, aber keine generelle Deckungsgleichheit bestünde. Gleichzeitig konnte auch gezeigt werden, dass die Genexpressionsprofile grundsätzlich bestimmte Grundparameter wie ER, HER2/neu und PR gut reproduzieren (Tab. 1), gleichzeitig aber deutlich zeit-, material- und kostenintensiver sind, sodass der generelle Einsatz heute noch nicht flächendeckend möglich ist. Auf die Frage, ob eine Unterteilung in die Subklassen heute mit den gängigen pathologischen Variablen möglich ist, antworteten immerhin 86% mit Ja und nur 14% mit Nein. Der Anteil der Befürworter stieg noch auf 91% an, als in einer erneuten Befragung eingefügt wurde, ob die Einteilung ohne Genexpressionsanalysen möglich ist. Problematisch bleibt die Einordnung des Ki67 als Proliferationsmarker, da weiterhin kein einheitlicher Cut off (vor allem für stark proliferierende Tumoren) existiert. In einer Folgefrage zur Subklasse der Karzinome vom Basaltyp entschieden sich 80% gegen eine zusätzliche routinemäßige Mitbestimmung des EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) und der Zytokeratine 5/6. Deutlich schwieriger gestaltet sich heute die Unterteilung in Luminal A und B. Während sich 85% für eine Einteilung der ER- und PR-positiven, HER2/neunegativen Karzinome mit niedrigem Ki67 in die Luminal-A-Gruppe einigten, war das Ergebnis bei der Einteilung der ER-positiv bzw. PR-negativ und/oder Ki67 hoch exprimierenden und/oder G3 mit oder ohne HER2/neu-Positivität in die Gruppe der Luminal B deutlich kontroverser mit 51% Zustimmung und 36% Ablehnung. Größere Übereinstimmung herrschte hinsichtlich der Cut-off-Werte für eine Klas - sifikation als HER2/neu-positiv, wenn im invasiven Anteil in der Immunhistochemie mehr als 10% gefärbt sind oder in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung der Quotient größer als 2 ist. Hier stimmten 68% zu und nur 23% dagegen. Ob die Wahl der anhand der Ergebnisse der Multigenanalyse erfolgen sollte, votierten 76% mit Nein und nur 19% mit Ja. Im Gegensatz dazu waren aber 74% sehr wohl der Meinung, dass die Wahl einer zytotoxischen durch einen bestimmten Subtyp bestimmt wird. Multigensignaturen Eine große Rolle spielte auf der diesjäh - rigen Brustkrebskonferenz die Rolle von Multigensignaturen (Oncotype DX und MammaPrint) als prognostisches und noch viel mehr als prädiktives Hilfsmittel bei der Entscheidung über die Notwendigkeit zu einer endokrinen oder zytostatischen. Hierbei ist kritisch anzumerken, dass die bisherigen Daten zur prognostischen und vor allem zur prädiktiven Bedeutung der beiden Multigenassays nur retrospektiv erhoben worden sind. In einem Übersichtsreferat von dem Mitbegründer des 21 Gene umfassenden Oncotype DX- Tests SOON PAIK wurden die bisherigen Daten zu Oncotype DX und dem sich über entsprechende Rechenverfahren ergebenden Recurrencescore sowie die ersten retrospektiven Daten zu dem 70 Gene umfassenden MammaPrint vorgestellt. Die prospektiven Validierungsstudien (TAILOR-X-Studie zu Oncotype DX und MINDACT zu MammaPrint) laufen weltweit noch. Auf der Basis dieser Daten war es verwunderlich, dass sich 84% für einen Einsatz von Oncotype DX als prädiktivem Tool in einem hormonrezeptorpositiven Kollektiv aussprachen, während nur 30% für den Einsatz von MammaPrint (64% Gegenstimmen) waren. Man darf gespannt sein, ob sich in den kommenden Jahren der mit erheblichen Kosten verbundene Oncotype-DX-Test durchsetzen wird, oder ob es nicht eher um Ausnahmen geht, in denen der Test bei der Detektion von Patientinnen helfen kann, bei denen auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann oder unbedingt notwendig ist. 4

5 Luminal A Luminal B HER2/neu- Basaltyp Normaltyp gerichtet Estrogen-/Progesteron- ER /PR ER /PR ER /PR ER /PR ER /PR rezeptorstatus Grading G1 G1 G2( G3) G3 G3 G2 G3 Ki67-Level Niedrig Intermediär/ Hoch Hoch Intermediär hoch HER2/neu-Status Negativ Negativ Positiv Negativ Negativ Tab. 1 Klassifikation der intrinsischen Subtypen beim Mammakarzinom mithilfe klassischer pathologischer Charakteristika; adaptiert nach (8) Endokrine Obwohl immer wieder neue Studien zur endokrinen in der Adjuvanz veröffentlicht werden, hat sich an der grundsätzlichen in den vergangenen Jahren keine wesentliche Änderung ergeben. Großer Konsens herrschte darüber, ob Tamoxifen als S tandardtherapie der prämenopausalen Patientinnen gelten sollte. Hierbei votierten 94% mit Ja, nur 6% verneinten. Einigkeit (84% Ja und 12% Nein) besteht auch darüber, dass die Kombination aus ovarieller Suppression und Tamoxifen eine begründbare Option bei bestimmten Patientinnen ist (z. B. Patientinnen 40 Jahren). Im Gegensatz dazu sprachen sich 57% dagegen aus, die Kombination aus ovarieller Suppression und Tamoxifen gegenüber der alleinigen Tamoxifengabe grundsätzlich zu präferieren. Sollte bei besonderen Verläufen Tamoxifen nicht einsetzbar sein, sprachen sich 72% immerhin dafür aus, ovarielle Suppression auch alleine einzusetzen. Im Weiteren wurde gefragt, ob bei einer Kontraindikation gegen Tamoxifen die Kombination aus Aromatasehemmer (AI) und ovarieller Suppression eine Option ist. Hierauf antworteten 76% mit Ja und 13% mit Nein. Bei postmenopausalen Patientinnen gab es einige interessante Entwicklungen. So votierten 50% mit Ja auf die Frage, ob alle postmenopausalen Patienten einen AI erhalten sollten, während die andere Hälfte sich dagegen entschied. Bei der Frage nach einem AI bei nodalpositiven Patientinnen entschieden sich bereits 79% dafür und nur 21% dagegen. Die Frage, ob man bei der Entscheidung für einen AI immer vordringlich damit beginnen müsse, beantworteten 41% mit Ja und 52% mit Nein. Nach einem Switch, von dem ja ein Überlebensvorteil sicher gezeigt werden konnte, wurde nicht explizit gefragt. Demgegenüber wurde von der überwiegenden Mehrzahl der Teilnehmer (89%) die Frage, ob es bestimmte Patienten gibt, die Tamoxifen alleine erhalten sollten, bejaht. Hierbei kommen am ehesten Frauen im Senium, mit Osteoporose, geringem Rezidivrisiko und Unverträglichkeiten auf einen AI infrage. Daraus folgte dann auch die positive Beantwortung (98% Ja), ob ein Switch zu Tamoxifen erwogen werden sollte, wenn Patienten den AI nicht tolerieren. Große Übereinstimmung ergab sich auch darüber, ob für Patienten mit niedrigem bis moderatem Risiko die 5-jährige ausreichend sei, wofür sich 81% aussprachen. Abschließend wurde im Fragen- Allgemeine und 5

6 Allgemeine und block zu den AI noch überlegt, ob man für postmenopausale Frauen 55 Jahren unabhängig vom Nodalstatus immer einen AI verwenden solle, wogegen 86% plädierten (5% Ja). Auch wenn inzwischen eine gewisse Ernüchterung zum Thema Wertigkeit von CYP2D6 eingetreten ist (12, 13), wurden die Fragen zur Testung noch einmal vom Panel aufgegriffen. Sowohl bei den prämenopausalen als auch bei den postmenopausalen Frauen entschieden sich 96% gegen eine Testung. Ähnlich eindeutig war die Abstimmung zur Wertigkeit von CYP2D6 für Patientinnen unter Tamoxifen. Hier entschieden sich sogar 98% gegen die Testung. Es folgten dann abschließend Fragen zu verschiedenen Kontroversen in der antihormonellen, z. B. ob biologische Kriterien, wie Nodalstatus und Prolifera - tionsrate (Ki67) zur Entscheidungsfindung zwischen Tamoxifen oder AI beitragen könnten. Dafür sprachen sich 48% und dagegen 52% aus. Relativ eindeutig beantwortet wurde die Frage, ob bei hormonrezeptorpositiven Mammakarzinompatienten die Amplifikation des HER2/ neu-antigens eine Indikation für eine Chemotherapie bedeutet. Dafür votierten 85%, während 11% mit Nein stimmten. Im Gegensatz dazu stimmten 84% gegen einen generellen Einsatz eines AI bei HER2/neupositiven Mammakarzinomen. Obwohl die Datenlage zum Einfluss von Übergewicht auf die Entscheidung für oder gegen AI widersprüchlich ist (siehe Editorial von GOODWIN und PRITCHARD [14]), votierten relativ einmütig 76% dagegen, Übergewicht als Kontraindikation gegen den Einsatz eines AI anzusehen. Chemotherapie In der diesjährigen Abstimmung stand weniger die Art der Chemotherapie im Vordergrund, sondern welche Entscheidungskriterien für die Empfehlung zu einer adjuvanten Chemotherapie herangezogen werden können. Aufgrund der relativ eindeutigen Datenlage zur Wertigkeit des Gradings votierten 96% dafür, dass ein niedriger Differenzierungsgrad (G3) ein Entscheidungsgrund für eine Chemotherapie ist. Wenngleich nicht so eindeutig wie beim Grading, sprach sich die Mehrheit auch bei einem höheren Proliferationsgrad (K 14%) für die Anwendung der Chemotherapie aus (69% Ja und 15% Nein). Bisher konnte für den Ki67-Level jedoch kein klarer Cut off definiert werden (15). Ebenfalls überwiegend Zustimmung (68% Ja und 32% Nein) erhielt ein niedriger Hormonrezeptorstatus ( 50%) als Entscheidungshilfe für eine adjuvante Chemotherapie. 2 weitere Faktoren, die sehr einheitlich als Entscheidungshilfe für eine Chemotherapie angenommen wurden, sind ein positiver HER2/neu-Status (98% Ja und 4% Nein) und ein triple-negativer Tumor (98% Ja und 2% Nein). Demgegenüber bestand aufgrund fehlender prospektiver Daten eine große Kontroverse bei der Beantwortung der Frage, ob eine lymphovaskuläre Invasion ein Indikator für eine Chemotherapie sein könnte (40% Ja und 49% Nein). Ähnlich strittig wurde dann auch die Frage beantwortet, ob bei Lymphknotenbefall eine Indikation zur Chemotherapie bestünde, was von 60% verneint und von 40% bejaht wurde. Eindeutig bejaht wurde die Frage von 89% der Teilnehmer, wenn mehr als 3 Lymphknoten befallen sind. Im Weiteren wurde gefragt, ob man den 21 Gene umfassenden Oncotype-DX-Test bei rezeptorpositiven Patienten anwenden kann, um Patienten zu identifizieren, die zusätzlich noch von einer Chemotherapie profitieren würden, was überraschenderweise von 84% bejaht und nur von 14% verneint wurde. Hintergrund dieser Abstimmung sind retrospektive Daten, die neben der prognostischen Bedeutung den Multigenassays auch eine prädiktive Rolle zuschreiben (16). Im Gegensatz dazu wurde der Einsatz von upa und PAI1 von der Mehrheit abgelehnt (23% Ja; 50% Nein; 27% Enthaltung). Es folgten dann Fragen zur Indikation für Chemotherapie in den verschiedenen Subtypen von Mammakarzinomen (Luminal A und B, Basaltyp, HER2/neu-Typ, Normaltyp), die eigentlich auf molekularer Basis 6

7 mithilfe der Genexpressionsanalysen festgelegt wurden, aber auch mittels der gängigen pathomorphologischen Parameter grob zu unterteilen sind (Tab. 1). So waren sich die Teilnehmer sehr einig, dass die Gruppe der Luminal-A-Tumoren (hoch ERund PR-positiv, HER2/neu-negativ und niedriger Proliferationsindex) klassisch endokrin sensitive Tumoren sind, die keine Indikation zur Chemotherapie sind (86% gegen CTX, 5% dafür). Es bestand auch Konsens, dass für diese Untergruppe kein optimales Chemotherapieschema existiert (84%). Bei der Subgruppe der Luminal-B-Karzinome (ER-positiv, PR-negativ, HER2/neu-negativ, Ki %) wurde gefragt, ob man anstatt von CMF lieber Anthrazykline geben sollte, was von 71% bejaht wurde. In der Folgefrage nach Taxanen stimmten wiederum 63% zu und nur 26% sprachen sich gegen Taxane bei Luminal-B-Tumoren aus. Eine große Übereinstimmung herrschte darüber, ob die Karzinome vom Basaltyp (ER, PR und HER2/neu-negativ, hoher Ki67-Index) Anthrazykline und Taxane erhalten sollten, was von 83% befürwortet wurde. Im Gegensatz dazu wurde die Abstimmung, ob für duktale triple-negative Mammakarzinome eine dosisdichte CTX erwogen werden könnte, was von 52% mit Ja und von 41% mit Nein beantwortet wurde. Aufgrund fehlender Daten aus der Adjuvanz (BETH-Studie abgeschlossen) wurde die Frage, ob antiangiogenetische Substanzen (Avastin) für duktale triple-negative Karzinome angewendet werden sollten, von 88% verneint. Mit gleichem Ergebnis, wenn auch nicht so eindeutig wurde die Frage nach Platinsalzen für duktale triplenegative Mammakarzinome beantwortet (18% Ja und 64% Nein). Die größte Übereinstimmung wurde darüber erzielt, dass Cyclophosphamid bei triple-negativen Karzinomen eingesetzt werden sollte (93% Ja und 2% Nein). Zielgerichtete Ein Schwerpunktthema war diesmal die zielgerichtete mit besonderer Betonung der einzigen bisher zugelassenen Substanz Trastuzumab. Grundsätzlich herrschte absolute Übereinstimmung, dass die Grundlage einer Anti-HER2/neu gerichteten Substanz immer eine qualitätsgesicherte HER2/neu-Antigen-Bestimmung ist. Die Vorgaben sind aktuell im Rahmen der ASCO Guideline zu diesem Thema vollständig zusammengefasst (17). Die erste Frage, ob es ein zu präferierendes Chemotherapieschema bei der Behandlung HER2/neu-positiver Mammakarzinome gibt, wurde von 37% der Teilnehmer mit Ja beantwortet und von 57% mit Nein. Auf dem Boden der großen Studien zum HER2/neu-positiven Mammakarzinom (18 21) sollten heute Anthrazykline und Taxane Einsatz finden, alternativ kommt bei kardialen Risikopatienten heute zunehmend die Kombination aus Docetaxel und Carboplatin mit Trastuzumab in Analogie zur BCIRG-006-Studie (22) zum Einsatz. Dieser Entscheidungsmöglichkeit tragen 2 weitere Fragen Rechnung. Zunächst wurde gefragt, ob Anthrazykline bei der Behandlung des HER2/neu-positiven Mammakarzinoms eingesetzt werden können, was von 98% bejaht wurde, während im Folgenden schärfer formuliert wurde, ob Anthrazykline verwendet werden müssen, was nur noch von 75% bejaht wurde, während 23% verneinten. Deutlich übereinstimmender wurde die Frage beantwortet, ob Taxane eingesetzt werden sollten (82% Ja und 11% Nein). Einstimmig votierten die Teilnehmer für eine einjährige dauer. Das erklärt sich aus den Ergebnissen der HERA-Studie (18). Dann folgte die Frage, die bereits beim letzten St.-Gallen-Meeting die Gemüter bewegte und inzwischen von zahlreichen retrospektiven Analysen unterstützt wird, ob auch kleine Karzinome 5 mm mit Chemotherapie (inklusive Taxan) und Trastuzumab über ein Jahr therapiert werden sollen. Hier stimmten 79% zu und nur 15% dagegen. Auf die Folgefrage nach einer kürzeren Behandlungsdauer (z. B. 3 Monate wie in der FINHER-Studie) als Standard antworteten 26% mit Ja und 63% mit Nein. Da die Ergebnisse des HERA-Armes mit einer 2-jährigen noch nicht vorliegen, entschieden sich 84% der Panelisten gegen eine längere mit Trastuzumab als Standard. Allgemeine und 7

8 Allgemeine und Ebenfalls eindeutig war die überwiegende Zustimmung zur konkurrierenden Trastuzumabgabe mit Chemotherapie (87% dafür, 10% dagegen). Hintergrund dieser Entscheidung war die aktuelle Präsentation der Ergebnisse der N9831-Studie auf dem San Antonio Breast Cancer Meeting 2009 (23). Hier zeigte sich ein signifikanter Vorteil im DFS (disease-free survival) (p 0,0190), allerdings kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (p 0,137) bei konkurrierender Gabe im Vergleich zu sequenzieller Verabreichung. Aus der möglichen kardialen Risikoerhöhung bei Kombination aus Anthrazyklinen und Trastuzumab ergibt sich dann auch die Antwort auf die Frage, ob man Trastuzumab auch in Sequenz nach einer Chemotherapie geben kann (84% Ja). Das bedeutet, dass bei Kontraindikationen gegen Taxane oder einer taxanfreien Chemotherapie die Trastuzumabgabe im Anschluss an Anthrazykline oder an die Chemotherapie erfolgen sollte. Eine immer gestellte Frage ist, ob die Kombination aus endokriner und Trastuzumab als Standard angesehen werden kann. Dagegen sprachen sich 78% aus und nur 20% dafür. Aus der metastasierten Situation (z. B. Tandem- und Elektra-Studie) weiß man, dass die Kombination grundsätzlich wirksam ist, da jedoch keine adjuvanten Studien vorliegen sollte diese Kombination nicht als Standard gelten. Aus dieser Tatsache heraus lässt sich aber auch die Beantwortung der folgenden Frage erklären, ob endokrine und Trastuzumab bei Auftreten von Kontraindikationen gegen Chemotherapie Anwendung finden sollten, die von 68% mit Ja und von 23% mit Nein beantwortet wurde. Trotz dieser Entscheidung ist noch einmal darauf hinzuweisen, dass man, wann immer möglich eine Kombination aus Trastuzumab und Chemotherapie anstreben sollte. Neoadjuvante Das neoadjuvante konzept ist heute international akzeptiert und bei bestimmten Patienten (z. B. inflammatorisches Mammakarzinom) als S tandard anzusehen (24). Neben den Vorteilen, wie Erreichen des Brusterhalts oder der grundsätzlichen Operabilität und einem Invivo-Ansprechmonitoring, ergeben sich wichtige prognostische (z. B. pcr mit verbesserter Prognose verbunden) und zahlreiche wissenschaftliche Vorteile (Überprüfung von wissenschaftlichen Konzepten und Detektion von Biomarkern). Aus dieser Vielzahl von Vorteilen ergibt sich auch, dass 60% der Teilnehmer die Frage, ob die neoadjuvante Systemtherapie lediglich zum Zwecke der Brusterhaltung gegeben werden sollte, mit Nein beantworteten. Die Frage, ob man bei der neoadjuvanten Behandlung die (endokrin oder Chemotherapie) einsetzen sollte, die am wahrscheinlichsten eine Änderung des chirurgischen Vorgehens bewirkt, beantworteten 73% mit Ja und nur 12% mit Nein. Dann wurden Faktoren abgefragt, die für oder gegen eine neoadjuvante sprechen. Soll neoadjuvante auch bei Tumoren mit Ki67 14% gegeben werden (14% Ja und 64% Nein), das deckt sich mit den Zahlen von vor 2 Jahren. Eine ähnlich ablehnende Haltung gab es auch gegenüber der Chemotherapie bei hoch hormonsensiblen Tumoren (77% Nein). In der Folge wurden dann die verschie - denen Chemotherapeutikagruppen abgefragt. Hierbei votierten 82% für Taxane und 89% für Anthrazykline. Die Frage, ob adjuvante Standardtherapie auch in der Neoadjuvanz eingesetzt werden sollte, wurde zu 86% bejaht. Sehr einheitlich wurde dann der Tatsache zugestimmt, dass gegen HER2/neu-gerichtete bereits im neoadjuvanten Setting beim HER2/neu-positiven Mammakarzinom eingesetzt werden sollte (87% Ja und 9% Nein). Ob nach den beeindruckenden Ergebnissen der NeoSphere- (25) und Neo-ALTTO-Studie (26), die in San Antonio 2010 präsentiert wurden jetzt schon eine duale gegen HER2/neu-Rezeptoren gerichtete Einsatz finden sollte, wurde jedoch überwiegend verneint (67% Nein und 22% Ja). Am Ende wurde dann noch zur neoadjuvanten endokrinen gefragt. Grundsätzlich hielten 98% das bei stark 8

9 hormonrezeptorpositiven postmenopausalen Patientinnen für eine mögliche Op - tion. Zur Frage der dauer sprachen sich 15% für 3 4 Monate aus, 39% für 4 8 Monate und 46% für den Zeitraum bis zum maximalen Ansprechen. Bisphosphonate Nachdem in der ABCSG-12-Studie (27) bei prämenopausalen Patientinnen im Kollektiv der ausschließlich endokrin behandelten Frauen ein signifikanter Überlebensvorteil im DFS (p 0,01) und in der ZOFAST-Studie (28, 29) bei postmenopausalen Frauen ein signifikanter Vorteil im DFS (p 0,0314) durch die Hinzunahme von Zoledronat beobachtet werden konnte, überraschten im Dezember 2010 in San Antonio die Ergebnisse der AZUR-Studie (30). In dieser konnte im Gesamtkollektiv kein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Überleben (p 0,79) und im Gesamtüberleben (p 0,07) nachgewiesen werden. In der bereits im präspezifizierten Protokoll vorgesehenen Subgruppenanalyse zeigte sich für die Gruppe der prämenopausalen Patientinnen wiederum kein signifikanter Unterschied im DFS (p 0,93), während die postmenopausalen Frauen einen signifikanten Vorteil im DFS (p 0,017) durch die zusätzliche Gabe von Zoledronsäure aufwiesen. Nach diesen widersprüchlichen Resultaten wunderte es dann nicht, dass sich die Mehrzahl (81%) gegen eine generelle Gabe von Zoledronat zur endokrinen bei prämenopausalen Patientinnen entschied, unabhängig davon, ob die Frauen zusätzlich eine ovarielle Suppression erhalten haben. Überraschend und konträr zu den geschilderten Ergebnissen, entschied sich dann aber auch die Mehrzahl (72%) gegen eine adjuvante mit Zoledronat bei postmenpausalen Patientinnen. Im Anschluss wurde dann noch gefragt, ob man anstatt des Zoledronat auch Denosumab, einen monoklonalen Antikörper gegen RANK-Liganden einsetzen könne, was von 83% der Mitglieder abgelehnt wurde. In einer weiteren Modifikation wurde im Abschluss die Frage zu den prämenopausalen Patientinnen umformuliert und gefragt, ob die Gabe von Zoledronat alle 6 Monate zur endokrinen das krankheitsfreie Überleben verbessern kann, wogegen 65% votierten (23% dafür). Zu eindeutig postmenopausalen (post-postmenopausalen) Patientinnen bestanden kontroverse Meinungen (33% Ja und 44% Nein). Abschließend wurde konstatiert, dass derzeit kein sicherer Nachweis für einen antitumoralen Effekt erbracht werden kann. Diese Abstimmungsresultate sind aufgrund der geschilderten Studienergebnisse nur bedingt nachvollziehbar. Männliches Mammakarzinom Auch in diesem Jahr gab es in der Behandlung des männlichen Mammakarzinoms aufgrund nur geringer neuer Daten keine wesentlichen Neuerungen. Die große Mehrheit der Teilnehmer (85%) sprach sich für Tamoxifen als endokrine beim Mann aus. 54% befürworteten, dass man bei Auftreten von Kontraindikationen gegen Tamoxifen einen AI als Alternative geben könne. Relativ uneins war man sich in der Beantwortung der Frage, ob man einen AI einsetzen könnte bei einer nodalpositiven Erkrankung (28% Ja und 41% Nein, 31% Enthaltung). Diese Abstimmung spiegelt die sehr unzureichende Datenlage zu dieser Frage eindeutig wider. Fazit für die Praxis Auch auf der diesjährigen Brustkrebskonferenz in St. Gallen wurden von den internationalen Mitgliedern des Panels verschiedene Themengebiete zur D iagnost i k und des primären Mammakarzinoms behandelt. Schwerpunkte waren in diesem Jahr die Erfassung der verschiedenen intrinsischen Subtypen des Mammakarzinoms, das Sentinel-Konzept, die Auswahl der Chemotherapie, die zielgerichtete mit Trastuzumab und die Rolle der Bisphosphonate in der Adjuvanz. Dabei haben sich einige Änderungen ergeben, die in den kommenden Jahren umgesetzt werden müssen und helfen können, das Management des Mammakarzinoms zu individualisieren und am Allgemeine und 9

10 Allgemeine und Ende zu einer Prognoseverbesserung für die Patientinnen führen. Zusammenfassung Auf der diesjährigen 12. Brustkrebskonferenz in St. Gallen trafen sich Experten aus der ganzen Welt, um sich über die neuen Erkenntnisse auf den Gebieten der molekularen Grundlagen, Diagnostik und des primären Mammakarzinoms zu informieren und in einer abschließenden Panelabstimmung bestimmte Fragestellungen von hohem wissenschaftlichen und therapeutischen Interesse zu beantworten. Ziel dieser Konferenz ist es, in einem abschließenden Konsensuspapier allgemein gültige und weltweit anwendbare Leitlinien für die Diagnostik und des Mammakarzinoms zu entwickeln, die dem aktuellen Wissensstand entsprechen und helfen sollen, die Behandlungsqualität beim primären Mammakarzinom zu verbessern. Auch in diesem Jahr wurde die Bedeutung einer validen pathohistologischen Befund - erstellung bestätigt als Grundlage für die Definition von verschiedenen Subtypen (Basaltyp, Luminal A und B, HER2/neu-Typ, Normaltyp) und daraus folgend eine entsprechende mpfehlung. Das Sentinel-Konzept ist heute weltweit anerkannt und akzeptiert und sollte immer bei klinisch und bildmorphologisch unauffälliger Axilla Anwendung finden. Eine Komplettierung der Axilla ist bei isoliertem Tumorzellnachweis oder Mikrometastasen nicht mehr notwendig. Nicht abschließend geklärt ist die Frage nach der Notwendigkeit einer axillären Komplettierung bei im Sentinel-Lymphknoten gefundenen Makrometastasen. Im Bereich der Chemotherapie sollten heute Anthrazykline und Taxane als Standard eingesetzt werden. Zunehmend an Bedeutung neben dem Nodalstatus gewinnen Grading und Proliferationsrate (Ki67). Bei HER2/neu-positiven Karzinomen sollte ab einer Tumorgröße von 5 mm eine Behandlungskombination aus Chemotherapie und Trastuzumab Einsatz finden. Die sollte konkurrierend mit Taxanen begonnen werden und insgesamt 1 Jahr dauern. Nach neueren Erkenntnissen wurde die Wertigkeit einer adjuvanten Bisphosphonattherapie sowohl in der prä- als auch in der postmenopausalen Situation infrage gestellt und bedarf der individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung. Das abschließende Ziel einer individualisierten wurde bestätigt, ist jedoch nur bei ausgewählten Patientinnen heute möglich und bedarf der weiteren wissenschaftlichen und klinischen Evaluation. RUCKHÄBERLE, E. and M. KAUFMANN: Primary therapy of early breast cancer. Evidence, controversies, consensus S u m m a r y : At the recent 12 th International St. Gallen Breast Cancer Conference, experts from all over the world came together to inform about new findings on the fields of molecular basics, diagnostics and therapy in primary breast cancer. In a final panel vote several experts answer various questions of highest research and therapeutic interest. The aim of the meeting and the panel consensus is supposed to create general available and worldwide implementable guidelines, that reflects recent knowledge about breast cancer and are supposed to improve the treatment quality in primary breast cancer. Again this year the importance of a valid pathohistologic result was confirmed for the definition of certain intrinsic subtypes (Luminal A B, HER2enriched, normal like, basal like) and the resulting therapeutic recommendations. The Sentinel concept is widely accepted and is supposed to be used in patients with clinically and sonographically negative axillary region. A complete axillary dissection is no longer necessary in cases of isolated tumor cells and detection of micrometastates in axillary nodes. Not finally answered is the question of the need of a complete dissection in cases with macrometastases in the sentinel node. In neoadjuvant or adjuvant chemotherapy anthracyclines and taxanes should be standard therapeutics. Besides nodal status, grading and proliferation rate (Ki67) gain in importance. In HER2 positive cancers with more than 5 mm in size a combination of chemotherapy and Trastuzumab 10

11 should be used. Trastuzumab is supposed to be given concurrently with taxanes for at least one year. According to recent study results the value of adjuvant bisphosphonates in pre-as well as postmenopausal situation was questioned and needs individual risk-benefit-evaluation. The final aim of an individualized therapy was confirmed. Since this aim is reached only in single cases further research and clinical investigation is necessary. Key words: Breast cancer targeted therapies therapeutic guidelines Literatur 1. Bilimoria KY, et al. Comparison of sentinel lymph node biopsy alone and completion axillary lymph node dissection for node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: Yi M, et al. Trends in and outcomes from sentinel lymph node biopsy (SLNB) alone vs. SLNB with axillary lymph node dissection for node-positive breast cancer patients: experience from the SEER database. Ann Surg Oncol 2010; 17 (Suppl 3): Noguchi M. Avoidance of axillary lymph node dissection in selected patients with node-positive breast cancer. Eur J Surg Oncol 2008; 34: Giuliano AE, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305: Whelan TJ, et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med 2010; 362: Petit JY, et al. Nipple sparing mastectomy with nip - ple areola intraoperative radiotherapy: one thousand and one cases of a five years experience at the European institute of oncology of Milan (EIO). Breast Cancer Res Treat 2009; 117: Vaidya JS, et al. Targeted intraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, prospective, random - ised, non-inferiority phase 3 trial. Lancet 2010; 376: Perou CM, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000; 406: Viale G. Pathological work up of the primary tumor: Getting the proper information out of it. The Breast 2011; (Suppl 1): Perou C. Molecular classification of breast cancer and its emerging clinical relevance. The Breast 2011; 20, (Suppl 1); Sortiriou C. Molecular mechanisms which predict response to chemotherapy. The Breast 2011; 20 (Suppl 1): Relling MV, et al. Clinical implementation of pharmacogenomics: overcoming genetic exceptionalism. Lancet Oncol 2010; 11: Schroth W, et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA 2009; 302: Goodwin PJ, Pritchard KI. Obesity and hormone therapy in breast cancer: an unfinished puzzle. J Clin Oncol 2010; 28: Kreipe HH, et al. Jenseits von Staging, Typing und Grading. Herausforderungen und Perspektiven für die Tumorpathologie der Mamma. Pathologe 2010; 31: Tang G, et al. Comparison of the prognostic and predictive utilities of the 21-gene Recurrence Score assay and Adjuvant! for women with node-negative, ERpositive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. Breast Cancer Res Treat 2011; 127: Wolff AC, et al.; American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Clin Oncol 2007; 25: Gianni L, et al.; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a random - ised controlled trial. Lancet Oncol 2011; 12: Romond EH, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: Joensuu H, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354: Spielmann M, et al. Trastuzumab for patients with axillary-node-positive breast cancer: results of the FNCLCC-PACS 04 trial. J Clin Oncol 2009; 27: Valero V, et al. Multicenter phase III randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab as first-line chemotherapy for patients with HER2-gene-amplified metastatic breast cancer (BCIRG 007 study): two highly active therapeutic regimens. J Clin Oncol 2011; 29: Perez EA, et al. Results of Chemotherapy Alone, with Sequential or Concurrent Addition of 52 Weeks of Allgemeine und 11

12 Allgemeine und Trastuzumab in the NCCTG N9831 HER2-Positive Adjuvant Breast Cancer Trial. Cancer Res 2009; 69: Kaufmann M, et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives Ann Oncol 2007; 18: Gianni L, et al. Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H): Antitumor and Safety Analysis of a Randomized Phase II Study (»NeoSphere«). SABCS 2010; abstract S Baselga J, et al.; on Behalf of the NeoALTTO Study Team. First Results of the NeoALTTO Trial (BIG / EGF ): A Phase III, Randomized, Open Label, Neoadjuvant Study of Lapatinib, Trastuzumab, and Their Combination Plus Paclitaxel in Women with HER2-Positive Primary Breast Cancer. SABCS 2010; abstract: S Gnant M, et al; ABCSG-12 Trial Investigators, Marth C. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009; 360: Eidtmann H, et al. The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST. Presented at 31st San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10 14, 2008, San Antonio, TX. Abstract Coleman R, et al. Impact of Zoledronic Acid in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer Re - ceiving Adjuvant Letrozole: Z-FAST, ZO-FAST, and E-ZO-FAST. Cancer Res 2009; 69: Coleman RE, et al. Adjuvant Treatment with Zoledronic Acid in Stage II/III Breast Cancer. The AZURE Trial (BIG 01/04). SABCS 2010; abstract S4 5. Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors bestanden. Priv.-Doz. Dr. E. RUCKHÄBERLE Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Universitätsklinikum Theodor-Stern-Kai Frankfurt am Main eugen.ruckhaeberle@med.unifrankfurt.de 12